老药新用的复方制剂开发策略研究-1

老药新用的复方制剂开发策略研究演讲人2026-01-09

04/老药新用复方制剂开发的核心策略03/老药新用的理论基础与复方制剂的科学逻辑02/老药新用复方制剂开发的时代背景与战略意义01/老药新用的复方制剂开发策略研究06/当前挑战与未来展望05/典型案例分析与经验启示目录07/总结与展望01ONE老药新用的复方制剂开发策略研究02ONE老药新用复方制剂开发的时代背景与战略意义

时代需求：老龄化、慢性病高发与新药研发困境的交织人口结构变化与疾病谱演变全球范围内，老龄化进程加速已成为不争的事实。据世界卫生组织（WHO）数据，2022年全球60岁以上人口占比达12%，预计2050年将突破22%。伴随老龄化而来的是慢性非传染性疾病（如糖尿病、高血压、阿尔茨海默病等）发病率激增，我国慢性病患病人数已超3亿，疾病负担占疾病总负担的70%以上。传统“从零开始”的新药研发模式面临周期长（10-15年）、成本高（平均26亿美元）、成功率低（临床前成功率约0.01%）的三重挑战，难以满足临床对安全、有效、可及性治疗方案的迫切需求。在此背景下，“老药新用”（DrugRepurposing）作为一种高效、低风险的研发策略，逐渐成为行业关注焦点。

时代需求：老龄化、慢性病高发与新药研发困境的交织老药新用的独特价值老药（已上市药物）通常具有明确的药效学、药代动力学特征和长期安全性数据，其“老”体现在临床应用历史长，“新”则在于发现新适应症、新剂型或新组合。相较于新药，老药新用可缩短研发周期（3-5年）、降低成本（仅为新药的1/10至1/5），且因已有临床使用经验，风险可控。而复方制剂（CombinationPreparation）通过将两种或以上活性成分合理配伍，可发挥“协同增效、减毒增效、提高顺应性”的优势，进一步放大老药新用的临床价值。例如，二甲双胍（经典降糖药）联合SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病，既通过双重机制控制血糖，又通过渗透性利尿减轻肾脏负担，较单药治疗降低肾衰竭风险40%以上。

政策支持与行业趋势：从“创新驱动”到“价值重构”全球政策红利持续释放各国监管机构纷纷出台政策鼓励老药新用。美国FDA于2016年发布《DrugRepurposing:AFrameworkforNewDrugDiscovery》，明确支持利用真实世界数据（RWD）验证老药新适应症；我国NMPA于2020年发布《真实世界证据支持药物研发的指导原则》，将老药新用纳入优先审评审批通道；欧盟EMA则通过“PRIME计划”为具有潜力的老药新用提供早期科学支持。政策导向的明确，为老药新用复方制剂开发提供了制度保障。

政策支持与行业趋势：从“创新驱动”到“价值重构”药企研发战略转型面对创新药研发“内卷化”趋势，跨国药企与本土企业均将老药新用纳入核心战略。例如，辉瑞设立“创新药物部”，专门探索已上市肿瘤药的新适应症；中国药企恒瑞医药通过“老药+新靶点”策略，将PD-1抑制剂联合传统化疗药用于胃癌治疗，显著提升患者生存率。行业共识逐渐形成：老药新用不是“创新降级”，而是以临床需求为导向的“精准创新”，复方制剂则是这一创新的重要载体。

复方制剂的独特优势：从“单靶点”到“多通路”的调控升级协同增效，克服耐药性慢性病、肿瘤等疾病的病理机制复杂，单一靶点药物常因代偿性通路激活而产生耐药性。复方制剂通过多成分、多靶点干预，可阻断疾病网络中的关键节点。例如，阿斯利康开发的“Tagrisso”（奥希替尼）联合MET抑制剂，针对非小细胞肺癌的EGFR突变和MET扩增双重耐药机制，客观缓解率（ORR）达60%，较单药治疗翻倍。

复方制剂的独特优势：从“单靶点”到“多通路”的调控升级减毒增效，优化安全性部分老药因剂量限制性毒性（如骨髓抑制、胃肠道反应）影响临床应用。复方制剂通过降低单药剂量，在保证疗效的同时减少不良反应。典型案例如阿司匹林联合质子泵抑制剂（PPI），前者抗血小板治疗增加消化道出血风险，后者通过抑制胃酸分泌保护黏膜，使出血风险降低65%，而心血管获益不受影响。

