成人慢性非细菌性骨炎（CNO）诊断与治疗专家共识 (1)课件

成人慢性非细菌性骨炎（CNO）诊断与治疗专家共识精准诊疗方案与前沿进展目录第一章第二章第三章CNO的定义与背景CNO的诊断路径CNO的治疗策略目录第四章第五章第六章成人CNO的疾病特点病理机制与挑战未来方向与总结CNO的定义与背景1.疾病定义与谱系（无菌性骨髓炎/SBI）CNO是一种以无菌性骨炎症为特征的慢性疾病，病理表现为骨组织内淋巴细胞和浆细胞浸润，无明确感染源。慢性非细菌性炎症儿童CNO多表现为多灶性骨髓炎（CRMO），而成人CNO常为单灶性，且病程更隐匿，易误诊为感染或肿瘤。儿童与成人差异CNO与SAPHO综合征（滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎）存在重叠，部分患者可能伴随皮肤或关节症状，需综合评估。谱系疾病关联成人CNO占所有骨髓炎病例不足1%，全球报道病例有限，缺乏大规模流行病学数据。发病率极低可表现为局部骨痛、肿胀或病理性骨折，部分患者合并发热、乏力等全身症状，易与感染性骨髓炎混淆。临床表现多样X线早期可能正常，MRI显示骨髓水肿伴骨膜反应，但缺乏特异性，需结合活检排除恶性肿瘤或感染。影像学不典型部分患者对NSAIDs敏感，另一些需免疫抑制剂或生物制剂（如TNF-α抑制剂），提示潜在免疫机制异质性。治疗反应差异成人CNO的罕见性与异质性骨炎为主诉常见累及长骨（胫骨、股骨）、锁骨或椎体，慢性疼痛伴影像学骨质破坏或硬化。约20%患者合并掌跖脓疱病或银屑病样皮疹，提示自身免疫通路激活。部分病例伴发骶髂关节炎或前葡萄膜炎，需与脊柱关节炎鉴别；肠道症状（如腹痛、腹泻）可能提示合并炎症性肠病。皮肤病变关节与眼受累相关表现谱（骨炎、皮肤、关节、眼、肠）CNO的诊断路径2.骨痛特点表现为持续性钝痛或夜间加重，活动后可能缓解，多累及长骨（如胫骨）、锁骨或脊柱，疼痛部位常伴局部肿胀和压痛，需与生长痛或机械性疼痛区分。全身症状约30%-50%患者出现低热、乏力或体重下降等非特异性表现，但无感染性骨髓炎的高热（>39℃）或CRP显著升高（>100mg/L）等急性感染征象。骨外表现可能合并棕榈脓疱病、银屑病或炎症性关节炎等自身炎症性疾病，成人患者更易出现前胸壁病变，儿童则以长骨和脊柱受累为主。临床评估与特征识别（骨痛、骨外表现）MRI核心作用全身MRI（WB-MRI）可早期检测骨髓水肿和软组织炎症，典型表现为T2WI高信号伴强化，对多灶性病变（如骨盆、椎体）的敏感度最高，是诊断和随访的首选。骨扫描应用锝-99m骨扫描适用于筛查多发性病变，显示为显像剂浓聚灶，但特异性较低，需结合MRI或CT进一步确认，尤其在评估胸椎或骨盆等复杂解剖部位时。X线/CT局限性早期可能仅显示骨质疏松或骨膜反应，晚期才见骨质破坏或硬化，CT对死骨形成的评估优于X线，但两者均无法替代MRI对早期炎症的检测。动态评估标准改良放射学指数（mRINBO）可量化WB-MRI结果，通过记录病变数量（RAL）、最大尺寸（RALmax）及髓外变化，客观评估治疗反应。关键影像学检查（首选MRI,骨扫描价值）需通过血培养、穿刺活检排除细菌感染，关键区别为CNO无病原学证据且抗生素无效，而感染性骨髓炎CRP常>100mg/L且抗生素治疗有效。感染性骨髓炎鉴别白血病或骨肿瘤需骨髓穿刺或活检确认，CNO无异常细胞浸润，且缺乏肿瘤标志物（如夜间痛进行性加重、体重骤降等恶性表现）。