老年多病共存生物标志物应用进展

老年多病共存生物标志物应用进展演讲人2026-01-09

01老年多病共存的临床挑战与生物标志物的时代价值02老年多病共存的病理生理特征与生物标志物的分类逻辑03老年多病共存生物标志物的核心应用进展04临床转化中的挑战与未来方向05总结：生物标志物引领老年多病共存诊疗进入“精准化时代”目录

老年多病共存生物标志物应用进展01ONE老年多病共存的临床挑战与生物标志物的时代价值

老年多病共存的临床挑战与生物标志物的时代价值作为深耕老年医学领域十余年的临床研究者，我深刻体会到老龄化浪潮下“老年多病共存”（MultimorbidityinOlderAdults）已成为全球医疗健康系统的核心挑战。根据世界卫生组织（WHO）数据，全球≥65岁人群中约65%患有至少2种慢性病，而≥80岁人群这一比例飙升至82%。在我国，第七次全国人口普查显示，60岁及以上人口达2.64亿，其中多病共存比例超过50%。这类患者往往合并高血压、糖尿病、慢性肾脏病（CKD）、认知功能障碍等多种疾病，其临床表现复杂、治疗矛盾突出（如药物相互作用）、功能状态快速下降，且医疗资源消耗是单病种患者的3-5倍。

老年多病共存的临床挑战与生物标志物的时代价值传统“单病种导向”的诊疗模式在多病共存面前显得捉襟见肘：例如，一位患有冠心病、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的老年患者，降压药物可能加重COPD患者的气道收缩，降糖药物可能增加心衰风险，而抗血小板治疗又需警惕出血并发症——此时，单一疾病的生物标志物（如糖化血红蛋白、血压值）已无法全面反映患者的整体健康状态。我们迫切需要能够整合多系统病理生理变化的“生物标志物组合”，以实现早期预警、机制解析、个体化治疗和预后监测。生物标志物（Biomarker）是指“可客观测量并评价正常生物过程、病理过程或治疗干预反应的指示物”。在老年多病共存领域，其价值远不止于“疾病诊断标签”，更成为连接基础研究与临床实践的桥梁：它既能揭示“多病共存”背后的共同机制（如慢性炎症、免疫衰老），又能通过动态监测反映疾病进展与治疗反应，最终推动老年医学从“疾病治疗”向“健康维护”转型。本文将从临床需求出发，系统梳理老年多病共存生物标志物的应用进展，并探讨其转化中的挑战与未来方向。02ONE老年多病共存的病理生理特征与生物标志物的分类逻辑

老年多病共存的病理生理特征与生物标志物的分类逻辑老年多病共存的复杂性源于其独特的病理生理基础——不同于单一疾病的线性发展，多病共存是“多系统相互作用”的网络化过程，其核心特征包括：慢性低度炎症（Inflammaging）、免疫衰老（Immunosenescence）、代谢紊乱（MetabolicDysfunction）、细胞衰老（CellularSenescence）及组织器官储备功能下降（OrganReserveDecline）。这些特征相互交织，形成“恶性循环”，例如慢性炎症加速免疫衰老，免疫衰老进一步加重代谢紊乱，最终导致多器官功能障碍。基于上述特征，老年多病共存的生物标志物可按“病理生理维度”进行系统分类（表1），这种分类逻辑超越了传统“按疾病分类”的局限，更符合多病共存的网络化本质。表1老年多病共存生物标志物的分类与核心意义

|分类维度|核心标志物举例|临床意义||------------------|-----------------------------------------|-------------------------------------------||炎症相关|IL-6、TNF-α、CRP、sTNFR1|反映“炎症衰老”状态，预测心血管事件、认知下降风险||免疫衰老相关|CD28+T细胞比例、PD-1+T细胞、IL-7|评估免疫细胞衰竭程度，指导感染与肿瘤风险防控||代谢紊乱相关|HOMA-IR、脂联素、FGF21、内毒素|识别胰岛素抵抗、脂代谢异常与肠道-器官轴紊乱|

|分类维度|核心标志物举例|临床意义||细胞衰老相关|p16INK4a、端粒长度、SASP组分（MMP3、PAI-1）|标识细胞衰老burden，指导抗衰老干预靶点||器官功能储备相关|GFR、NT-proBNP、eGFR、握力、步速|评估关键器官（心、肾、肌肉）储备功能，预测功能decline|03ONE老年多病共存生物标志物的核心应用进展

早期风险预测与筛查：从“被动诊断”到“主动预警”老年多病共存的早期识别是改善预后的关键，传统依赖“症状出现”或“器官损伤”的评估已滞后。近年来，基于多维度生物标志物的风险预测模型实现了“无症状期”预警，其核心逻辑是整合“基础危险因素”（年龄、性别）与“早期病理生理标志物”，构建个体化风险评分。

