白血病睾丸浸润与生育力保护

白血病睾丸浸润与生育力保护February

03,

2026Contents

白血病睾丸浸润概述

睾丸浸润发生机制

治疗方式及生殖毒性

生育力保护策略

挑战与未来方向白血病睾丸浸润与生育力保护|

FEBRUARY

03,2026

血液肿瘤的隐匿性转移

白血病是我国儿童肿瘤发病率之首，达

35.6/100

。其中，(ALL)

占

70% 75%。约

20%

的

ALL

患儿可能出现睾丸浸润。一旦发生，患儿长期生存率与生活质量

。血-睾屏障使化疗药物（如甲氨蝶呤）在睾丸局部浓度仅为血液的25% 50%，肿瘤清除效果差。睾丸内环境（如CXCL12/CXCR4轴、雄激素、半乳糖凝集素-1等）抑制免疫反应，为白血病细胞存活提供条件。ETV6-RUNX1

患儿睾丸浸润风险较高，可能与RAC1激活CXCL12/CXCR4轴介导的迁移有关。睾丸浸润需全身化疗联合局部治疗（放疗/手术），单纯局部处理易致短期骨髓复发。治疗同时需关注生殖毒性，

。。约20%的白血病睾丸浸润显著降低患儿

与急性淋巴细胞白血病患儿可能出现睾丸受累。血-睾屏障使化疗药物（如甲氨蝶呤）在睾丸局部浓度仅为血药浓度的25%~50%，肿瘤杀灭效果差。

睾丸微环境（如CXCL12/CXCR4轴、免疫抑制因子）为白血病细胞存活提供有利条件，促进浸润与耐药。单纯局部治疗（如放疗、睾丸切除）后数月内常出现，提示需结合

。53%传统治疗10年无事件生存率→72%大剂量甲氨蝶呤(≥500

mg/m²)治疗采用大剂量甲氨蝶呤强化治疗可显著降低睾丸浸润率，并提升长期生存。白血病睾丸浸润概述临床核心矛盾：有效治疗白血病睾丸浸润（全身/局部）与保护患儿远期及之间存在根本性冲突。（如大剂量甲氨蝶呤）：提升睾丸间质药物渗透，降低复发率。：有效清除局部肿瘤细胞，预防髓外及全身复发。：为复发/难治性孤立性睾丸浸润提供高缓解率新选CAR-T择。：导致氧化/内质网应激、生殖细胞凋亡、激素水平紊乱。：剂量依赖性损害生精上皮与血-睾屏障，≥6

Gy可能导致永久性不育。CAR-T：潜在的长期炎性因子释放破坏睾丸微环境。：单侧切除亦可能短期影响精子发生。所有治疗手段均对睾丸生精功能构成不同程度的远期威胁。治疗方案需在

与间精细权衡，并（如精子/睾丸组织冷冻），以实现治疗与生命质量的最终平衡。

白血病细胞的侵袭与转移路径

CXCL12/CXCR4白血病睾丸浸润发生机制的关键通路的关键→CXCL12/CXCR4趋化轴是驱动白血病细胞信号通路。

表达，病理状态下(CXCL12)

主要由亦可表达。正常生理状态主要来源为支持细胞。(CXCR4)

在表面高度表达。表达CXCR4的白血病细胞会向CXCL12浓度梯度发生。

在小鼠模型中，敲除CXCR4基因或使用抗CXCR4抗体治疗，可 肿瘤细胞向睾丸的迁移，并有效防止睾丸浸润发生。为临床靶向治疗提供理论依据。CXCL12/CXCR4-血-睾屏障由相邻支持细胞通过紧密连接蛋白（如Claudin、Occludin）构成，分隔生精小管与睾丸间质，维持微环境稳定。白血病细胞浸润初期主要局限在间质组织，血-睾屏障能有效阻止肿瘤细胞侵入生精小管，晚期屏障破坏后才发生小管浸润。

化疗药物

MTX

在睾丸中浓度显著降低——间质浓度仅为血药浓度的

25%–50%

，生精小管内浓度仅

2%–6%

，影响局部肿瘤杀灭效果。血-睾屏障通过物理阻隔与药物渗透限制，在白血病睾丸浸润过程中形成双重保护机制，但也成为药物渗透的治疗障碍。睾丸内免疫抑制环境（如

-1

、 、雄激素介导的Treg细胞诱导）与血-睾屏障共同作用，为白血病细胞存活提供条件。MTX紧密连接蛋白Claudin/Occludin睾丸是人体重要的 ，其核心功能是保护脆弱的生殖细胞（精子）免受宿主自身免疫系统的攻击，从而维持正常的生精过程。(SertoliCell)作为免疫豁免的核心执行者，支持细胞通过分泌多种免疫抑制因子，有效抑制淋巴细胞的增殖，并促进活化的T细胞发生凋亡。在白血病（特别是急性淋巴细胞白血病）发生睾丸浸润的过程中，睾丸固有的 为白血病细胞的存活、增殖和免疫逃逸提供了“庇护所”。抑制性因子帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。局部免疫耐受环境利于肿瘤细胞定植。

