肝癌个体化治疗的局部治疗与系统治疗整合

肝癌个体化治疗的局部治疗与系统治疗整合演讲人2026-01-09目录01.肝癌个体化治疗的核心内涵与时代背景02.肝癌局部治疗的现状与价值03.肝癌系统治疗的进展与突破04.局部治疗与系统治疗整合的策略与实践05.整合治疗的挑战与未来展望06.参考文献肝癌个体化治疗的局部治疗与系统治疗整合作为临床肿瘤学领域从业者，我深知肝癌——这一被称为“癌中之王”的疾病，给患者家庭与社会带来的沉重负担。在全球范围内，肝癌发病率居恶性肿瘤第6位，死亡率居第3位，而我国约占新发病例的55%和死亡病例的56[1]。面对这一严峻挑战，单一治疗模式已难以满足临床需求，“个体化治疗”与“局部-系统治疗整合”已成为现代肝癌治疗的核心理念。本文将从临床实践出发，系统阐述局部治疗与系统治疗的各自优势、局限性，并深入探讨二者整合的生物学基础、策略选择及未来方向，以期为肝癌患者提供更精准、更高效的治疗路径。01肝癌个体化治疗的核心内涵与时代背景ONE1肝癌的异质性与个体化治疗的必然性肝癌的发生发展是一个多基因、多步骤、多阶段的复杂过程，其异质性（heterogeneity）贯穿于分子分型、病理特征、临床分期及患者生物学行为等多个层面。从分子层面看，肝癌可分为增殖型、代谢型、间质型、免疫型等多种亚型[2]，不同亚型对治疗的反应差异显著；从病理特征看，肝细胞癌（HCC）占比超过90%，但纤维板层型HCC、透明细胞型HCC等特殊病理类型的生物学行为与经典HCC截然不同；从临床分期看，即使同为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B期，患者的肿瘤负荷、肝功能储备、血管侵犯情况也存在个体差异。这种高度异质性决定了“一刀切”的治疗方案无法满足所有患者的需求，个体化治疗——即基于患者的肿瘤特征、肝功能状态、合并症及治疗意愿，制定“量体裁衣”的治疗策略，已成为肝癌治疗的必然选择。2从“单一治疗”到“整合治疗”的范式转变传统肝癌治疗中，局部治疗（如手术切除、肝移植、消融、TACE等）与系统治疗（如靶向药物、免疫检查点抑制剂等）常被视为相互独立的手段。早期临床实践中，我们常陷入“非此即彼”的误区：早期患者首选局部治疗，晚期患者则依赖系统治疗，二者缺乏有效协同。然而，随着研究的深入，我们发现肝癌是一种“局部病灶”与“全身微环境”共同作用的疾病——局部治疗虽能直接控制原发肿瘤，但难以清除微转移灶；系统治疗虽能作用于全身，但对大肿瘤的局部控制力有限。更重要的是，局部治疗可诱导“远隔效应”（abscopaleffect），通过释放肿瘤抗原激活全身免疫应答，与系统治疗的免疫机制形成协同[3]；反之，系统治疗（如抗血管生成药物）可改善肿瘤乏氧微环境，增强局部治疗的敏感性。因此，从“单一治疗”到“局部-系统治疗整合”的范式转变，是提升肝癌治疗效果的关键突破。02肝癌局部治疗的现状与价值ONE肝癌局部治疗的现状与价值局部治疗是肝癌治疗的基石，尤其对于早期及部分中期患者，其目标是实现根治性控制。根据治疗手段的不同，局部治疗可分为根治性治疗（手术切除、肝移植、消融）和姑息性局部治疗（TACE、TAE、放射性栓塞等）。1根治性局部治疗：早期肝癌的“治愈希望”1.1手术切除：肝功能储备患者的首选手术切除是目前肝癌根治性治疗中疗效最确切的方法，适用于肝功能Child-PughA级，或Child-PuerB级但无顽固性腹水、肝性脑病，且残余肝体积足够的患者[4]。对于单发肿瘤≤5cm、或多发肿瘤≤3个且最大≤3cm（米兰标准）、或无大血管侵犯及肝外转移的患者，术后5年生存率可达50%-70%[5]。然而，手术切除的局限性同样突出：约70%的肝癌患者合并肝硬化，肝功能储备差，无法耐受手术；术后复发率高达60%-70%，其中2年内复发占比超过50%[6]，这与肝内微转移及肝硬化背景的多中心发生密切相关。1根治性局部治疗：早期肝癌的“治愈希望”1.2肝移植：合并肝硬化患者的“终极选择”肝移植同时切除肿瘤和病变肝脏，从根本上解决了肝硬化背景下的复发风险，是早期合并肝硬化肝癌患者的最佳选择。