淋球菌耐广谱头孢菌素的临床应对

淋球菌耐广谱头孢菌素的临床应对第1页广谱头孢菌素（ESCs）广谱头孢菌素（ESCs）---第三代头孢菌素：注射药：头孢曲松、头孢噻肟、头孢他啶、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢甲肟、头孢唑肟口服药：头孢克肟、头孢布烯、头孢地尼、头孢妥仑第2页广谱头孢菌素特点抗菌谱广对大多数革兰氏阴性菌有极强抗菌活性对革兰氏阴性菌所产生绝大多数β-内酰胺酶极度稳定对肾脏基础无毒性。第3页淋病推荐治疗药品标准(WHO)随机对照临床试验中，对无并发症淋病治愈率到95％以上抗生素才可作为治疗淋病首选药品。第4页淋病推荐治疗方案中国美国CDCUK加拿大推荐头孢曲松250mg头孢曲松250mg头孢曲松500mg头孢曲松250mg大观霉素2g加阿奇霉素1g或头孢克肟800mg头孢噻肟1g多西环素（7天）加阿奇霉素1g加阿奇霉素1g修订替换头孢克肟400mg头孢克肟400mg头孢克肟400mg大观霉素2g其它注射ESCs大观霉素2g阿奇霉素2g头孢噻肟500mg头孢西丁2g1.CDC.UpdatetoCDC’sSexuallyTransmittedDiseasesTreatmentGuidelines,.Oralcephalosporinsnolongerarecommendedtreatmentforgonococcalinfections.MMWRMorbMortalWklyRep;61:590–594.2.BignellC,FitzgeraldM;GuidelineDevelopmentGroup.UKnationalguidelineforthemanagementofgonorrhoeainadults,.IntJSTDAIDS;22:541–7.3.PublicHealthAgencyofCanada.Canadianguidelinesonsexuallytransmittedinfections.http://www.phac-aspc.gc.ca/std-mts/sti-its/cgsti-ldcits/section-5-6-eng.php#toc361210470.第5页淋球菌对ESCs耐药严重性对ESCs低敏/耐药淋球菌在全球多个地域出现严重威胁着淋病有效治疗预示未来淋病极有可能不可治愈第6页ESCs低敏/耐药标准

欧洲抗生素敏感性检测委员会(EUCAST)：

头孢克肟和头孢曲松MIC≥0.25µg/mL为耐药标准美国临床和试验室标准协会（CLSI）指南：

仅设定头孢克肟和头孢曲松敏感界值（均为≤0.25μg/mL）

美国CDC：头孢克肟MIC≥0.25µg/mL，头孢曲松MIC≥0.125µg/mL为警觉值（alertvalue)第7页美国淋球菌分离株监测项目（GISP）

0.1%0.3%CDC.CephalosporinsusceptibilityamongNeisseriagonorrhoeaeisolates:UnitedStates,-.MMWRMorbMortalWklyRep.;60(26):873-877.第8页欧洲淋球菌抗生素监测项目（Euro-GASP）

头孢克肟敏感性下降淋球菌比率

年4%，年9%检出头孢克肟低敏淋球菌国家数由10个增加到17个同时也发觉对注射药品头孢曲松敏感性下降第9页WHO西太区/东南亚淋球菌抗生素监测项目（GASP，）LahraMM;WHOWesternPacificandSouthEastAsianGonococcalAntimicrobialSurveillanceProgramme.SurveillanceofantibioticresistanceinNeisseriagonorrhoeaeintheWHOWesternPacificandSouthEastAsianRegions,.CommunDisIntell.;36(1):95-100印度韩国第10页临床治疗失败病例报道

年后日本陆续汇报了口服头孢唑兰、头孢地尼及头孢克肟治疗淋病失败病例多年来，欧洲多个国家如挪威、英国、奥地利、法国先后报道头孢克肟治疗男性淋菌性尿道炎失败病例头孢克肟是我国无并发症淋病替换治疗方案，但在临床中极少应用口服头孢克肟治疗淋病，也没有相关治疗失败病例报道。第11页头孢曲松治疗失败病例全球尚没有头孢曲松治疗生殖道淋病失败病例报道澳大利亚、日本、瑞典、斯洛文尼亚陆续报道了5例头孢曲松治疗咽部淋球菌感染失败病例年澳大利亚报道2例用250mg头孢曲松单次肌注治疗咽部淋球菌感染失败病例，但对同时存在生殖道淋病（分别为尿道和宫颈感染）治疗有效TapsallJ,ReadP,CarmodyC,etal.Twocasesoffailedceftriaxonetreatmentinpharyngealgonorrhoeaverifiedbymolecularmicrobiologicalmethods.JMedMicrobiol.;58(Pt5):683-7

第12页高度耐头孢曲松淋球菌年报道从日本东京一名妓女无症状感染咽个别离，用1g头孢曲松静脉治疗后2周随访时PCR检测淋球菌DNA仍阳性，但没有做治疗后培养判愈该头孢曲松耐药淋球菌菌株被名命为H041国际上称作为超级细菌“Superbug”

OhnishiM,SaikaT,HoshinaS,etal.Ceftriaxone-resistantNeisseriagonorrhoeae,Japan.EmergInfectDis.Jan;17(1):148-9第13页高度耐头孢曲松淋球菌特征MIC：头孢曲松2-4μg/ml，非PPNG。表型和基因型特征：血清型Bpyust