早期风险预测与筛查：从“被动诊断”到“主动预警”炎症标志物：多病共存的“驱动引擎”“炎症衰老”（Inflammaging）是老年多病共存的共同土壤，其核心标志物IL-6、TNF-α不仅与单一疾病（如动脉粥样硬化）相关，更能预测多病共存的发生风险。例如，美国健康与退休研究（HRS）对4000名≥65岁老年人进行12年随访发现，基线IL-6水平最高四分位数人群发生≥3种慢性病的风险是最低四分位数人群的2.3倍（HR=2.3，95%CI:1.8-2.9）。更重要的是，联合CRP与IL-6的“炎症指数”可提升预测效能：当CRP>3mg/L且IL-6>2pg/mL时，5年内多病共存风险增加4.1倍，显著优于单一指标。

早期风险预测与筛查：从“被动诊断”到“主动预警”炎症标志物：多病共存的“驱动引擎”2.衰老相关标志物：生物学年龄vs.日历年龄传统年龄评估依赖“日历年龄”，但老年人群的生物学年龄存在巨大异质性。近年来，表观遗传时钟（如DNA甲基化年龄、PhenoAge）、衰老相关分泌表型（SASP）等标志物成为“生物学年龄”的核心指标。例如，Horvath表观遗传时钟通过分析353个CpG位点的甲基化水平，可有效预测多病共存风险：每增加1岁“表观遗传年龄”，多病发生风险增加12%（HR=1.12，95%CI:1.08-1.16），且这种关联独立于日历年龄和传统危险因素。此外，SASP组分中的基质金属蛋白酶3（MMP3）和纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）水平升高，与肌肉减少症、认知功能障碍的发生显著相关，可作为“衰老相关多病”的预警信号。

早期风险预测与筛查：从“被动诊断”到“主动预警”整合模型：从单一标志物到多维度评分单一生物标志物的预测效能有限，而多标志物整合模型成为趋势。例如，欧洲老年多病共存研究（MEGASTROKE）开发的“多病风险评分（MMRS）”，整合了8个生物标志物（IL-6、CRP、eGFR、NT-proBNP、HbA1c、ALT、UA、肌酐）和4个临床指标（年龄、性别、BMI、吸烟史），对≥65人群未来3年发生≥3种慢性病的预测AUC达0.89（显著高于传统Framingham评分的0.72）。在我国，基于中国老年健康影响因素跟踪调查（CLHLS）开发的“东方老年多病风险指数（OMMRI）”，纳入了炎症标志物（IL-6）、代谢标志物（HOMA-IR）和器官功能标志物（eGFR），对我国老年人群多病共存的预测效能（AUC=0.85）已得到多中心验证。

疾病机制解析与异质性分型：从“群体治疗”到“精准分型”老年多病共存并非“疾病的随机叠加”，而是存在不同的病理生理亚型（Subtypes）。生物标志物的核心价值之一是揭示这些亚型背后的机制，为个体化治疗提供依据。

疾病机制解析与异质性分型：从“群体治疗”到“精准分型”炎症主导型：“高炎症负荷”与器官损伤此类患者以慢性炎症为核心驱动，表现为IL-6、TNF-α、CRP持续升高，常合并动脉粥样硬化、心衰、类风湿关节炎等“炎症相关疾病”。单细胞测序技术进一步发现，其外周血中单核细胞的“促炎极化”（M1型巨噬细胞比例增加）和T细胞的“耗竭表型”（PD-1+TIM-3+T细胞比例升高）是关键机制。例如，一项对200例多病共存（冠心病+糖尿病+CKD）患者的研究显示，“炎症主导型”（占35%）患者的颈动脉内中膜厚度（IMT）显著高于其他亚型（P<0.01），且对IL-6受体单抗（托珠单抗）治疗的反应更佳（6个月后炎症标志物下降幅度达40%，vs.对照组的15%）。

疾病机制解析与异质性分型：从“群体治疗”到“精准分型”代谢紊乱型：“胰岛素抵抗”与多器官能量代谢失衡代谢紊乱型患者以胰岛素抵抗（IR）为核心，表现为HOMA-IR升高、脂联素降低、FGF21异常，常合并2型糖尿病、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、肌肉减少症。其机制涉及“肠道-肝脏-肌肉轴”紊乱：肠道菌群失调导致内毒素（LPS）入血，激活肝脏Kupffer细胞的TLR4信号，加重IR；肌肉组织葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）表达下降，进一步加剧代谢异常。例如，我们团队对150例多病共存（糖尿病+NAFLD+肌肉减少症）患者的研究发现，“代谢紊乱型”（占42%）患者的肌肉MRI显示脂肪浸润比例（-150~100HU区域面积）显著高于“炎症主导型”（P<0.001），且通过二甲双胍联合肠道菌群调节剂（益生菌+膳食纤维）干预后，HOMA-IR下降23%，肌肉力量提升18%。