米兰标准（单发肿瘤≤5cm，或多发肿瘤≤3个且最大≤3cm）是肝移植的经典适应证，在此标准下行肝移植，患者5年生存率可达60%-70%，复发率<10%[7]。近年来，随着UCSF标准（单发肿瘤≤6.5cm，或多发肿瘤≤3个且最大≤4.5cm，总肿瘤直径≤8cm）等扩大标准的提出，更多患者有机会从肝移植中获益[8]。但肝移植面临供体短缺、高昂费用及长期免疫抑制带来的并发症等问题，限制了其临床应用。1根治性局部治疗：早期肝癌的“治愈希望”1.3消融治疗：微创时代的“精准打击”消融治疗（包括射频消融RFA、微波消融MWA、冷冻消融CRA等）通过物理或化学方法直接原位灭活肿瘤，具有微创、可重复、恢复快等优势，是早期肝癌（尤其是肿瘤≤3cm、且不适合手术或肝移植患者）的重要根治手段[9]。研究显示，对于肿瘤≤3cm的肝癌，RFA/MWA的5年生存率与手术切除相当（约50%-60%）[10]。消融治疗的局限性在于：对邻近胆囊、膈肌、肠道等部位的肿瘤，易导致邻近器官损伤；对于肿瘤＞3cm或不规则形态者，易出现消融不完全，导致局部复发率升高（约20%-30%）[11]。近年来，开环消融（如不可逆电穿孔IRE）、光动力消融（PDT）等新型消融技术的出现，为邻近大血管或重要器官的肿瘤提供了新的治疗选择。2姑息性局部治疗：中期肝癌的“桥梁作用”2.1经动脉化疗栓塞（TACE）：中期肝癌的“金标准”TACE通过导管将化疗药物（如多柔比星、顺铂）与栓塞剂（如碘化油）选择性注入肝动脉，实现局部高浓度化疗和肿瘤缺血坏死，是BCLC分期B期（中期）肝癌的首选治疗方法[12]。研究显示，TACE较最佳支持治疗（BSC）可显著延长患者总生存期（OS）（16.5个月vs7.9个月）[13]。TACE的疗效依赖于肿瘤的动脉血供，对于“肝动脉-门静脉瘘”（APVS）、或以门静脉血供为主的肿瘤，疗效受限；此外，反复TACE可导致肝功能储备下降，甚至诱发肝衰竭，因此需严格把握适应证（Child-PughA-B级，ECOGPS0-2分，无肝外转移或门静脉主干癌栓[14]）。2姑息性局部治疗：中期肝癌的“桥梁作用”2.1经动脉化疗栓塞（TACE）：中期肝癌的“金标准”2.2.2经动脉栓塞（TAE）与放射性栓塞（TARE）：TACE的补充与优化TAE仅使用栓塞剂而不化疗，适用于肝功能Child-PuerB级（Child-PuerB7级以内）或对化疗药物不耐受的患者，其不良反应较TACE更低[15]。放射性栓塞（如90Y微球）通过释放β射线实现内照射治疗，对于TACE抵抗或大肿瘤负荷患者，疗效优于传统TACE，且全身不良反应更少[16]。然而，TARE的成本较高，且需评估肺分流率（避免放射性肺损伤），目前在国内尚未广泛应用。2.2.3经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）与门静脉癌栓治疗：并发症的“综合管2姑息性局部治疗：中期肝癌的“桥梁作用”2.1经动脉化疗栓塞（TACE）：中期肝癌的“金标准”理”对于合并门静脉高压（如食管胃底静脉曲张破裂出血）的肝癌患者，TIPS可有效降低门静脉压力，为后续治疗创造条件；对于门静脉癌栓患者，局部治疗（如门静脉支架植入、放疗、消融）可改善门静脉血流，延长生存期[17]。这些姑息性局部治疗虽非直接针对肿瘤，但对改善患者症状、提高生活质量、为根治性治疗争取时间具有重要意义。03肝癌系统治疗的进展与突破ONE肝癌系统治疗的进展与突破随着分子生物学和免疫学的发展，系统治疗在肝癌治疗中的地位日益凸显，尤其对于晚期不可切除及术后复发患者，其目标是延长生存期、改善生活质量。1靶向治疗：从“广谱”到“精准”的跨越1.1一线靶向治疗：血管生成抑制的核心地位肝癌的血管生成异常是其重要特征，VEGF/VEGFR信号通路是关键靶点。索拉非尼（多激酶抑制剂，可抑制VEGFR、PDGFR、RAF等）是首个获批用于肝癌一线治疗的靶向药物，可延长晚期患者OS（10.7个月vs7.9个月）[18]。