肿瘤性疾病排除幼年特发性关节炎以关节滑膜炎为主（伴晨僵、RF/抗CCP阳性），而CNO主要累及骨髓，关节受累多为继发性，需结合抗体检测和病理结果。自身免疫病区分内分泌科、放射科和病理科联合评估，尤其对非典型病例（如单发病变或成人患者），需综合临床、影像及实验室数据（如IL-1β、TNF-α等炎症因子水平）。多学科协作多学科评估与鉴别诊断（排除感染、肿瘤）CNO的治疗策略3.第一步：非甾体抗炎药/COX-2抑制剂作为一线治疗药物，通过抑制环氧化酶活性减少前列腺素合成，有效缓解骨炎疼痛和炎症反应。需注意胃肠道不良反应，建议餐后服用并定期监测肝肾功能。布洛芬缓释胶囊选择性COX-2抑制剂，适用于存在胃肠道高风险患者。能显著改善关节晨僵症状，但需评估心血管风险，避免与抗凝药物联用。塞来昔布胶囊抗炎效果较强，适用于中重度疼痛控制。长期使用可能增加消化道溃疡风险，肾功能不全者需调整剂量。双氯芬酸钠肠溶片帕米膦酸二钠注射液通过抑制破骨细胞活性减少骨质溶解，适用于顽固性骨炎伴骨质破坏。需监测肾功能并保持充足水分摄入，降低肾结石风险。甲氨蝶呤片作为传统合成DMARDs，可延缓骨关节破坏进程。每周单次给药，需联合叶酸制剂减轻骨髓抑制副作用，定期检查血常规和肝功能。糖皮质激素短期冲击泼尼松等药物用于急性炎症期快速控制症状，桥接DMARDs起效期。需严格限制疗程以避免骨质疏松等并发症。联合用药方案帕米膦酸钠与甲氨蝶呤联用可协同抑制骨吸收和炎症反应，但需警惕叠加的免疫抑制效应，密切监测感染征象。01020304第二步：帕米膦酸钠与病情改善抗风湿药（如甲氨蝶呤）第三步：生物制剂（抗TNFα抑制剂）依那西普注射液：重组人TNF受体-抗体融合蛋白，靶向阻断TNF-α通路。适用于前两线治疗无效的中重度病例，需筛查结核等潜伏感染后再启用。阿达木单抗注射液：全人源化抗TNF-α单抗，皮下注射方便。可显著改善骨代谢标志物，但可能增加淋巴瘤风险，用药期间需定期影像学评估。英夫利昔单抗静脉制剂：嵌合型单克隆抗体，对多病灶活动性骨炎效果显著。首次给药后需观察过敏反应，后续维持治疗中监测抗核抗体水平。成人CNO的疾病特点4.病灶分布差异儿童CNO主要累及长骨干骺端，呈多灶性复发模式；成人CNO则更常见于前胸壁（胸骨、锁骨、肋骨），病灶通常局限于初始受累区域，较少出现新发病灶。病理表现差异成人CNO的骨活检更易显示骨硬化及肥厚性改变，而儿童以骨髓水肿和溶骨性病变为主，反映慢性炎症的不同阶段。合并症谱不同儿童CNO更易合并生长障碍和脊柱侧弯；成人则更多伴随胸壁畸形或关节强直，但全身炎症反应较轻。疾病稳定性成人CNO病程相对稳定，较少出现儿童典型的反复发作性骨痛和影像学进展，而儿童患者常表现为周期性炎症活动伴骨质破坏。与儿童CNO的区别（更稳定、病灶局限）临床重叠性成人CNO与SAPHO综合征（滑膜炎-痤疮-脓疱病-骨肥厚-骨炎）存在显著交叉，约30%-50%的成人CNO患者符合SAPHO诊断标准，尤其当前胸壁受累合并掌跖脓疱病时。共同病理机制两者均涉及自身炎症反应，可能与IL-1β通路异常激活有关，但SAPHO更强调皮肤-骨关节共病特征，而CNO以孤立性骨炎为主。影像学相似性均表现为骨肥厚、硬化及同位素摄取增高，但SAPHO综合征更易累及胸锁关节和脊柱，形成特征性"椎角对吻征"。与SAPHO综合征的关联病灶稳定性影像学转归炎症活动波动治疗影响病程多数成人CNO患者随访10年以上显示原有病灶趋于静止，仅15%-20%出现新发骨炎，且多局限于相邻解剖区域（如胸骨向肋骨扩展）。