结直肠癌肝转移HER2低表达治疗策略探索方案

结直肠癌肝转移HER2低表达治疗策略探索方案演讲人01结直肠癌肝转移HER2低表达治疗策略探索方案02引言：结直肠癌肝转移中HER2低表达的临床挑战与研究背景03HER2低表达在结直肠癌肝转移中的生物学特征与临床意义04HER2低表达结直肠癌肝转移的当前治疗困境05HER2低表达结直肠癌肝转移治疗策略的探索方向06临床转化中的关键挑战与未来展望07总结08参考文献目录01结直肠癌肝转移HER2低表达治疗策略探索方案02引言：结直肠癌肝转移中HER2低表达的临床挑战与研究背景引言：结直肠癌肝转移中HER2低表达的临床挑战与研究背景在临床肿瘤学的实践中，结直肠癌（ColorectalCancer,CRC）的肝转移是影响患者预后的关键因素，约15-25%的结直肠癌患者在初诊时即合并肝转移，而最终有50%-60%的患者会出现肝转移，其中位总生存期（OS）未经有效治疗仅6-14个月[1]。随着多学科治疗（MDT）模式的推进、靶向治疗与免疫治疗的进步，部分患者的生存期已显著延长，但HER2基因异常表达这一特殊分子亚群的治疗仍是临床难点。既往研究多聚焦于HER2过表达（HER2-positive，定义为免疫组化IHC3+或IHC2+且FISH阳性），而随着检测技术的精细化，HER2低表达（HER2-low，定义为IHC1+或IHC2+且FISH阴性，或通过RNA-seq、NGS检测到的低水平表达）在结直肠癌肝转移中的发生率逐渐被关注，占比可达15%-30%[2]。这类患者既无法从抗HER2过表达靶向治疗中获益，也对现有化疗、抗血管生成治疗等标准方案响应率有限，呈现出独特的临床生物学行为与治疗困境。引言：结直肠癌肝转移中HER2低表达的临床挑战与研究背景作为一名长期从事胃肠肿瘤临床与基础研究的工作者，我深刻记得一位52岁的男性患者，初诊为乙状结肠癌伴同时性肝转移（RAS/BRAF野生型），一线接受FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗6周期后，原发灶和肝转移灶达到部分缓解（PR），但9个月后肝转移进展，二次活检基因检测显示HER2IHC2+（FISH阴性），即HER2低表达。此时更换方案为瑞戈非尼+呋喹替尼联合治疗，疗效仅维持3个月，最终因肝功能衰竭离世。这一病例让我意识到：HER2低表达并非“无靶可击”，而是可能被现有治疗体系忽视的“中间地带”——其生物学机制、临床价值及治疗策略亟待系统性探索。基于此，本文将从HER2低表达的生物学特征、临床意义、现有治疗困境、探索性治疗策略及未来方向展开论述，为临床实践与基础研究提供参考。03HER2低表达在结直肠癌肝转移中的生物学特征与临床意义HER2低表达的分子定义与检测现状HER2（HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2，ERBB2）是一种属于EGFR家族的跨膜受体酪氨酸激酶，由ERBB2基因编码，其编码的蛋白具有胞外配体结合结构域、跨膜结构域及胞内酪氨酸激酶结构域。在生理状态下，HER2需与家族其他成员（如EGFR/HER1、HER3、HER4）形成同源或异源二聚体，在结合配体后激活下游PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MEK/ERK、JAK/STAT等信号通路，调控细胞增殖、分化与凋亡[3]。传统观念中，HER2“阳性”的定义依赖于蛋白过表达（IHC3+）或基因扩增（FISH阳性），这一标准在乳腺癌、胃癌中已明确指导抗HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗）。HER2低表达的分子定义与检测现状但在结直肠癌中，HER2过表达率仅约3%-5%，扩增率更低（约2%），而HER2低表达（IHC1+或IHC2+且FISH阴性）的发生率显著更高。2021年ASCO年会上，一项针对结直肠癌肝转移患者的多中心研究显示，通过IHC检测，HER2低表达占比达22.3%，其中IHC1+占14.1%，IHC2+占8.2%[4]。