仑伐替尼（多激酶抑制剂，对VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα等抑制更强）在REFLECT研究中非劣效于索拉非尼，且在亚洲患者中OS更优（14.9个月vs12.3个月），客观缓解率（ORR）更高（24.1%vs9.2%）[19]，已成为我国晚期肝癌一线治疗的首选药物。近年来，索拉非尼、仑伐替尼等药物与PD-1抑制剂联合（如“T+A”方案：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗），在IMbrave150研究中显示OS达19.2个月，较索拉非尼延长超过50%，成为晚期肝癌新的“金标准”[20]。1靶向治疗：从“广谱”到“精准”的跨越1.2二线及后线靶向治疗：耐药后的“破局之路”靶向治疗耐药是临床面临的主要挑战，其机制包括旁路通路激活（如FGFR、c-MET）、肿瘤微环境改变等。瑞戈非尼（多激酶抑制剂，可抑制VEGFR、TIE2、RAF等）在RESORCE研究中用于索拉非尼耐药患者，OS达10.6个月（安慰剂组7.8个月）[21]；卡博替尼（c-MET/VEGFR双靶点抑制剂）在CELESTIAL研究中用于索拉非尼经治患者，OS达11.3个月（安慰剂组7.2个月）[22]；雷莫西尤单抗（VEGFR2抑制剂）在REACH-2研究中用于AFP≥400ng/ml的索拉非尼经治患者，OS达8.5个月（安慰剂组7.3个月）[23]。这些二线靶向药物为耐药患者提供了更多选择，但如何通过生物标志物（如c-MET扩增、FGFR19融合）筛选优势人群，仍是未来研究方向。2免疫治疗：重塑肿瘤微环境的“革命性力量”3.2.1免疫检查点抑制剂（ICIs）：从“单药”到“联合”的突破PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断免疫抑制通路，恢复T细胞抗肿瘤活性，已成为肝癌治疗的重要手段。帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）在KEYNOTE-224研究中用于二线治疗，ORR达17%[24]；纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）在CheckMate040研究中，二线ORR为14%[25]。然而，单药ORR仍较低（约15%-20%），联合治疗成为提升疗效的关键：联合CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗+纳武利尤单抗）在CheckMate040研究中，ORR达32%，OS达23.2个月[26]；联合抗血管生成药物（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）如前所述，已成为一线治疗首选；联合局部治疗（如TACE+PD-1抑制剂）也显示出协同效应，TACE诱导的肿瘤抗原释放可增强ICIs的免疫应答[27]。2免疫治疗：重塑肿瘤微环境的“革命性力量”2.2肿瘤疫苗与细胞治疗：未来免疫治疗的“新方向”新抗原疫苗（如个体化新生抗原疫苗）、溶瘤病毒疫苗等通过激活特异性T细胞应答，在肝癌治疗中显示出初步疗效[28]；嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）针对GPC3、AFP等肝癌相关抗原，在早期临床研究中部分患者达到完全缓解（CR）[29]。尽管这些技术仍处于探索阶段，但其为肝癌根治性治疗带来了新的可能。3系统治疗的局限性：耐药与异质性的挑战尽管系统治疗进展迅速，但仍面临诸多挑战：一是原发性和获得性耐药，多数患者在接受靶向或免疫治疗后6-12个月内出现疾病进展；二是免疫相关不良反应（irAEs），如免疫性肺炎、肝炎、甲状腺功能异常等，需密切监测和管理；三是疗效预测标志物的缺乏，目前仅AFP、PD-L1表达等少数指标可部分预测疗效，但特异性与敏感性均不足[30]。这些局限性提示我们，系统治疗需与局部治疗整合，才能突破疗效瓶颈。04局部治疗与系统治疗整合的策略与实践ONE局部治疗与系统治疗整合的策略与实践局部治疗与系统治疗的整合并非简单叠加，而是基于肿瘤生物学特征、患者状态及治疗目标的“精准配伍”。