血-睾屏障物理性限制免疫细胞进入。⚖主动诱导对“异己”细胞的免疫耐受。理解睾丸的免疫豁免特性，是制定针对白血病睾丸浸润的有效诊断、治疗及生育力保护策略的关键生物学基础。••-1(Galectin-1):诱导淋巴细胞凋亡，并促进调节性T细胞(Treg)

的生成。( PGE₂):抑制T细胞与自然杀伤细胞(NK)的功能，诱导局部免疫耐受。(Androgen):

维持血-睾屏障的完整性，抑制促炎反应与CD4⁺

T细胞浸润，同时促进Treg生成。•白血病睾丸浸润发生机制的关键分子基础ETV6-RUNX1与B细胞急性淋巴细胞白血病患儿较高的睾丸浸润发生率相关。：通过增加活性RAC1蛋白，激活CXCL12/CXCR4轴，驱动白血病细胞向睾丸迁移和定植。：对常规化疗药物敏感性高，通常预后良好。GSTT1表达与ALL复发风险增加显著相关。：可导致激素耐药，使泼尼松龙治疗反应不佳风险

6.7。：复发风险

5.9

，是睾丸浸润复发的重要风险因子。KMT2ArB-ALL的不良预后因子，可能与睾丸浸润易感性相关。：抑制正常造血发育，驱动白血病发生。：对治疗反应和预后较差，是睾丸浸润的潜在驱动基因。三种突变基因通过不同机制影响睾丸浸润风险与治疗反应。

应对策略与生育力保护

MTX

≥500

mg/m²即为大剂量MTX，用于强化全身治疗。提高血浆药物浓度，增强对睾丸间质的渗透，清除残留细胞并防止耐药克隆。MTX 5000mg/m²

方案，相较于中剂量方案，能显著并提高。临⚠床试验表明，采用生精小管结构紊乱生殖细胞计数减少精子质量下降1.2.TNF-α,

IL-1β升高。诱导细胞凋亡。3.雄激素水平下降。，可能为减轻生殖损伤提供一条途径。研究提示，通过补充特定营养素（如

B12/B17）或进行

注：相关干预措施的临床有效性尚待进一步验证。CAR-T治疗方式及生殖毒性通过基因工程改造自体T细胞，使其表达靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体，无需MHC识别即可直接杀伤肿瘤细胞。该技术能突破血-睾屏障及睾丸免疫豁免，精准作用于睾丸浸润病灶。

对疗效显著。CD19/CD22双靶向CAR-T治疗20例患儿，195.0%。CD19单靶向治疗7例患儿均获完全缓解，

。

可作为 ，联合自体造血干细胞移植，实现复发/难治性B-ALL的持久缓解。

细胞因子释放综合征(CRS)，释放大量IL-1β、IL-6等炎症因子。

研究提示，此类炎症因子可引起睾丸炎症、生殖细胞凋亡和精子异常。

CAR-T需长期存续以预防复发，其在睾丸局部持续释放的炎性因子可能破坏生精微环境，此长期生殖毒性风险有待进一步研究证

实。CAR-T注：CAR-T为复发/难治性白血病睾丸浸润提供了有效治疗选择，但其长期生殖安全性需持续关注与评估。治疗方式及生殖毒性·

剂量-损伤关系解析-生精上皮对辐射高度敏感，睾丸放疗对生殖功能的损伤程度与照射剂量呈明确正相关。剂量越高，恢复时间越长，永久性损伤风险急剧增加。剂量

15

Gy

时，可基本保留睾丸间质细胞功能，维持患者自发性青春期发育。这是临床治疗中需重点把握的剂量窗口。-诱导的生殖细胞凋亡（Claudin-11、Occludin表达下降）2-3

Gy恢复期约10–24。短期可逆性损伤。4-6

Gy精子恢复可能需要长达10。长期恢复过程。>6

Gy可导致。损伤难以逆转。12

Gy(TBI)约99.5%男性出现永久性不育。极高风险。临床决策中，精确的剂量控制是保护生育力的关键。治疗方式及生殖毒性发生的睾丸浸润，且对侧适用于诊断后≥36睾丸确认未受累。此类患儿被认为发生骨髓复发的可能性较小，单一局部切除可达到治疗目的，避免不必要的全身治疗毒性。有报道显示，对移植后缓解91个月发生右侧孤立性睾丸浸润的患儿仅行单侧睾丸切除术，患儿维持完全缓解状态达2年。~40%术后3周内出现无精子症或少精子症2-3多数患者可恢复正常的精子发生单侧睾丸切除仍可能导致暂时性不育，但多数患者可在术后2-3年内恢复正常的精子发生功能。≥36晚期睾丸浸润评估节点3生育力监测关键期2-3生育力恢复观察期临床决策