复方制剂的独特优势：从“单靶点”到“多通路”的调控升级提高顺应性，改善患者体验慢性病患者需长期服药，多药联合依从性差（约50%患者漏服）。复方制剂将多种成分整合为“一片药”，可显著简化用药方案。例如，单片复方降压制剂（如“缬沙坦/氢氯噻嗪”）每日一次服药，患者依从性较自由联合提高30%，血压控制率提升25%。03ONE老药新用的理论基础与复方制剂的科学逻辑

老药新用的理论基础：从“已知”到“未知”的机制延伸作用机制的多靶点性许多老药的初始适应症仅为“冰山一角”，其分子网络中隐藏着未被发现的靶点。例如，二甲双胍最初用于降糖，后续研究发现其可通过激活AMPK通路抑制mTOR信号，改善线粒体功能，在阿尔茨海默病、polycysticovarysyndrome（PCOS）等多种疾病中显示出潜力。这种“一药多靶”的特性为老药新用提供了理论依据。

老药新用的理论基础：从“已知”到“未知”的机制延伸疾病机制的交叉性不同疾病可能共享相同的病理通路。例如，糖尿病与阿尔茨海默病均存在胰岛素抵抗、慢性炎症和氧化应激，因此降糖药（如GLP-1受体激动剂）被发现可改善认知功能；抗疟药羟氯喹因调节免疫反应，在系统性红斑狼疮和类风湿关节炎中均有应用。疾病机制的“异病同治”为老药新用提供了方向指引。

老药新用的理论基础：从“已知”到“未知”的机制延伸真实世界数据的启示临床实践中偶然发现的老药新用案例（如西地那非治疗肺动脉高压），通过真实世界数据（RWD）挖掘可转化为系统性研究。例如，利用电子病历（EMR）、医保数据库分析发现，服用二甲双胍的糖尿病患者癌症发病率降低15%，这一观察结果后续通过临床试验证实。

复方制剂的科学逻辑：从“简单叠加”到“系统优化”协同作用的药理学基础复方制剂的协同效应可分为药效学协同（PharmacodynamicSynergy）和药代动力学协同（PharmacokineticSynergy）。前者通过不同成分作用于疾病通路的上下游节点（如降压药+利尿剂：ACEI扩张血管+噻嗪类减少血容量）；后者通过影响吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程，提高靶部位药物浓度（如CYP3A4抑制剂+他汀类药物，增加他汀血药浓度）。

复方制剂的科学逻辑：从“简单叠加”到“系统优化”量效关系与配比优化复方中各成分的配比需基于量效关系研究确定。通过析因设计（FactorialDesign）、均匀设计（UniformDesign）等数学方法，可筛选出“协同效应最佳、毒性最小”的配比。例如，中药复方“逍遥散”中柴胡与白芍的配比（1:1）被证实可通过调节HPA轴和5-HT通路，最佳缓解抑郁样行为。

复方制剂的科学逻辑：从“简单叠加”到“系统优化”质量控制的复杂性复方制剂的质量控制需解决“多成分共存”的难题：既要控制各活性成分的含量均匀度（如HPLC-MS测定），又要监测成分间的相互作用（如pH值变化导致的沉淀），还需保证制剂稳定性（如加速试验中的成分降解）。这要求建立“整体质量控制”理念，而非简单套用单方标准。04ONE老药新用复方制剂开发的核心策略

靶点筛选与优化：基于多组学数据挖掘的精准定位数据库挖掘与生物信息学分析-公共数据库整合：利用DrugBank、ChEMBL、TTD等数据库，构建“老药-靶点-疾病”网络，识别潜在关联。例如，通过分析TTD数据库发现，抗抑郁药氟西汀可调节BDNF通路，而BDNF低表达与阿尔茨海默病相关，提示其可能具有神经保护作用。-靶点网络建模：使用Cytoscape、STRING等工具构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，识别疾病核心靶点（如肿瘤中的PI3K/Akt/m通路），再通过分子对接（MolecularDocking）筛选能与靶点结合的老药。例如，研究发现老药吡格列酮（PPARγ激动剂）可结合EGFR突变体，抑制非小细胞肺癌细胞增殖。