以下从不同分期、治疗阶段及生物标志物指导的角度，探讨整合策略的具体实践。4.1早期肝癌（BCLC0-A期）：局部治疗为主，系统治疗辅助降低复发对于早期肝癌（单发肿瘤≤5cm，或多发肿瘤≤3个且最大≤3cm），根治性局部治疗（手术切除、肝移植、消融）是首选，但术后5年复发率仍高达50%-70%。如何降低复发风险是整合治疗的核心。1.1术后辅助系统治疗：预防复发的“关键防线”术后辅助靶向治疗：RATIONALE-301研究评估了信迪利单抗（PD-1抑制剂）辅助治疗肝癌术后患者的疗效，结果显示2年无复发生存期（RFS）较安慰剂显著延长（HR=0.56）[31]。然而，辅助靶向治疗（如索拉非尼）的III期研究（STORM）并未显示RFS获益，可能与药物毒性导致患者依从性差有关[32]。目前，术后辅助免疫治疗（如PD-1抑制剂）已成为研究热点，但最佳疗程（1年vs2年）、联合靶向与否等问题尚需进一步研究。术后辅助肝动脉灌注化疗（HAIC）：对于复发高危患者（如微血管侵犯、卫星灶），HAIC可局部高浓度化疗，降低肝内复发率。一项纳入5个RCT研究的Meta分析显示，术后HAIC较单纯手术可降低复发风险32%（HR=0.68）[33]。1.2消融联合系统治疗：提高局部控制率与远期生存对于肿瘤3-5cm或边界不清晰的患者，消融后联合免疫治疗（如PD-1抑制剂）可提高完全消融率，并通过“远隔效应”清除微转移灶。一项前瞻性研究显示，RFA联合PD-1抑制剂治疗3-5cm肝癌，1年无进展生存期（PFS）为82%，显著高于单纯RFA组（65%）[34]。4.2中期肝癌（BCLCB期）：局部治疗联合系统治疗，转化降期与延长生存中期肝癌（多发病灶、无大血管侵犯或肝外转移，或肿瘤负荷大但肝功能良好）的治疗目标是局部控制肿瘤、控制门静脉高压，并通过系统治疗实现“转化降期”（降期为可手术或根治性消融）。2.1TACE联合靶向治疗：协同增效的“经典组合”TACE通过栓塞肿瘤血管诱导缺血坏死，释放肿瘤抗原；靶向药物（如仑伐替尼、索拉非尼）可抑制血管生成，阻断TACE后侧支循环的形成，同时抑制残存肿瘤细胞。一项III期研究（TACTICS研究）显示，仑伐替尼联合TACE较单纯TACE可显著延长中期肝癌患者OS（18.8个月vs13.1个月）[35]。对于大肿瘤负荷患者，TACE联合靶向治疗可实现肿瘤降期，为后续根治性治疗创造机会。2.2TACE联合免疫治疗：激活免疫微环境的“新策略”TACE诱导的肿瘤细胞坏死可释放肿瘤相关抗原（TAAs），促进树突状细胞（DCs）成熟，增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。一项II期研究显示，TACE联合PD-1抑制剂（卡瑞利珠单抗）治疗中期肝癌，ORR达46.7%，中位OS达17.4个月，且安全性可控[36]。对于合并门静脉癌栓（PVTT）的B期患者，TACE联合靶向（如索拉非尼）或免疫治疗，可改善门静脉血流，延长生存期[37]。4.3晚期肝癌（BCLCC期）：系统治疗为主，局部治疗处理寡进展或症状控制晚期肝癌（肝外转移、大血管侵犯或肝功能失代偿）以系统治疗为主，但局部治疗在“寡进展”（oligoprogression）或“寡转移”（oligometastasis）患者中具有重要价值。3.1寡进展患者的局部治疗“挽救”策略对于接受系统治疗（如靶向+免疫）后出现寡进展（1-2个进展灶，其余病灶稳定）的患者，局部治疗（如消融、放疗、手术切除）可控制进展灶，避免更换全身治疗方案，从而维持系统治疗的疗效。一项回顾性研究显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗中，寡进展患者接受局部治疗后，中位PFS延长至14.3个月，较更换方案组（7.2个月）显著改善[38]。4.3.2症状控制相关的局部治疗：改善生活质量的“重要手段”对于晚期肝癌合并肿瘤破裂出血、顽固性癌性疼痛、梗阻性黄疸或大量血性腹水等症状时，局部治疗（如栓塞止血、支架植入、腹腔穿刺引流）可快速缓解症状，为系统治疗争取时间。