白血病睾丸浸润治疗中的关键考量

对于即将接受性腺毒性治疗的青春期男性患儿，冷冻保存精液是目前

。⚖不应仅以治疗前的精子参数下限作为是否进行精液冷冻保存的决策标准，其目的在于为患者未来

。技术成熟保存希望临床可行12即使白血病治疗前精液质量已受损（如精子浓度、活力下降），

。日本精子库数据显示，血液恶性肿瘤患者的80%。3通过卵胞质内单精子注射技术，利用冷冻精子成功受孕的35%。基于临床数据的关键指标>80%保存成功率35%累计活产率“精液冷冻为青春期白血病患儿提供了一个，应在治疗前与患儿及家庭充分沟通并积极推进。”为未来保留生育希望的唯一可行策略适用于保存生育力，。由于无法通过冷冻精液成为当前唯一可行的生育力保存策略。或通过冷冻保存含有

(SSCs)的睾丸组织，为未来利用等技术恢复精子发生提供了可能性。若睾丸已被白血病细胞浸润，移植存在导致受体复发的风险。研究已证实浸润组织的异种移植会导致受体白血病。

冷冻组织可在体外培养中检测到SSCs标志物。

异种移植已在小鼠等动物模型中成功实现精子发生。

证明了技术路线的科学可行性。对于面临ESHRE的患儿（如接受高强度化疗、造血干细胞移植预处理、睾丸放疗），应考虑睾丸组织冷冻保存。

需严格评估：出血/感染风险、患儿预期生存率。。这是避免移植风险、实优化睾丸组织 ，使其能完成现更安全生育力恢复的关键。为无法冻精的青春期前患儿保留了未来成为生物学父亲的希望，是现代儿童肿瘤支持性治疗与生殖医学交叉领域的重要进展。青春期及以后患者的标准选择。白血病本身及治疗前即可能损害精子质量（浓度、活力、形态）。即使参数受损，通过卵胞质内单精子注射（ICSI）仍可实现成功妊娠，累计活产率可达35%。

核心：标准途径，ICSI技术保障成功率针对精子发生尚未开始的。精原干细胞（SSCs）可在体外培养、扩增，并通过异种移植恢复精子发生能力。⚠适用于治疗前未保存生育力、治疗后出现无精子症的成年患者。通过睾丸穿刺可能发现局灶存活精子，结合ICSI技术，可获得约37%的精子取回率及50%的妊娠率。

●●●患者年龄与疾病状态（睾丸是否受累）既往治疗方案与肿瘤污染风险患者及家属的意愿与期望必须在开始任何性腺毒性治疗（如大剂量化疗、放疗、造血干细胞移植） ，尽早进行生育力保存咨询与干预。

个性化评估是基础，治疗前干预是成功关键。为无法冷冻保存精液的，提供唯一的生育力保存选择。•：在治疗前或未浸润时，活检并冷冻含有精原干细胞的睾丸组织。：••//：移植回患者体内或动物模型，以期重建精子发生。：模拟体内环境，支持精子生成与成熟。••：已浸润的组织移植存在引发肿瘤复发的重大风险。：移植前需严格进行肿瘤标志物或微小残留病灶检测以降低风险。••⚖

白血病睾丸浸润与生育力保护

大剂量甲氨蝶呤（≥500mg/m²）与CAR-T疗法显著提升无事件生存率，但同时：：通过氧化/内质网应激及内分泌紊乱损伤生精功能。CAR-T

：长期存在的细胞因子可能破坏睾丸微环境。睾丸放疗（≥6Gy可致永久不育）与切除术是控制浸润的重要手段，但存在损伤：：损害生精上皮与血-睾屏障的结构与功能。：即使单侧切除，也可能导致暂时性生育力下降。，个体化组合全身治疗替代放疗，在保证疗效的同时最小化对根据与局部干预。例如，对特定病例采用剩余睾丸组织的毒性。研究证实，添加特定保护剂可减轻治疗相关损伤：••（如褪黑素）：对抗氧化应激，减少生殖细胞凋亡。B12/B17：作为潜在的生殖功能保护剂，减轻甲氨蝶呤或放疗毒性。）系统评估并实施生育力保存。，为患者未来的生育可能提供关键保强调在治疗前（核心措施：进行障。挑战与未来方向MTX、放疗等治疗诱导

（丙二醛↑，SOD/谷胱甘肽过氧化物酶↓）及，导致生殖细胞凋亡与激素紊乱，是损害生育力的关键路径。与抗氧化剂可能通过抑制氧化应激与内质网应激通路，保护，从而减轻治疗带来的生殖毒性。补充维生素B12/B17或使用抗氧化剂，可减轻MTX或辐射引起的生殖细胞凋亡、