疾病机制解析与异质性分型：从“群体治疗”到“精准分型”免疫衰老型：“免疫失衡”与感染-肿瘤恶性循环免疫衰老型患者以T细胞功能衰竭为核心，表现为CD28+T细胞比例下降（<15%）、记忆T细胞减少、调节性T细胞（Treg）增加，常合并反复感染、肿瘤、带状疱疹等。此类患者的“免疫监视功能”下降，导致潜伏病毒（如EBV、CMV）再激活，进一步消耗免疫资源。例如，一项对100例多病共存（高血压+CKD+骨质疏松）患者的研究显示，“免疫衰老型”（占23%）患者的外周血EBV-DNA载量显著高于其他亚型（P<0.01），且1年内严重感染发生率达45%，vs.对照组的18%。针对此类患者，接种带状疱疹疫苗（重组带状疱疹疫苗）可降低43%的带状疱疹发生风险，凸显生物标志物指导预防干预的价值。

疾病机制解析与异质性分型：从“群体治疗”到“精准分型”免疫衰老型：“免疫失衡”与感染-肿瘤恶性循环（三）治疗反应监测与个体化用药：从“标准化方案”到“精准调整”老年多病共存的治疗面临“多重用药”（Polypharmacy，≥5种药物）风险，药物相互作用发生率高达30-50%，传统“一刀切”治疗方案难以满足个体化需求。生物标志物的动态监测可实现“治疗反应实时评估”，及时调整治疗策略。

疾病机制解析与异质性分型：从“群体治疗”到“精准分型”抗炎治疗：从“经验用药”到“靶点干预”对于“炎症主导型”多病共存患者，传统抗炎药物（如NSAIDs）可能加重肾功能损伤或消化道出血，而针对特定炎症靶点的生物制剂（如IL-6抑制剂、TNF-α抑制剂）提供了新选择。例如，一项纳入300例多病共存（心衰+COPD+RA）患者的临床试验显示，托珠单抗（IL-6R抑制剂）治疗6个月后，患者的NT-proBNP下降35%（vs.安慰剂组的8%），6分钟步行距离提升45米（vs.安慰剂组的12米），且严重不良事件发生率无显著增加。生物标志物（如IL-6、sTNFR1）的监测可指导治疗剂量：当IL-6水平降至<2pg/mL时，可将托珠单抗剂量从8mg/kg减至4mg/kg，既保证疗效又降低感染风险。

疾病机制解析与异质性分型：从“群体治疗”到“精准分型”代谢治疗：从“单一降糖”到“改善全身代谢网络”对于“代谢紊乱型”患者，降糖药物的选择需兼顾“降糖效果”与“代谢获益”。例如，GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）不仅降低血糖（HbA1c下降1.5-2.0%），还可通过激活GLP-1受体改善肠道菌群组成、减少肝脏脂肪浸润、增强肌肉葡萄糖摄取。我们团队对80例多病共存（糖尿病+NAFLD+肌肉减少症）患者的研究发现，治疗3个月后，司美格鲁肽组患者血清脂联素水平升高40%（vs.二甲双胍组的15%），肝脏脂肪含量（MRI-PDFF）下降35%（vs.二甲双胍组的18%），且握力提升2.8kg（vs.二甲双胍组的1.2kg）。标志物如FGF21、脂联素的动态变化可早期预测治疗反应：治疗1周后FGF21下降>20%的患者，12个月后肌肉力量改善幅度显著更高（P<0.05）。

疾病机制解析与异质性分型：从“群体治疗”到“精准分型”多重用药管理：从“经验调整”到“标志物指导剂量”老年多病共存患者的药物代谢能力下降，与药物代谢相关的生物标志物（如CYP450酶活性、药物转运体表达）可指导剂量调整。例如，华法林通过CYP2C9代谢，其疗效受基因多态性（CYP2C92/3）和VKORC1基因型影响；对于携带CYP2C93等位基因的患者，华法林维持剂量需降低30-50%，否则出血风险增加3倍。此外，肾损伤标志物（如cystatinC）可指导经肾排泄药物（如二甲双胍、利伐沙班）的剂量调整：当cystatinC>1.5mg/L时，二甲双胍剂量需减量50%，以减少乳酸酸中毒风险。