例如，对于肝动脉-门静脉瘘导致的难治性腹水，TAE栓塞瘘口后，腹水缓解率可达80%以上[39]。3.1寡进展患者的局部治疗“挽救”策略4基于生物标志物的整合治疗：迈向“真正个体化”的探索生物标志物指导下的整合治疗是未来方向，目前研究较多的标志物包括：4.1血清标志物：AFP、DCP等AFP是肝癌最常用的血清标志物，其水平变化可反映肿瘤负荷和治疗反应。对于AFP≥400ng/ml的晚期患者，雷莫西尤单抗疗效更优[23]；异常凝血酶原（DCP）高表达患者，靶向治疗联合免疫治疗的OS更长[40]。4.4.2基因标志物：TERT启动子突变、CTNNB1突变等TERT启动子突变（约60%肝癌患者）与肿瘤增殖、血管生成相关，这类患者可能从抗血管生成靶向治疗中获益更多[41]；CTNNB1突变（约30%肝癌患者）与Wnt/β-catenin通路激活相关，这类患者对PD-1抑制剂单药疗效较差，但联合CTLA-4抑制剂可能有效[42]。4.1血清标志物：AFP、DCP等4.4.3免疫微环境标志物：PD-L1表达、TMB、TILs等PD-L1高表达（CPS≥1）的患者，免疫治疗联合抗血管生成的疗效更优[20]；肿瘤突变负荷（TMB）高、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）丰富的患者，免疫治疗反应率更高[43]。通过液体活检（ctDNA）动态监测这些标志物，可实现治疗方案的实时调整。05整合治疗的挑战与未来展望ONE整合治疗的挑战与未来展望尽管局部-系统治疗整合为肝癌患者带来了生存获益，但仍面临诸多挑战，需要多学科协作（MDT）与技术创新共同解决。1临床实践中的核心挑战1.1治疗顺序与时机选择：何时整合？如何整合？目前，整合治疗的最佳顺序尚无统一标准：是先局部治疗后系统治疗（“局部先行”），还是先系统治疗后局部治疗（“系统先行”）？对于中期患者，TACE联合靶向/免疫的时机（同步还是序贯？）仍存在争议。例如，对于大肿瘤负荷患者，先系统治疗降期后再行TACE，还是先TACE快速减瘤？这需要根据肿瘤生物学行为（如增殖速度、血管侵犯情况）和患者肝功能储备个体化选择。1临床实践中的核心挑战1.2不良反应叠加与管理：整合治疗的安全“底线”局部治疗（如TACE、消融）与系统治疗（如靶向药物、ICIs）的不良反应可叠加，增加管理难度。例如，TACE导致的肝功能损伤与靶向药物的肝毒性叠加，可能诱发肝衰竭；免疫治疗与放疗联合可增加放射性肺炎的风险[44]。因此，治疗前需充分评估患者耐受性，治疗中密切监测肝功能、血常规及免疫相关指标，及时调整治疗方案。1临床实践中的核心挑战1.3医疗资源可及性与个体化治疗的平衡整合治疗（如TARE、CAR-T）成本高昂，在医疗资源有限的地区难以普及；而个体化治疗需要多学科团队（外科、肿瘤科、介入科、影像科、病理科等）协作，对医疗机构的综合能力提出较高要求。如何在保证疗效的前提下，降低治疗成本、提高资源可及性，是实现整合治疗广泛应用的必要条件。2未来发展方向2.1多学科协作（MDT）模式：整合治疗的“组织保障”MDT是肝癌个体化整合治疗的基石，通过外科、介入科、肿瘤科、影像科、病理科等多学科专家共同讨论，为患者制定最优治疗方案。未来需建立标准化的MDT流程，利用远程医疗技术扩大MDT覆盖范围，让更多患者获得精准治疗。2未来发展方向2.2人工智能与大数据：整合治疗的“智慧引擎”人工智能（AI）可通过影像组学（radiomics）预测肿瘤分子分型、治疗反应及预后；大数据分析可整合临床、病理、基因等多维度数据，建立个体化疗效预测模型。例如，基于CT影像的radiomics模型可预测肝癌患者对TACE的反应（AUC=0.85）[45]，为整合治疗策略选择提供依据。2未来发展方向2.3新型药物与技术：整合治疗的“突破力量”新型双特异性抗体（如抗PD-1/CTLA-4双抗）、抗体药物偶联物（ADC，如靶向TROP2的ADC）、溶瘤病毒等药物可增强系统治疗的疗效；影像引导下的精准消融（如导航消融）、立体定向放疗（SBRT）等局部技术可提高肿瘤局部控制率。