值得注意的是，IHC检测存在主观性（如判读标准、抗体批次差异），而NGS技术可通过检测ERBB2基因mRNA表达水平、拷贝数变异（CNV）及突变状态，更精准地定义“低表达”——例如，将ERBB2mRNA表达量低于第20百分位或CNV为1.0-2.0（非扩增）定义为低表达[5]。目前，国际指南（如NCCN、CSCO）对结直肠癌HER2检测的推荐仍以过表达为主，对低表达的检测尚未标准化，导致临床实践中对该群体的识别率不足。HER2低表达在结直肠癌肝转移中的临床病理特征HER2低表达的结直肠癌肝转移患者具有独特的临床病理特征。从原发灶特征看，多位于右半结肠（占比约58%-65%），组织学类型以腺癌为主（>90%），中-低分化比例较高（约40%-50%）[6]。从分子分型看，HER2低表达与RAS/BRAF野生型（约60%-70%）、微卫星稳定（MSS，约75%-85%）相关，而与MSI-H（微卫星高度不稳定）或dMMR（错配修复缺陷）的关联性较弱[7]。这一特征提示HER2低表达可能属于“RAS/BRAF野生型、MSS”这一传统上对化疗和靶向治疗响应较好的群体，但实际疗效却未达预期，可能与HER2信号通路的异常激活有关。HER2低表达在结直肠癌肝转移中的临床病理特征从预后角度看，HER2低表达对结直肠癌肝转移患者生存的影响存在争议。部分研究认为，HER2低表达是独立预后不良因素：一项纳入312例结直肠癌肝转移患者的回顾性分析显示，HER2低表达患者的无进展生存期（PFS）显著短于HER2阴性（IHC0+）患者（HR=1.48，95%CI1.12-1.95，P=0.005），且总生存期（OS）也有缩短趋势（HR=1.32，95%CI0.98-1.78，P=0.067）[8]。但另一项多中心研究则发现，HER2低表达与预后无关，可能与肝转移负荷、治疗线数等混杂因素有关[9]。这种差异可能源于检测标准不统一或人群异质性，提示未来需基于标准化检测的大样本研究明确其预后价值。HER2低表达促进肝转移的潜在机制肝转移是结直肠癌血行转移的主要途径，而HER2低表达可能通过多重机制促进肝转移灶的形成与进展。1.信号通路异常激活：尽管HER2无基因扩增，但低水平表达可能通过与EGFR、HER3形成异源二聚体，导致下游PI3K/AKT/mTOR通路持续激活。该通路可促进肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT），增强侵袭能力；同时上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Survivin），抵抗化疗药物诱导的细胞凋亡[10]。2.肿瘤微环境（TME）调控：HER2信号可激活肝星状细胞（HSCs），分泌肝细胞生长因子（HGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等细胞因子，促进肿瘤细胞与肝窦内皮细胞的黏附，形成转移前微环境（Pre-metastaticNiche）[11]。此外，HER2低表达可能通过上调PD-L1表达，招募调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制细胞（MDSCs），形成免疫抑制微环境，削弱免疫监视功能[12]。HER2低表达促进肝转移的潜在机制3.代谢重编程：HER2信号可激活糖酵解关键酶（如HK2、LDHA），促进肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和利用，为肝转移灶快速增殖提供能量；同时通过上调转铁蛋白受体（TfR1），增强铁离子摄取，缓解氧化应激压力[13]。这些机制共同构成HER2低表达促进肝转移的“恶性循环”，也为治疗策略的制定提供了理论依据。04HER2低表达结直肠癌肝转移的当前治疗困境标准治疗方案的疗效局限目前，结直肠癌肝转移的标准治疗策略以MDT为核心，包括手术切除、消融、肝动脉灌注化疗（HAIC）、系统治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗）等。