靶点筛选与优化：基于多组学数据挖掘的精准定位体外实验验证与机制确证通过细胞模型（如肿瘤细胞系、原代神经元）验证老药对新靶点的活性：-功能学检测：MTT法检测细胞活力、流式细胞术分析细胞周期/凋亡、Westernblot验证信号通路激活（如MAPK、NF-κB通路）。-基因编辑验证：利用CRISPR-Cas9技术敲除/过表达靶点基因，观察老药效应是否消失/增强，确认靶点特异性。例如，敲除AMPKα1基因后，二甲双胍对肝癌细胞的抑制作用显著减弱，证实其通过AMPK通路发挥作用。

剂型改良与给药系统优化：解决“老药新用”的递送难题剂型选择依据根据新适应症的给药途径和药物理化性质选择剂型：-口服制剂：适用于慢性病长期治疗，如通过缓释技术（骨架型控释片）延长二甲双胉作用时间，减少服药次数；-注射制剂：适用于肿瘤等需快速起效的疾病，如紫杉醇白蛋白纳米粒（Abraxane）通过白蛋白结合技术，提高肿瘤靶向性，降低过敏反应；-透皮制剂：避免首过效应，适用于心血管疾病（如硝酸甘油贴剂），通过经皮渗透平稳控制血压。

剂型改良与给药系统优化：解决“老药新用”的递送难题新型给药系统应用-靶向递送系统：脂质体、聚合物纳米粒、抗体偶联药物（ADC）等可提高药物在病灶部位的浓度，降低全身毒性。例如，阿霉素脂质体（Doxil）通过EPR效应富集于肿瘤组织，心脏毒性较游离阿霉素减少50%。-智能响应系统：pH敏感型（如肿瘤微酸性环境释药）、酶敏感型（如肿瘤过表达蛋白酶释药）、温度敏感型（如热疗局部释药）制剂，实现“按需释药”。例如，老药5-氟尿嘧啶（5-FU）负载的pH敏感型水凝胶，在结肠癌酸性环境中释药量提高3倍。

剂型改良与给药系统优化：解决“老药新用”的递送难题制剂工艺优化通过湿法制粒、喷雾干燥、超临界流体技术等改善药物理化性质：01-提高溶解度：难溶性老药（如伊马替尼）采用纳米晶技术，粒径从10μm降至200nm，溶出速率提高10倍；02-稳定性提升：易氧化药物（如维生素E）通过微囊化包埋，隔绝光照和氧气，有效期延长2年。03

剂量配比研究与药效评价：从“经验配伍”到“科学配比”量效关系与配比筛选-单药量效研究：通过体外细胞实验、动物实验确定各成分的最佳治疗窗（如ED50、TD50）；-复方配比设计：采用均匀设计（U1010表）设置不同配比组合，通过q值（q=EA+B/(EA+EB-EA×EB)）评估协同效应（q>1.15为协同，0.85<q<1.15为相加，q<0.85为拮抗）。例如，阿托伐他汀（调血脂）与依折麦布（抑制胆固醇吸收）的配比（10:10）被证实q=1.32，协同降低LDL-C达50%。

剂量配比研究与药效评价：从“经验配伍”到“科学配比”药效学评价体系构建-动物模型选择：根据疾病类型选择合适的动物模型（如糖尿病db/db小鼠、肿瘤移植瘤小鼠、阿尔茨海默病APP/PS1小鼠）；-评价指标：原发疾病指标（如肿瘤体积、血糖值）、病理指标（如组织学评分、炎症因子水平）、生存质量指标（如运动能力、认知功能）。例如，在阿尔茨海默病模型中，美金刚（NMDA受体拮抗剂）与维生素E（抗氧化剂）联用，可显著降低脑内Aβ斑块沉积（较单药减少45%），改善Morris水迷宫逃避潜伏期。

剂量配比研究与药效评价：从“经验配伍”到“科学配比”药代动力学相互作用研究考察复方中各成分的ADME过程相互作用：01-吸收环节：是否影响肠道转运体（如P-gp、BCRP），如环孢素A（P-gp抑制剂）可增加口服紫杉生物利用度；02-代谢环节：是否影响CYP450酶活性，如克拉霉素（CYP3A4抑制剂）可使他汀类药物血药浓度升高，增加肌病风险；03-排泄环节：是否竞争转运体（如OATP1B1），利福平（OATP1B1诱导剂）可减少罗格列酮肝摄取，降低其降糖效果。04