这些新技术与整合治疗策略的结合，将进一步推动肝癌治疗向“精准化、微创化、个体化”发展。6总结与展望：整合治疗引领肝癌治疗新纪元肝癌个体化治疗的本质，是基于患者肿瘤特征、生物学行为及个体需求，实现局部治疗与系统治疗的“精准协同”。局部治疗通过直接控制原发肿瘤、改善肿瘤微环境，为系统治疗奠定基础；系统治疗通过全身抗肿瘤效应、清除微转移灶，降低局部治疗后复发风险。二者的整合，突破了单一治疗的疗效瓶颈，使早期患者“根治更彻底”、中期患者“转化有机会”、晚期患者“生存更延长”。2未来发展方向2.3新型药物与技术：整合治疗的“突破力量”作为一名临床肿瘤科医生，我曾在临床中见证太多因治疗策略不当而错失良机的患者：早期患者术后未接受辅助治疗，短期内肝内复发；中期患者仅接受TACE未联合靶向，肿瘤快速进展；晚期患者出现寡进展时未及时局部干预，全身治疗被迫中断……这些病例时刻提醒我们，整合治疗不是“选项”，而是“必需”。展望未来，随着多学科协作模式的普及、人工智能技术的应用及新型药物的研发，肝癌局部-系统治疗整合将更加精准、高效。我们需以患者为中心，以循证医学为依据，不断探索个体化整合治疗的新策略、新方法，最终让每一位肝癌患者都能获得最适宜的治疗，实现“带瘤生存、高质量生存”的目标。这不仅是医学的追求，更是我们每一位肿瘤学工作者的责任与使命。06参考文献ONE参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]TotokiF,TatsunoK,YamamotoS,etal.LiverCancerStudyGroupofJapan;参考文献JapaneseConsortiumforGenome-wideAssociationStudies.Transcriptionalclassificationandgenomeprofilingofhepatocellularcarcinomaanditsprecursors[J].NatGenet,2021,53(1):79-90.[3]Vanpouille-BoxC,AlspachE,HechtM,etal.Radiotherapyincombinationwithimmunotherapy:aparadigmshiftinthetreatmentofcancer[J].CancerRes,2020,80(21):4395-4401.参考文献[4]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesforthemanagementofpatientswithhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2018,69(1):182-236.[5]FornerA,ReigM,BruixJ.Hepatocellularcarcinoma[J].Lancet,2018,391(10127):1301-1314.参考文献[6]MarreroCR,KulikLM,SirlinCB,etal.Diagnosis,staging,andmanagementofhepatocellularcarcinoma:2018practiceguidancebytheAmericanAssociationfortheStudyofLiverDiseases[J].Hepatology,2018,68(2):723-750.[7]MazzaferroV,LlovetJM,MiceliR,etal.Metroticketvalidationstudy:predictionofsurvivalafterlivertransplantationinpatientswithhepatocellularcarcinomabeyondtheMilancriteria[J].AmJTransplant,2020,20(1):246-2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