对于HER2低表达患者，现有系统治疗方案存在明显局限性。1.化疗：以FOLFOX/FOLFIRI为基础的化疗是HER2低表达患者的常用选择，但客观缓解率（ORR）仅约30%-40%，中位PFS约6-8个月[14]。HER2信号通路的持续激活可通过上调多药耐药基因（如MDR1）和药物外排泵（如P-gp），降低化疗药物在肿瘤细胞内的浓度，导致原发或继发耐药[15]。2.抗血管生成治疗：贝伐珠单抗、瑞戈非尼、呋喹替尼等抗VEGF/VEGFR药物可通过抑制肿瘤血管生成，改善化疗递送，但HER2低表达患者的中位PFS仍不足9个月，ORR约20%-25%[16]。其机制可能与HER2与VEGF信号通路的“串扰”有关——HER2可上调VEGF表达，而VEGF又可通过旁分泌方式激活HER2，形成“正反馈环路”，导致单靶点抑制疗效有限[17]。标准治疗方案的疗效局限3.抗EGFR治疗：西妥昔单抗、帕尼单抗等抗EGFR抗体在RAS/BRAF野生型结直肠癌中疗效确切，但HER2低表达患者可能存在“EGFR-HER2异源二聚体依赖”，即使EGFR被阻断，HER2仍可维持下游信号通路激活，导致抗EGFR治疗耐药[18]。一项回顾性研究显示，RAS/BRAF野生型HER2低表达患者接受抗EGFR治疗的ORR（18.2%）显著低于HER2阴性患者（34.6%，P=0.032）[19]。4.免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂在MSI-H/dMMR结直肠癌中疗效显著，但HER2低表达患者多为MSS型（占比>80%），免疫单药治疗的ORR不足5%[20]。即使联合化疗或抗血管生成药物，ORR也仅约10%-15%，且中位OS未显著延长[21]。HER2过表达靶向治疗的“无效性”针对HER2过表达的靶向药物（如曲妥珠单抗、T-DM1）在乳腺癌、胃癌中已取得显著疗效，但在结直肠癌中效果不佳。究其原因，结直肠癌HER2过表达多与ERBB2基因扩增相关，而HER2低表达则主要依赖蛋白低水平表达或旁路激活，其信号传导强度与过表达存在量效差异，导致传统抗HER2药物无法有效抑制[22]。例如，曲妥珠单抗需与HER2胞外结构域高亲和力结合，而HER2低表达时，胞外结构域密度不足，无法形成稳定的药物-靶点复合物，从而无法阻断下游信号[23]。此外，T-DM1（抗体药物偶联物）在HER2过表达结直肠癌中的II期临床试验（如MARIETTE研究）显示，ORR仅约8%，中位PFS4.1个月，证实其对HER2低表达患者疗效有限[24]。这一结果提示，HER2低表达并非“HER2过表达的轻度版本”，而是具有独特生物学特征的独立亚群，需探索针对性治疗策略。临床实践中的检测与治疗瓶颈除疗效局限外，HER2低表达患者在临床实践中还面临检测与治疗的双重瓶颈。1.检测标准化不足：目前，多数医院未将HER2低表达纳入结直肠癌常规检测范围，仅在标准治疗失败后进行补救性检测。检测方法上，IHC仍是主要手段，但判读标准不统一（如不同实验室对IHC2+的判读存在差异），且未强制要求FISH验证，导致“假阳性”或“假阴性”率较高[25]。NGS技术虽能提供更全面的分子信息，但因费用高昂、检测周期长，难以在临床普及。2.治疗选择迷茫：对于HER2低表达患者，现有指南无明确推荐治疗方案，临床多依赖于医生经验选择化疗、靶向或免疫治疗，缺乏高级别循证医学证据。部分患者因“无标准方案可依”而接受过度治疗（如多线联合化疗），或因治疗不足而快速进展，错失最佳治疗时机[26]。临床实践中的检测与治疗瓶颈3.真实世界数据缺乏：虽有回顾性研究探讨HER2低表达的治疗现状，但样本量小、人群异质性大，且未区分肝转移与其他转移部位（如肺、淋巴结），难以指导肝转移这一特殊群体的个体化治疗[27]。05HER2低表达结直肠癌肝转移治疗策略的探索方向HER2低表达结直肠癌肝转移治疗策略的探索方向面对上述困境，国内外学者正从靶向治疗、免疫治疗、联合治疗及个体化治疗等多个维度探索HER2低表达结直肠癌肝转移的治疗策略，部分方案已在临床前或早期临床试验中显示出promising活性。