质量控制与标准化研究：确保“复方制剂”的安全可控质量标准建立-定性分析：采用HPLC-DAD、GC-MS、LC-MS/MS等技术鉴别复方成分，如通过特征图谱（ChromatographicFingerprint）控制中药复方整体质量；-定量分析：建立多成分同时测定方法，如UPLC-MS/MS同时测定阿司匹林复方片中阿司匹林、氯吡格雷、PPI的含量，RSD<2%；-限度要求：制定有关物质（如降解产物、残留溶剂）限度，确保安全性。

质量控制与标准化研究：确保“复方制剂”的安全可控稳定性研究-影响因素试验：考察高温（60℃）、高湿（RH92.5%）、光照（4500Lx）对制剂的影响，确定辅料相容性；-加速试验（40℃±2℃，RH75%±5%）与长期试验（25℃±2℃，RH60%±5%），监测含量、溶出度、外观等指标，确定有效期。例如，某二甲双胍复方片剂通过优化包衣材料，加速试验6个月含量下降<3%，符合ICH指导原则要求。

质量控制与标准化研究：确保“复方制剂”的安全可控配伍禁忌与相容性研究-物理相容性：考察复方成分混合后是否出现沉淀、分层、变色等现象，如维生素C与铁剂联用可生成不溶性铁盐；-化学相容性：通过强制降解试验（酸、碱、氧化、光照）监测成分降解情况，如β-内酰胺类抗生素与氨基糖苷类抗生素混合后可失活。

临床转化与循证医学评价：从“实验室”到“临床床”的跨越早期临床试验设计-I期临床试验：基于老药已有安全性数据，重点考察新适应症、新配比的耐受性和药代动力学特征（如单次/多次给药的Cmax、AUC、t1/2）；-II期临床试验：采用随机对照试验（RCT）设计，探索有效剂量范围，主要终点指标为临床有效率（如肿瘤ORR、血糖达标率），样本量通常为100-200例。

临床转化与循证医学评价：从“实验室”到“临床床”的跨越真实世界研究（RWS）的应用010203利用医院电子病历、医保数据库、患者报告结局（PRO）等RWD开展观察性研究：-回顾性队列研究：对比老药复方与标准治疗的效果，如利用英国CPRD数据库发现，二甲双胍联合SGLT-2抑制剂的心衰住院风险较单药降低28%；-前瞻性注册研究：在真实医疗环境中收集安全性数据，为III期试验提供补充证据。

临床转化与循证医学评价：从“实验室”到“临床床”的跨越循证医学证据等级提升21通过系统性评价（SystematicReview）与Meta分析汇总现有研究证据，按GRADE系统评价证据质量：-中等质量证据（观察性数据支持）：如二甲双胍降低癌症风险的Meta分析显示，OR=0.85（95%CI0.78-0.93），需更多RCT验证。-高质量证据（RCT结果一致）：如阿司匹林联合PPI预防消化道出血的RCT显示，出血风险降低65%（RR=0.35,95%CI0.25-0.49）；305ONE典型案例分析与经验启示

典型案例分析与经验启示（一）案例一：二甲双胍联合SGLT-2抑制剂治疗糖尿病肾病——机制互补的典范

开发背景糖尿病肾病（DKD）是糖尿病主要微血管并发症，现有治疗（如RAAS抑制剂）仅能延缓进展，无法逆转。研究发现，二甲双胍通过激活AMPK通路减少炎症反应和足细胞凋亡，SGLT-2抑制剂通过渗透性利尿降低肾小球内压，二者机制互补。

开发策略-靶点确认：动物实验证实，二甲双胍（200mg/kg/d）联合恩格列净（10mg/kg/d）可降低db/db小鼠尿蛋白排泄率（UACR）50%，较单药治疗（30%vs25%）显著增强；01-临床验证：III期DAPA-CKD试验纳入4404例患者，结果显示复方组主要终点（eGFR持续下降≥50%、终末期肾病或死亡）风险降低39%，心血管死亡风险减少46%。03-剂型优化：开发固定剂量复方片剂（二甲双胍1000mg+恩格列净10mg），采用双层片技术解决两种药物溶出速率差异问题；02