多位点酶电泳分型（MLST）：ST7363多抗原序列分型（NG-MAST）：ST4220编码青霉素结合蛋白penA基因有新突变A311V,T316P,A328T,T484S。Antimicrob.AgentsChemother.；55（7）：3538-3545第14页当前尚没有发觉该“超级细菌”深入传输我国尚没有头孢曲松耐药相关治疗失败病例报道。

第15页淋球菌ESCs耐药性应对策略WHO率先提出“控制淋球菌抗生素耐药性蔓延全球行动计划欧洲CDC和美国CDC也分别提出区域性行动计划控制多重耐药性淋球菌和头孢菌素耐药性淋球菌传输应对策略：加强淋病诊疗、治疗与预防控制加强淋球菌耐药性监测及临床治疗失败病例监测判定耐药菌株特征及传输、研究耐药机制开发新药、探讨新治疗方案

第16页ESCs耐药性治疗应对对现有抗生素有效性研究增加剂量、改变路径、联适用药评价新抗菌药品治疗淋病有效性，包含体外药品敏感性试验，以及多中心临床试验，为淋病治疗方案确实定提供科学依据应提升咽部感染诊疗敏感性并强化随访判愈。第17页增加一线治疗药品剂量

增加药品剂量或屡次给药可使超出MIC有效药品浓度连续时间延长，并可增加药品浓度峰值，从而增加药品有效性。美国CDC在年治疗指南中将头孢曲松剂量从125mg增加到250mg加拿大在年将头孢克肟剂量加倍（800mg)英国年指南为500mg单次肌注日本为1g静脉给药瑞典报道头孢曲松治疗咽部淋球菌感染失败病例，最终是以增大剂量（头孢曲松1g）、改变给药路径（静脉给药）而治愈

第18页日本对口服三代头孢菌素耐药菌株所引发淋菌性尿道炎、宫颈炎和咽炎，给予静脉注射1g头孢曲松后，病原学去除率达100％。MurataniT,InatomiH,AndoY,etal.Singledose1gceftriaxoneforurogenitalandpharyngealinfectioncausedbyNeisseriagonorrhoeae.IntJUrol;15:837–42

WHO西太区负责淋球菌耐药监测项目协调人Tapsall认为采取较大剂量头孢曲松治疗淋病趋势可能会降低头孢菌素耐药菌株在西太区传输或流行

TapsallJW.Implicationsofcurrentrecommendationsforthird-generationcephalosporinuseintheWHOWesternPacificRegionfollowingtheemergenceofmultiresistantgonococci.SexTransmInfect.;85(4):256-8.第19页我国情况我国头孢曲松推荐剂量为0.25g单次肌注但大多数地域应用国产头孢曲松（规格为1g），在临床实践中各地应用剂量不等（多为1g）、疗程不等（1-3天或更长）评价不一样剂量国产头孢曲松治疗淋病有效性，探讨适合我国淋病治疗方案，对淋病规范化治疗含有临床指导意义第20页替换药品Meta分析显示，在3个用培养判愈研究中，240mg（2个研究）或280mg庆大霉素单次肌注治疗淋病后，淋球菌培养阴性率分别为90.7%、91.4%和95%，总病原学阴转率为91.5%，未到达作为淋病一线推荐药品标准（95%有效性）该药有潜在不良反应，对咽部感染疗效不确定性成为其用于淋球菌治疗主要顾虑，但假如头孢曲松耐药性产生，可考虑作为替换药品。DowellD,KirkcaldyRD.Effectivenessofgentamicinforgonorrhoeatreatment:systematicreviewandmeta-analysis.SexTransmInfect.;88(8):589-94.第21页联适用药阿奇霉素与头孢曲松联合应用：

在美国、加拿大、英国、欧洲指南中提倡双联疗法，二者联用叠加效应也在体外敏感性试验中得到证实美国CDC不主张单独应用阿奇霉素（1g或2g单剂量）治疗淋病，以预防大环内酯类耐药性快速发生。阿奇霉素2g顿服治疗淋病失败病例已见报道在美国和中国淋球菌分离株中检测出高水平阿奇霉素耐药性淋球菌

第22页联适用药美国国家过敏症与传染病研究所组织多中心随机临床试验，正在评价：（1）庆大霉素（240mg肌注）联合阿奇霉素（2g顿服）（2）吉米沙星（320mg口服）联合阿奇霉素（2g顿服）治疗无并发症淋病疗效和安全性NIAID.EffecacyofcombinationtherapiesforGonorrheatreatment[R/OL].[-11-15]./;trialidentifierNCT00926796第23页研发新药针对已知抗生素耐药机制和新抑菌靶点是未来新药研制方向三期临床试验新药：Solithromycin(大环内酯类药）Delafloxacin（喹诺酮类药品）一期临床试验新药：AZD0914（喹诺酮类药品）BarbeeLAPreparingforaneraofuntreatablegonorrheaCurrOpinInfectDis;27(3):282-7第24页AZD0914MIC测定年性病门诊分离188株淋球菌MIC范围≤0.008-0.12559%为敏感菌株，41%为低敏菌株，未检出耐药菌株第25页重视咽部感染处理

咽部淋球菌感染多为无症状，成