肝癌免疫检查点抑制剂治疗进展

肝癌免疫检查点抑制剂治疗进展演讲人01肝癌免疫检查点抑制剂治疗进展02肝癌免疫治疗的生物学基础：从免疫逃逸到免疫重编程03肝癌免疫检查点抑制剂的单药治疗：从后线到前线的突破04联合治疗策略：协同增效，拓展获益人群05生物标志物：从“经验性用药”到“精准治疗”06挑战与展望：迈向“治愈”之路07总结：免疫治疗引领肝癌治疗进入新时代目录01肝癌免疫检查点抑制剂治疗进展肝癌免疫检查点抑制剂治疗进展在临床肿瘤学领域，肝癌（特别是肝细胞癌，HCC）因其高发病率、高复发率及治疗局限性，始终是威胁人类健康的重大挑战。传统治疗手段如手术切除、肝移植、经动脉化疗栓塞（TACE）、射频消融（RFA）及分子靶向药物（索拉非尼、仑伐替尼等）虽在一定程度上延长了患者生存期，但中位总生存（OS）仍多在1-2年，且耐药问题突出。近年来，随着肿瘤免疫学的飞速发展，免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）通过解除肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制，重新激活机体抗肿瘤免疫应答，为肝癌治疗带来了革命性突破。作为一名深耕肝癌临床与基础研究多年的从业者，我亲身经历了这一领域的从理论探索到临床实践的全过程，见证了免疫治疗如何从“星星之火”发展为“燎原之势”。本文将结合最新研究进展与临床经验，系统梳理肝癌免疫检查点抑制剂的治疗现状、作用机制、联合策略、生物标志物探索及未来方向，以期为同行提供参考，也为更多肝癌患者带来“治愈”的新希望。02肝癌免疫治疗的生物学基础：从免疫逃逸到免疫重编程1肝癌的免疫微环境特征：免疫抑制性网络的“温床”肝癌的发生发展与慢性炎症密不可分，约90%的肝癌患者伴有乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等基础肝病。长期的慢性炎症导致肝脏微环境中免疫细胞浸润、细胞因子分泌失调及纤维化微环境形成，为肿瘤免疫逃逸提供了“土壤”。具体而言，肝癌微环境中存在：-免疫检查分子的高表达：程序性死亡受体-1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白结构域-3（TIM-3）等免疫检查点分子在肿瘤细胞（如HCC细胞）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表面广泛表达，通过传递抑制性信号，抑制T细胞活化、增殖及效应功能。1肝癌的免疫微环境特征：免疫抑制性网络的“温床”-免疫抑制性细胞浸润：调节性T细胞（Tregs）、MDSCs、M2型TAMs等可通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，竞争消耗IL-2，或通过精氨酸酶、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等代谢途径抑制效应T细胞功能。-抗原提呈功能缺陷：树突状细胞（DCs）在肝癌微环境中成熟障碍，抗原提呈能力下降，导致T细胞无法有效识别肿瘤抗原。这些特征共同构成了肝癌的“免疫抑制性微环境”，使得肿瘤细胞能够逃避免疫监视，这也是ICIs治疗的理论基础——通过阻断免疫检查点，解除T细胞抑制，恢复抗肿瘤免疫应答。2免疫检查点分子的作用机制与靶向治疗策略免疫检查点是免疫系统的“刹车装置”，在维持自身免疫耐受、防止过度免疫损伤中发挥关键作用。然而，肿瘤细胞会通过高表达免疫检查点配体（如PD-L1），与T细胞表面的受体（如PD-1）结合，激活下游信号通路（如PI3K/Akt、MAPK），抑制T细胞功能，实现免疫逃逸。ICIs通过特异性阻断这些抑制性通路，使T细胞重新获得杀伤肿瘤的能力。-PD-1/PD-L1通路：PD-1主要表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞表面，其配体PD-L1广泛分布于肿瘤细胞及免疫细胞表面。