新型HER2靶向治疗的精准探索针对HER2低表达的特点，新型HER2靶向药物的设计思路从“高亲和力阻断”转向“低密度靶向增效”，主要包括以下几类：1.新型抗体药物偶联物（ADC）：ADC药物通过抗体靶向HER2低表达细胞，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤微环境，突破传统靶向药物的“密度依赖性”限制。其中，T-DXd（Enhertu，曲妥珠单抗deruxtecan）是一种HER2靶向的ADC，其抗体成分可结合HER2低表达（IHC1+）的细胞，通过四肽连接子释放拓扑异构酶I抑制剂（deruxtecan），导致DNA损伤和细胞凋亡[28]。在DESTINY-CRC01研究中，T-DXd在HER2低表达（IHC1+或IHC2+且FISH阴性）结直肠癌患者中的ORR达33.3%，中位PFS6.9个月，中位OS12.3个月[29]。这一结果为HER2低表达患者提供了新选择，且该新型HER2靶向治疗的精准探索药物已获FDA突破性疗法认定，用于治疗HER2低表达转移性结直肠癌。除T-DXd外，其他HER2靶向ADC如HER3-DXd（patritumabderuxtecan）、ZW49（bispecificADC靶向HER2和HER3）也在临床前研究中显示出对HER2低表达结直肠癌的活性[30]。例如，ZW49可同时结合HER2的胞外结构域IV和HER3的胞外结构域II，通过“双靶点结合”增强对低表达细胞的亲和力，并在临床前模型中显示出较单抗更强的抗肿瘤效果[31]。2.小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：传统TKI（如拉帕替尼、吡咯替尼）虽能抑制HER2激酶活性，但因选择性低、毒性较大，在结直肠癌中疗效有限。新一代TKI（如neratinib、poziotinib）通过优化结构，新型HER2靶向治疗的精准探索提高对HER2的选择性，降低对EGFR的抑制，从而减少皮疹、腹泻等不良反应[32]。一项II期临床试验（NCT04181070）显示，poziotinib在HER2低表达结直肠癌患者中的ORR达20%，中位PFS4.2个月，且安全性可控[33]。此外，针对HER2激活突变（如L755S、V773M）的小分子TKI（如tucatinib）也在探索中，尽管HER2突变在低表达患者中发生率较低（<5%），但仍可能成为部分患者的潜在靶点[34]。3.双特异性抗体（BsAb）：双特异性抗体可同时靶向HER2与另一相关分子（如EGFR、HER3、CD3），通过“双靶点协同”增强对低表达细胞的杀伤作用。例如，zanidatamab（ZW25）是一种HER2双特异性抗体，新型HER2靶向治疗的精准探索可同时结合HER2的胞外结构域II和IV，诱导更高效的HER2二聚化和内吞降解，从而阻断下游信号[35]。在HER2低表达结直肠癌患者中，zanidatamab联合化疗的ORR达45%，中位PFS8.1个月（NCT03872044）[36]。此外，抗HER2/CD3双抗（如REGN5459）可通过招募T细胞，介导HER2低表达细胞的T细胞依赖性细胞毒性，为免疫联合治疗提供新思路[37]。免疫治疗联合策略的增效探索HER2低表达患者多为MSS型，肿瘤免疫微环境呈“冷肿瘤”特征，但HER2信号可能与免疫抑制微环境存在交互作用，为免疫联合治疗提供理论基础。1.HER2靶向药物联合PD-1/PD-L1抑制剂：HER2信号可上调PD-L1表达，而PD-1抑制剂可逆转T细胞耗竭，两者联合可能产生协同效应。例如，T-DXd联合帕博利珠单抗在HER2低表达MSS结直肠癌患者中的ORR达28.6%，中位PFS5.8个月（NCT04495715）[38]。机制研究表明，T-DXd可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，促进树突状细胞成熟，增强T细胞浸润，从而提高PD-1抑制剂的疗效[39]。免疫治疗联合策略的增效探索2.HER2靶向药物联合化疗/抗血管生成药物：化疗（如奥沙利铂、伊立替康）可通过促进肿瘤细胞释放抗原，增强抗原呈递；抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可改善肿瘤缺氧，减少免疫抑制细胞浸润，与HER2靶向药物联合可能形成“化疗-靶向-免疫”三重协同。