早期骨髓水肿可逐渐进展为骨硬化或肥厚，约25%患者出现病理性骨折或胸廓畸形，但椎体受累者罕见脊柱强直。部分患者（约30%）仍有间歇性疼痛发作，但CRP/ESR升高不明显，提示局部而非系统性炎症。长期NSAIDs或双膦酸盐治疗可延缓骨结构破坏，但停药后约40%患者复发，需个体化评估维持治疗必要性。长期病程演变（新病灶、进展/回归）病理机制与挑战5.细胞因子监测价值血清IL-6和TNFα水平升高与IL-10降低可作为疾病活动度的潜在生物标志物，但需前瞻性研究验证其临床适用性。促炎-抗炎失衡CNO患者骨髓单核细胞中IL-1β、IL-6等促炎因子过表达，而IL-10等抗炎因子分泌不足，形成典型的炎症微环境失衡状态。IL-10生成缺陷机制CRMO患者单核细胞在LPS刺激下仍无法产生IL-10，这与ERK1/2激活减弱、Sp-1转录因子结合下降及组蛋白H3S10磷酸化受损直接相关。TNFα介导骨破坏升高的TNFα通过激活破骨细胞促进骨吸收，导致特征性溶骨性病变，在影像学上表现为骨质通透性降低或溶骨性改变。关键炎症通路失衡（IL-10↓,IL-6/TNFα↑）ERK信号通路异常与IL-10表达缺陷CRMO患者单核细胞中MAPK信号通路的ERK1和ERK2磷酸化水平降低，导致下游转录调控异常。ERK1/2活化减弱ERK信号减弱使Sp-1与IL-10启动子结合能力下降，直接影响IL-10基因的转录激活。转录因子结合障碍组蛋白H3丝氨酸10（H3S10）磷酸化不足，通过改变染色质结构进一步抑制IL-10基因表达。表观遗传调控异常命名标准化问题历史上CNO/CRMO存在多种命名（如PAO、SAPHO等），近年国际共识虽推荐使用"CNO"，但临床实践中仍存在术语混用现象。成人-儿童差异成人CNO多累及前胸壁（ACW），而儿童以长骨为主，这种解剖分布差异增加了统一诊断标准的制定难度。共病诊断困境约20-30%病例合并掌跖脓疱病（PPP）或银屑病等皮肤病变，需与感染性骨髓炎、骨肿瘤等进行鉴别诊断。治疗循证不足目前缺乏基于大样本的临床治疗指南，现有方案多借鉴其他自身炎症性疾病经验，亟需针对CNO特异性靶点的治疗方案。01020304缺乏统一诊断标准与治疗指南的挑战未来方向与总结6.多学科协作必要性当前成人CNO诊断依赖内分泌科、放射科等多学科评估，未来标准需整合影像学（如CT骨质硬化特征）、病理学（无菌性炎症）及临床指标（慢性骨痛≥6周）的量化阈值。临床差异显著成人CNO与儿童CNO在发病部位（成人多见于前胸壁和脊柱）、病灶数量（成人多为单灶性）及病程特点上存在明显差异，需制定独立于儿童标准的成人专属诊断体系。避免诊断延迟成人CNO平均诊断滞后达5年，专属标准应纳入早期标志物（如WB-MRI骨髓水肿信号）以减少误诊为感染或肿瘤的情况。建立成人专属诊断标准的需求治疗证据匮乏现有成人CNO治疗依赖专家意见（如NSAIDs一线用药），缺乏双盲RCT验证TNF抑制剂、双膦酸盐等二线方案的长期疗效与安全性数据。需前瞻性队列研究明确成人CNO是否稳定局限于初始病灶（如胸壁），或存在儿童类似的复发-缓解多灶性进展模式。当前CT与[18F]NaF-PET/CT联合应用的价值需通过研究验证，明确其在监测疾病活动度中的敏感性与特异性参数。亟待研究炎症因子（如IL-1β、TNF-α）或基因标记物（如PSTPIP2突变）以辅助诊断及预测治疗反应。自然病程研究不足影像学评估标准化生物标志物探索高质量临床研究（如RCT）的迫切性填补指南空白