PD-1/PD-L1结合后，通过磷酸化SHP-2/SHIP-1，抑制TCR信号通路，导致T细胞凋亡或耗竭（exhaustion）。抗PD-1/PD-L1抗体可阻断这一相互作用，恢复T细胞功能。2免疫检查点分子的作用机制与靶向治疗策略-CTLA-4通路：CTLA-4主要表达于初始T细胞表面，其与CD28竞争结合抗原提呈细胞（APC）表面的B7分子（CD80/CD86），抑制T细胞活化。抗CTLA-4抗体可通过阻断CTLA-4与B7的结合，增强T细胞的活化和增殖，同时调节Treg细胞功能。-其他新兴检查点：如LAG-3（与MHCII类分子结合抑制T细胞功能）、TIM-3（与Galectin-9、HMGB1等结合诱导T细胞凋亡）、TIGIT（与CD155结合抑制NK细胞和T细胞功能）等，在肝癌中也有不同程度表达，成为联合治疗的新靶点。从临床实践看，PD-1/PD-L1抑制剂是当前肝癌免疫治疗的“主力军”，而CTLA-4抑制剂因其独特的免疫激活机制，常与PD-1抑制剂联合使用，以协同增强抗肿瘤效果。03肝癌免疫检查点抑制剂的单药治疗：从后线到前线的突破1二线及后线治疗：晚期肝癌的“新选择”在ICIs问世前，晚期肝癌的二线治疗选择有限，索拉非尼耐药后患者中位OS不足8个月。ICIs的出现彻底改变了这一格局。-纳武利尤单抗（Nivolumab，抗PD-1抗体）：CheckMate040是一项全球多中心、开放标签的II期临床试验，纳入晚期索拉非尼耐药或intolerant的HCC患者，分为三个队列：未治疗组（既往未接受过索拉非尼）、索拉非尼耐药组、索拉非尼不耐受组。结果显示，总体ORR为14.3%-20.0%，中位OS为15.1-16.2个月，12个月OS率为54%。其中，部分缓解（PR）患者中位缓解持续时间（DoR）达17.5个月，且缓解深度持久。基于该研究，纳武利尤单抗于2017年获得FDA批准用于晚期HCC的二线治疗，成为全球首个获批的肝癌ICIs。1二线及后线治疗：晚期肝癌的“新选择”-帕博利珠单抗（Pembrolizumab，抗PD-1抗体）：KEYNOTE-224是一项单臂II期研究，纳入索拉非尼经治的晚期HCC患者，帕博利珠单抗（200mg，Q3W）治疗。结果显示，ORR为17.4%，中位DoR未达到，12个月OS率为55.8%。后续的KEYNOTE-240研究虽未达到预设的OS和PFS双重终点，但OS和PFS显示出获益趋势，且安全性可控。帕博利珠单抗于2018年获FDA批准用于晚期HCC的二线治疗。-卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，抗PD-1抗体）：作为中国自主研发的PD-1抑制剂，卡瑞利珠单抗的SHR-121808研究纳入中国晚期索拉非尼经治HCC患者，ORR为14.7%，中位OS为14.9个月，12个月OS率为55.9%。基于该研究，卡瑞利珠单抗于2019年在中国获批二线适应症，成为中国首个获批肝癌适应症的PD-1抑制剂。1二线及后线治疗：晚期肝癌的“新选择”临床启示：ICIs单药治疗为晚期肝癌患者带来了持久的生存获益，部分患者甚至可实现“长期生存”（OS>5年）。在临床工作中，我们常遇到经ICIs治疗后肿瘤明显缩小甚至达到病理完全缓解（pCR）的患者，这让我们深刻认识到免疫治疗的“长拖尾效应”——即使缓解率不高，但一旦响应，获益持续时间往往较长。2一线治疗：从“后线突破”到“前线主导”随着IMbrave150、LEAP-002等研究的相继公布，ICIs联合治疗逐渐取代靶向药物成为晚期肝癌一线治疗的新标准，而ICIs单药在一线治疗中虽未成为首选，但仍为特定人群提供了选择。-帕博利珠单抗联合仑伐替尼（LEAP-002研究）：LEAP-002是一项III期随机对照研究，比较帕博利珠单抗联合仑伐替尼vs仑伐替尼单药用于晚期HCC一线治疗的疗效。