腺病毒感染诱发儿童腺样体肥大致病机制研究进展2026

腺病毒感染诱发儿童腺样体肥大致病机制研究进展2026腺样体又称咽扁桃体，位于鼻咽顶壁与后壁交界处。腺样体位置特殊，易受外来抗原、变应原及自身炎症的反复刺激，导致肥大。腺样体肥大（adenoidhypertrophy，AH）是儿童期的常见病，发病率高达42%～70%［1］，并可能引发或加重儿童变应性鼻炎［2］、急慢性鼻-鼻窦炎、分泌性中耳炎、儿童阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructivesleepapnea，OSA）［3］等并发症。由于腺样体的特殊位置，腺样体组织常被认为是细菌和病毒的“储存库”［4］。除人疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、鼻病毒外［5］，腺病毒同样与AH关联密切［6-7］。目前0～6岁是儿童呼吸道腺病毒感染的多发年龄段，以发热和咳嗽为主要表现［8］。腺病毒可在腺样体和扁桃体组织复制和储存，其中腺样体是腺病毒感染的首选位点，病毒增殖后会引发组织增生肥大［9］。然而，腺病毒驱动儿童AH的分子机制尚未完全阐明，与OSA严重程度的相关性也缺乏系统性解释，因此研究腺病毒在儿童腺样体组织中的潜伏感染、促组织增生机制尤为重要。本文就腺病毒感染诱发儿童AH的致病机制研究现状进行综述。1

AH与腺病毒感染的流行病学关联1.1

腺病毒在腺样体组织中的高检出率近年研究表明，腺样体是腺病毒持续感染的关键部位。Alkhalaf等［6］研究发现，72.4%的腺样体及扁桃体样本中可检出腺病毒DNA，其中C组腺病毒占比高达84.1%。Faden等［10］采用聚合酶链式反应对59例儿童腺样体和（或）扁桃体切除样本进行分析，发现腺样体的病毒检出率为94.7%，显著高于扁桃体的70.9%（P<0.001），且患儿气道阻塞程度与腺病毒、EB病毒、鼻病毒等的检出率存在正相关性（P<0.001）。Proenca-Modena等［9］通过免疫组织化学方法进一步证实腺病毒抗原主要定位于腺样体上皮细胞及淋巴实质细胞，同时观察到腺样体中的腺病毒检出率及病毒载量通常高于扁桃体，验证了腺样体为病毒复制优先位点的观点。Garnett等［11］对42份腺样体标本进行腺病毒DNA定量分析发现，79%（33/42）的纯化淋巴细胞中检测到腺病毒DNA，相比之下，扁桃体中可复制的感染性病毒极少（16份样本仅1份阳性）。综合多项证据，腺样体中腺病毒检出率大于扁桃体。1.2

年龄与病毒载量的相关性现有研究分析未发现腺样体供体性别与腺病毒检出率存在实质关联，但发现腺病毒载量随年龄增长而下降（Spearman相关系数，r=-0.258，P<0.05），揭示了腺病毒感染的年龄依赖性特征［6］。Garnett等［11］同样证实腺样体组织内腺病毒平均基因组数与供体年龄呈负相关。这些发现符合儿童腺病毒感染集中于1~3岁的年龄分布特点［12］。腺样体织织中腺病毒平均基因组数随年龄增长下降的具体机制尚未完全明晰，目前认为可能与儿童免疫系统发育及免疫清除作用有关。2

腺病毒在腺样体中的潜伏机制2.1

免疫逃逸2.1.1

先天免疫逃逸腺病毒E1A蛋白能够通过靶向结合宿主转录因子，抑制干扰素（IFN）诱导的基因表达，最终削弱IFN-Ⅰ对病毒复制的抑制作用［13］。IFN可抑制腺病毒E1A增强子的活性，促使病毒进入潜伏期；反之，免疫抑制状态下IFN信号减弱则导致病毒再激活。腺病毒衣壳蛋白则通过逃逸Toll样受体9和环鸟苷酸-腺苷酸合成酶对病毒DNA的识别，减少IFN的产生［14］。2.1.2