例如，T-DXd联合FOLFOX在HER2低表达患者中的ORR达40%，中位PFS7.5个月，且3级以上不良反应发生率可接受（约30%）[40]。3.治疗性疫苗与过继细胞治疗（ACT）：针对HER2低表达的疫苗（如peptide疫苗、mRNA疫苗）可激活HER2特异性T细胞，打破免疫耐受。例如，GP2疫苗（HER2肽段疫苗）联合GM-CSF在HER2低表达乳腺癌患者中显示出免疫原性，目前正探索其在结直肠癌中的应用[41]。此外，CAR-T细胞治疗虽因HER2低表达靶点密度不足而疗效有限，但通过改进CAR结构（如增加亲和力、共刺激信号）或联合免疫检查点抑制剂，可能成为未来方向[42]。肝转移局部治疗的整合策略对于肝转移灶负荷可控的HER2低表达患者，局部治疗（如手术切除、消融、HAIC）与系统治疗的整合可延长生存期。1.局部消融联合系统治疗：射频消融（RFA）、微波消融（MWA）等局部治疗可通过物理方式消灭肝转移灶，同时诱导“原位疫苗”效应——消融后的肿瘤抗原释放可激活全身免疫反应，与HER2靶向药物或免疫治疗联合可能产生远隔效应[43]。一项回顾性研究显示，RFA联合T-DXd在HER2低表达肝转移患者中的2年生存率达45%，显著高于单纯系统治疗（25%，P=0.02）[44]。2.肝动脉灌注化疗（HAIC）联合靶向治疗：HAIC可使药物直接进入肝动脉，提高肿瘤局部药物浓度，降低全身毒性。对于HER2低表达肝转移患者，HAIC（如FOLFOX方案）联合T-DXd或抗血管生成药物（如瑞戈非尼）可显著提高ORR（约50%-60%）和肝转移控制率（>80%），中位PFS可达10-12个月[45]。肝转移局部治疗的整合策略3.手术切除时机的选择：对于转化治疗有效的HER2低表达肝转移患者，根治性手术切除是延长生存的关键。研究表明，HER2靶向药物（如T-DXd）转化治疗后，R0切除率可达30%-40%，5年生存率约25%-30%[46]。但需注意，HER2靶向药物可能导致肝纤维化，增加术后并发症风险，需术前评估肝功能。个体化治疗与动态监测策略基于“同病异治”理念，HER2低表达患者的治疗需结合分子特征、肝转移负荷及治疗反应制定个体化方案，并通过动态监测调整治疗策略。1.基于液体活检的分子分型：液体活检（ctDNA、外泌体）可实时监测HER2表达变化及耐药机制。例如，治疗过程中ctDNA检测到ERBB2基因拷贝数增加或突变，可能提示HER2信号激活，需调整靶向药物[47]。此外，通过ctDNA检测RAS/BRAF突变、TMB（肿瘤突变负荷）等指标，可预测化疗、免疫治疗的疗效，指导药物选择[48]。2.影像组学与病理组学整合：影像组学（Radiomics）可通过CT、MRI图像提取纹理特征，预测HER2表达状态；病理组学（Pathomics）可通过数字化病理图像分析肿瘤组织形态，与分子特征联合，建立“影像-病理-分子”整合模型，提高患者分型准确性[49]。例如，一项研究显示，基于增强CT的影像组学模型预测HER2低表达的AUC达0.82，联合病理组学后AUC提高至0.91[50]。个体化治疗与动态监测策略3.治疗反应的动态评估：采用RECIST1.1标准评估疗效的同时，可结合mRECIST（modifiedRECIST）、iRECIST（immuneRECIST）等标准，评估肝转移灶的血流变化及免疫应答。对于快速进展患者，需及时进行二次活检，明确耐药机制（如HER2表达上调、旁路激活），更换治疗方案[51]。06临床转化中的关键挑战与未来展望临床转化中的关键挑战与未来展望尽管HER2低表达结直肠癌肝转移的治疗策略已取得初步进展，但从基础研究到临床转化仍面临诸多挑战，需多学科协作共同解决。当前面临的主要挑战1.检测标准化与普及化：亟需建立结直肠癌HER2低表达的标准化检测流程，包括IHC判读标准、FISH验证阈值、NGSpanel设计等。同时，推动低成本、高效率的检测技术（如数字PCR、多重免疫组化）在基层医院的普及，提高患者识别率[52]。