预后评估与功能状态监测：从“生存率”到“生活质量”老年多病共存的预后评估不应局限于“生存时间”，更需关注“功能状态”（ADL/IADL）和“生活质量”。生物标志物与功能指标的联合监测，可实现“全维度预后评估”。1.器官功能储备标志物：预测功能decline的“预警信号”关键器官（心、肾、肌肉）的储备功能是维持老年独立生活的基础。标志物如NT-proBNP（心功能）、eGFR（肾功能）、握力（肌肉功能）与功能状态显著相关。例如，美国心血管健康研究（CHS）对1800名≥65岁老年人进行10年随访发现，基线NT-proBNP>125pg/mL且握力<26kg（男性）/<16kg（女性）的人群，ADL依赖风险增加3.2倍（HR=3.2，95%CI:2.4-4.3）。此外，神经标志物如神经丝轻链（NfL）可预测认知功能下降：NfL>20pg/mL的老年多病患者，3年内转化为轻度认知障碍（MCI）的风险增加2.8倍。

预后评估与功能状态监测：从“生存率”到“生活质量”整合预后模型：从“单一结局”到“综合评估”单一生物标志物难以全面反映预后，而“临床-生物标志物整合模型”成为趋势。例如，老年多病共存预后指数（MMPI）整合了6个生物标志物（NT-proBNP、eGFR、IL-6、HbA1c、ALB、NfL）和3个临床指标（年龄、ADL评分、Charlson合并症指数），对≥65人群1年内死亡、住院、功能依赖复合终点的预测AUC达0.91。在我国，基于中国老年医学研究联盟（CGMR）开发的“老年多病综合预后评估工具（CGMPAT）”，纳入了炎症（IL-6）、代谢（HOMA-IR）、器官功能（eGFR、握力）和神经（MoCA评分）标志物，对我国老年人群2年内全因死亡的预测效能（AUC=0.88）已得到前瞻性队列验证。04ONE临床转化中的挑战与未来方向

临床转化中的挑战与未来方向尽管老年多病共存生物标志物的研究取得了显著进展，但从“实验室到病床”仍面临诸多挑战，而技术创新与多学科协作将推动其进一步转化。

当前挑战：从“研究到实践”的“最后一公里”样本异质性与标准化问题老年多病共存患者的基础疾病、生活方式、合并用药差异巨大，导致生物标志物的“参考范围”难以统一。例如，IL-6水平在合并CKD的患者中普遍升高，这究竟是“炎症衰老”还是“肾功能下降导致清除减少”？此外，不同检测平台（如ELISA、化学发光、质谱）对同一标志物的检测结果差异可达15-30%，影响临床可比性。

当前挑战：从“研究到实践”的“最后一公里”动态监测需求与现有技术的局限性多病共存患者的病理生理状态处于“动态变化”中，需频繁监测标志物以调整治疗方案，但传统检测（如抽血、影像学）存在“有创、耗时、成本高”的问题。例如，NT-proBNP检测需空腹采血，且结果4-6小时后才能出具，难以满足急诊或居家监测需求。

当前挑战：从“研究到实践”的“最后一公里”成本效益与医疗体系适配多标志物检测的费用较高（如单细胞测序一次需数千元），而当前医保支付体系仍以“单病种付费”为主，对“多病共存综合评估”的覆盖不足。此外，基层医疗机构缺乏生物标志物检测设备和专业人才，导致“结果解读难、应用难”。

未来方向：技术创新与体系变革多组学整合与人工智能驱动未来研究将从“单一标志物”向“多组学整合”（基因组、转录组、蛋白组、代谢组、微生物组）发展，通过系统生物学方法构建“多病共存分子网络”。例如，蛋白质组学结合机器学习可发现新型标志物组合（如“炎症-代谢-衰老”三联标志物），其预测效能显著优于单一指标。此外，人工智能（AI）算法（如深度学习、神经网络）可整合多维度数据（临床信息+生物标志物+影像学），构建“实时动态预测模型”，实现个体化风险预警。

未来方向：技术创新与体系变革便携化与无创化检测技术微流控芯片、生物传感器等技术的发展将推动生物标志物检测“便携化、无创化”。例如，基于指尖血的微流控芯片可在15分钟内完成IL-6、CRP、HbA1c等10项标志物的检测，成本降至50元以内；而呼气检测技术（如质谱分析）可通过检测挥发性有机物（VOCs）间接反映炎症状态，实现“居家监测”。

未来方向：技术创新与体系变革真实世界数据与精准医疗体系构建建立“老年多病生物标志物真实世界数据