适应性免疫逃逸腺病毒通过E3区蛋白发挥抑制细胞凋亡的功能［15］。其中E3-19K蛋白通过将主要组织相容性复合体Ⅰ类分子滞留于内质网，阻碍CD8⁺T细胞识别感染细胞，编码该蛋白的开放阅读框使其能够结合内质网中的人白细胞抗原，阻止其向细胞表面转运，干扰细胞毒性T细胞对被感染细胞的识别［16］。此外，腺病毒衣壳蛋白与补体结合，抑制补体介导的中和作用，同时通过整合素结合改变衣壳构象，逃避免疫识别［14］。2.2

表观遗传调控腺病毒通过调控宿主表观遗传状态，维持潜伏感染。在潜伏感染中，IFN通过抑制E1A表达，促进病毒基因组异染色质化，沉默病毒基因［14］。Hidalgo等［17］研究表明，腺病毒通过SUMO化修饰宿主蛋白，破坏细胞核内关键的抗病毒结构，促进病毒复制。此外，DNA甲基化作为一种抑制基因表达的常见机制，在不同生物体中普遍存在。例如EB病毒依靠其特异性启动子的甲基化逃避病毒免疫反应，维持潜伏感染［18］。早期研究认为腺病毒DNA通常不会发生甲基化，Alkhalaf等［6］同样未检测到体内腺病毒甲基化证据。然而Doerfler等［19］发现，当腺病毒DNA被整合到宿主细胞基因组中时可出现甲基化，且与腺病毒基因活性之间呈负相关关联。近年研究已充分证明腺病毒DNA可甲基化，并且是腺病毒表观遗传调控的重要环节和维持潜伏感染的机制之一［20］。2.3

基因组整合腺病毒基因组通常以游离线性双链DNA的形式存在于宿主细胞核内，独立于宿主染色体完成复制和转录。但在长期感染或宿主基因组不稳定状态下，腺病毒DNA可能与宿主基因组发生整合。感染发生后，腺病毒基因组通过核孔复合体转运至细胞核，形成专门的病毒复制区室，病毒DNA复制及晚期基因表达均在此区室内完成［17］。值得注意的是，某些腺病毒血清型（如人腺病毒A12型）在一定实验条件下可表现出诱导宿主基因组使其稳定性下降的能力，这一现象与潜在的细胞转化相关［14］，推测病毒基因产物可能干扰宿主DNA修复的正常通路。3

腺病毒感染与AH的病理机制儿童群体中AH的发生发展可能与腺病毒感染相关。相较于成人，儿童免疫系统尚未发育成熟，对腺病毒易感性更高，免疫应答反应更强烈。此外，儿童鼻咽腔解剖空间相对有限，轻度腺样体组织增生即可引发明显上气道阻塞症状。腺病毒可通过炎症因子激活、淋巴细胞增殖及局部免疫微环境重塑等多重机制诱导腺样体结构性改变。3.1

炎症介导的组织增生多项研究证实炎症细胞因子在AH发病中发挥重要作用。腺病毒感染激活局部免疫细胞，促使IFN-Ⅰ、IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子α等大量促炎因子释放。这些因子引发局部血管扩张、炎性渗出增加及免疫细胞浸润，最终导致腺样体组织水肿和增生［21］。Zhang等［22］利用免疫组织化学和蛋白印迹技术研究发现，肥大腺样体组织中IL-32蛋白丰度升高。同时，与炎症及细胞焦亡密切相关的NOD样受体蛋白3和IL-1β蛋白在肥大的腺样体组织中也显著增加。除IL及肿瘤坏死因子家族外，AH患者腺样体组织中趋化因子配体20及趋化因子受体6的表达水平也明显上调，且表达强度与AH严重程度呈正相关［23］。炎症或缺氧环境下，受细菌或病毒感染的细胞释放炎症因子，驱动腺样体淋巴组织异常增殖。证据显示，AH患者以及肺炎球菌携带者的腺样体组织内，IL-17A表达量分别高于无AH个体和非肺炎球菌携带者［24］。已有证据表明，腺病毒感染的上皮细胞释放IL-8，募集大量中性粒细胞，加速组织水肿和肥大进程［9］。除了急性淋巴组织增生外，腺病毒感染未彻底清除可诱发慢性炎症，激活成纤维细胞增加胶原沉积，从而使腺样体组织逐渐纤维化而体积膨胀。3.2