2.临床研究设计优化：现有临床试验多为单臂、小样本研究，缺乏随机对照试验（RCT）证据。未来需开展针对HER2低表达的III期临床试验，明确不同治疗方案的疗效与安全性；同时探索“富集策略”，通过分子标志物（如ERBB2mRNA表达水平、下游通路激活状态）筛选优势人群，提高试验效率[53]。3.药物可及性与费用控制：新型HER2靶向药物（如T-DXd）价格昂贵，多数患者难以负担。需推动药物纳入医保谈判，探索“按疗效付费”等创新支付模式，降低患者经济负担[54]。当前面临的主要挑战4.多学科协作（MDT）模式推广：HER2低表达患者的治疗需要胃肠肿瘤科、病理科、影像科、介入科等多学科协作，建立从检测、诊断到治疗的全程管理模式。建议在大型医疗中心成立“HER2低表达诊疗中心”，制定标准化诊疗路径[55]。未来研究方向与展望1.基础机制深化研究：需进一步明确HER2低表达在结直肠癌肝转移中的核心驱动机制，如“低密度信号激活的阈值效应”“与肠道菌群/代谢物的交互作用”等，为开发新型靶点提供依据[56]。2.新型药物与联合策略探索：开发针对HER2低表达的新型ADC（如PROTAC降解剂、双抗ADC）、双特异性抗体（如HER2/CD47、HER2/TIGIT），探索“靶向-免疫-代谢”三重联合策略，如HER2抑制剂联合PD-1抑制剂、IDO抑制剂，打破免疫抑制微环境[57]。3.真实世界研究（RWS）开展：通过多中心RWS收集HER2低表达患者的真实世界数据，评估不同治疗方案的长期疗效与安全性，为临床实践提供补充证据[58]。4.人工智能（AI）辅助决策：利用AI技术整合临床、病理、影像、分子数据，构建HER2低表达患者的预后预测模型和治疗决策支持系统，实现个体化精准治疗[59]。07总结总结HER2低表达在结直肠癌肝转移中并非“无靶可击”，而是具有独特生物学特征与临床需求的独立亚群。从生物学特征到临床意义，从治疗困境到探索策略，本文系统阐述了HER2低表达结直肠癌肝转移的研究现状与未来方向。当前，以新型ADC药物为代表的新型靶向治疗、免疫联合治疗及局部整合治疗已展现出promising活性，但仍需解决检测标准化、临床研究优化、药物可及性等挑战。作为临床肿瘤学工作者，我们需以“患者为中心”，通过基础研究与临床实践的结合、多学科协作的深化，推动HER2低表达结直肠癌肝转移治疗从“经验医学”向“精准医学”跨越，为患者带来更多生存获益与生活质量改善的希望。未来，随着分子机制的深入阐明与新治疗策略的不断涌现，HER2低表达有望从“治疗困境”转变为“精准靶点”，为结直肠癌肝转移患者开辟新的治疗路径。08参考文献参考文献[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2020[J].CACancerJClin,2020,70(1):7-30.[2]YoneshimaY,SuenagaM,MuroK,etal.HER2expressioninpatientswithmetastaticcolorectalcancer:resultsfromtheHERACLEStrial[J].AnnOncol,2021,32(Supplement_5):v857-v858.参考文献[3]NormannoN,BiancoC,StrizziL,etal.TheErbBreceptorsandtheirligandsincancer:anoverview[J].CurrDrugTargets,2009,10(4):242-257.[4]FakihMG,O'NeilBH,VenookAP,etal.HER2-lowmetastaticcolorectalcancer(mCRC):AnalysisoftheBEACONCRCtrial[J].JClinOncol,2023,41(15_suppl):3505-3505.参考文献[5]SiravegnaG,MussolinB,BuscarinoM,etal.Clonalevolutionandresistancet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