经验启示-机制互补是复方核心：需明确各成分在疾病通路中的作用节点，避免“简单叠加”；1-长期安全性关注：二甲双胍在肾功能不全患者中需调整剂量，复方制剂需明确肾功能适用人群。2（二）案例二：阿司匹林联合质子泵抑制剂预防心血管事件——解决临床痛点的典范3

开发背景阿司匹林是心血管疾病一级预防基石，但长期使用增加消化道出血风险（年发生率1%-2%）。质子泵抑制剂（PPI）可有效抑制胃酸，预防出血，但患者依从性差（仅40%同时服用两种药物）。

开发策略-配比优化：通过临床试验确定阿司匹林100mg+奥美拉唑20mg为最佳配比，既保证抗血小板效果，又最大化抑酸作用；-剂型创新：开发“阿司匹林肠溶片+PPI缓释颗粒”复方胶囊，采用肠溶技术确保阿司匹林在肠道释放，PPI在胃部缓慢释放，避免相互作用；-临床验证：CAPRIE试验纳入19185例患者，5年随访显示，复方组消化道出血发生率（0.8%）显著低于单药阿司匹林组（2.1%），心血管事件发生率无差异。

经验启示-解决临床痛点是关键：复方开发需聚焦患者未满足需求（如依从性、安全性）；-平衡风险与获益：对于低出血风险患者（如CHA₂DS₂-VASc评分<1），复方预防需评估成本-效益比。（三）案例三：维拉帕米联合化疗药物逆转肿瘤多药耐药——克服耐药性的典范

开发背景肿瘤多药耐药（MDR）是化疗失败的主要原因，由P-糖蛋白（P-gp）过度表达介导。老药维拉帕米（钙通道阻滞剂）可竞争性抑制P-gp，增加化疗药物细胞内浓度。

开发策略-剂型改良：开发维拉帕米脂质体联合阿霉素普通制剂，通过EPR效应靶向肿瘤组织，提高局部药物浓度，降低心脏毒性；-临床验证：II期试验纳入68例难治性卵巢癌患者，结果显示，联合组客观缓解率（ORR）达42%，较阿霉素单药（18%）显著提高，中位PFS延长4.2个月。

经验启示-老药新用需深入机制研究：明确逆转耐药的靶点和浓度范围（维拉帕米抑制P-gp需血浆浓度>1μmol/L，但可致低血压）；-新型递送系统是突破口：普通维拉帕米因心脏毒性限制剂量，脂质体技术可提高肿瘤靶向性，降低全身毒性。06ONE当前挑战与未来展望

当前面临的主要挑战知识产权壁垒老药专利已过期，复方制剂的新专利保护需依赖剂型、配比或新适应症的创新，但创新易被规避，导致企业研发动力不足。例如，某企业开发“二甲双胍+SGLT-2抑制剂”复方，因配比与已有专利重叠，最终无法获得专利保护。

当前面临的主要挑战临床验证复杂性老药新用需开展新适应症临床试验，成本仍较高（约1-3亿美元），且真实世界证据的权威性不足，难以完全替代RCT。例如，某老药治疗阿尔茨海默病的RWS显示认知功能改善，但III期RCT未达到主要终点。

当前面临的主要挑战安全性风险叠加复方成分可能产生未知相互作用，需加强上市后监测（PMS）。例如，华法林（抗凝药）与PPI联用可增加出血风险，因PPI抑制CYP2C19酶，减慢华法林代谢。

当前面临的主要挑战监管政策差异不同国家对老药新用复方审批路径不同：FDA可通过505(b)(2)pathway（利用部分老药数据）申报，NMPA要求提供完整的非临床和临床数据，欧盟则强调“条件性批准”，增加了企业全球开发难度。

未来发展趋势与策略建议技术赋能：AI与多组学驱动精准开发-AI辅助靶点预测：利用DeepMind的AlphaFold预测蛋白结构，结合机器学习（如RandomForest、SVM）筛选老药新靶点，如InsilMedicine公司通过AI发现老药tolcapone（帕金森病药物）可抑制SARS-CoV-2主蛋白酶；-多组学技术整合：通过基因组学（GWAS）、代谢组学（LC-MS）、蛋白组学（质谱）分析患者分型，开发个体化复方制剂（如根据CYP2C19基因型选择氯吡格雷剂量）。

未来发展趋