免疫微环境改变与淋巴细胞增殖腺样体作为黏膜免疫的枢纽之一，其微环境内T细胞、B细胞及树突状细胞的稳态可能因腺病毒感染而失衡。呼吸道病毒是导致上呼吸道淋巴细胞免疫多样性的主要驱动因素。单细胞分析显示，人上呼吸道的淋巴组织富含局部病毒特异性记忆细胞群，涵盖CD4+组织驻留记忆T细胞、CD8+组织驻留记忆T细胞以及多种其他病毒特异性T细胞和B细胞亚群［25-26］。病毒感染能够重塑宿主的免疫微环境，削弱抗病毒免疫应答能力。腺病毒还可直接侵袭腺样体表面上皮细胞，破坏黏膜屏障功能，继发的瘢痕形成也可促进腺样体进一步增生肥大。需要强调的是，AH是诱发中耳疾病的常见病因之一［27］。研究显示，在AH合并分泌性中耳炎患者的腺样体组织中，腺病毒检出率达43.2%（n=37，P=0.01）［28］，分泌性中耳炎相关的局部炎症反应可能间接加剧腺样体进一步增生。4

腺病毒感染相关临床并发症研究进展4.1

多病原体共感染现象AH常呈现多病原体共存特征。病毒感染损伤的气道黏膜可增强细菌黏附能力，加剧黏膜炎症［29］。雷磊等［30］研究发现，肥大腺样体中肺炎链球菌、卡他莫拉菌与腺病毒共检出比例较高，提示病原体间或存在协同致炎效应。例如腺病毒感染呼吸道上皮细胞后，可以上调细胞间黏附分子1的表达，为流感嗜血杆菌的定植提供额外附着位点［31］。这种病毒-细菌共感染模式可通过持续刺激免疫系统，加重AH及相关并发症。值得注意的是，有研究指出腺病毒与其他病原体在腺样体组织中的分布及检出无显著关联。研究发现腺病毒与鼻病毒、呼吸道合胞病毒等其他呼吸道病毒共感染时，病毒载量及复制活性未见显著提升［9］，提示AH病程中不同病原体之间致病机制可能具有相对独立性，不同病原体在AH进程中的协同作用仍有待验证。4.2

腺病毒与OSA的关联OSA是指在睡眠过程中因解剖结构异常等因素频繁发生部分或完全上气道阻塞，干扰正常通气和睡眠结构，进而引发的一系列病理生理变化。4.2.1

AH与OSA区别于成人，儿童OSA主要由腺样体和（或）扁桃体肥大引发的上气道慢性阻塞所致。多项研究在肥大腺样体组织中证实腺病毒为高频检出病原体[32-33]。然而局部病原体对睡眠障碍的影响尚缺乏系统探究。一项涉及大型出生队列的纵向研究（n=3114）发现，婴儿期病毒性呼吸道感染可增加5岁前OSA的发病风险[34]。Faden等[10]评估了腺病毒感染对腺样体气道阻塞程度的影响：在16例腺病毒阳性的扁桃体肥大患儿中，62.5%（10/16）呈Brodsky3~4度肥大（P<0.05）；在39例腺病毒阳性的AH患儿中，82.1%（32/39）腺样体阻塞气道百分比大于50%（P<0.05）。尤为关键的是，病毒载量可能与OSA正相关。研究证实儿童肥大腺样体中腺病毒载量与OSA存在显著关联，OSA患者病毒负荷明显高于无症状患者[9]。4.2.2

炎症状态与OSAOSA引起的间歇性低氧血症与睡眠片段化是诱发机体慢性炎症状态的病理基础，这种全身及局部的炎症环境在呼吸道感染的易感性和发病机制中发挥作用［35］。AH作为儿童OSA的最常见病因，为腺病毒等呼吸道病毒提供了潜伏感染场所，而病毒的持续潜伏感染通过诱导炎症级联反应刺激淋巴组织增生，进一步加重气道阻塞［36］，形成“感染-淋巴组织肥大-气道阻塞-缺氧”的恶性循环。一项纳入464例5~9岁OSA患儿的随机对照研究显示，早期行腺样体扁桃体切除术显著降低了患儿的喘息发生率，随访7个月后，支持治疗组发生喘息的风险为手术组的3.65倍（OR=3.65，95%CI：2.16~6.19）［37］。此外，有研究表明腺样体切除术可通过清除受感染组织降低鼻窦炎、中耳炎发生率［38］。4.2.3

干预前景腺样体扁桃体切除术目前仍是儿童OSA的一线治疗方案，其他干预方法包括药物治疗（糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂等）、体重管理、口腔矫治器及无创正压通气等［39］。病原学研究提示，手术治疗OSA可能对预防儿