结果显示，联合组vs单药组的中位OS为19.7个月vs13.6个月（HR=0.84，P=0.07），未达到统计学显著性差异；ORR为24.1%vs9.3%。尽管OS未显著获益，但联合治疗的缓解率明显提高，且亚组分析显示，在AFP≥400ng/mL的患者中，联合治疗OS获益更显著（HR=0.70）。2一线治疗：从“后线突破”到“前线主导”-纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CheckMate9DW研究）：这是一项开放标签的II期研究，评估纳武利尤单抗（360mgQ3W）联合伊匹木单抗（1mg/kgQ6W）用于晚期HCC一线治疗的疗效。结果显示，ORR为31.0%，中位PFS为7.3个月，12个月OS率为78%。该联合方案在2023年获FDA批准用于晚期HCC的一线治疗，成为首个获批的“双免疫”一线方案。临床思考：ICIs单药一线治疗虽未显示出显著优于靶向药物的OS获益，但对于低肿瘤负荷、免疫微环境活跃（如高TMB、PD-L1阳性）或合并自身免疫性疾病（不适合靶向治疗）的患者，仍是一种可行的选择。在临床决策中，需结合患者的肿瘤特征、肝功能状态及治疗意愿进行个体化评估。04联合治疗策略：协同增效，拓展获益人群1ICIs联合抗血管生成治疗：打破“免疫-血管”平衡抗血管生成药物（如仑伐替尼、阿替利珠单抗、贝伐珠单抗等）是肝癌治疗的重要基石，其与ICIs的联合是目前研究最深入、临床应用最广泛的策略。-机制协同：抗血管生成药物可通过抑制VEGF/VEGFR信号通路，改善肿瘤微环境缺氧状态，减少免疫抑制性细胞（如MDSCs、TAMs）浸润，促进DCs成熟和T细胞浸润，从而增强ICIs的疗效。同时，ICIs可恢复T细胞对肿瘤血管内皮细胞的攻击，进一步破坏肿瘤血管，形成“免疫-血管”双重抑制的协同效应。-代表性研究：-IMbrave150研究：阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联合贝伐珠单抗（抗VEGF抗体）vs索拉非尼用于晚期HCC一线治疗。结果显示，联合组vs索拉非尼组的中位OS未达到vs19.7个月（HR=0.50，P<0.001），1ICIs联合抗血管生成治疗：打破“免疫-血管”平衡中位PFS为6.8个月vs4.3个月（HR=0.59，P<0.001），ORR为27.3%vs11.9%。该研究首次证实“免疫+抗血管”联合方案显著优于索拉非尼，成为NCCN、CSCO指南推荐的一线治疗方案。01-仑伐替尼+帕博利珠单抗（Study111研究）：这是一项开放标签的II期研究，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC，ORR达46.0%，中位PFS为8.2个月，中位OS为22.0个月。尽管该研究为单臂设计，但其高缓解率为联合治疗提供了有力证据。02-中国研究（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（VEGFR-2TKI）治疗晚期HCC的II期研究显示，ORR为34.5%，中位PFS为5.7个月，中位OS为15.4个月，且安全性可管理。031ICIs联合抗血管生成治疗：打破“免疫-血管”平衡临床应用：目前，“ICIs+抗血管生成药物”已成为晚期HCC一线治疗的“标准方案”，尤其对于肿瘤负荷高、血管生成丰富的患者，其疗效优于单药治疗。在临床实践中，需密切监测联合治疗的毒性反应，如高血压、蛋白尿、出血等，并给予及时处理。2ICIs联合局部治疗：从“全身控制”到“局部根治”局部治疗（如TACE、RFA、放疗）是肝癌治疗的重要手段，尤其适用于中期肝癌（BCLCB期）。ICIs与局部治疗的联合，可通过“原位疫苗”效应增强全身抗肿瘤免疫应答，实现“局部治疗-免疫激活-全身控制”的协同。-机制探讨：局部治疗（如TACE）可导致肿瘤坏死，释放大量肿瘤抗原，促进DCs抗原提呈，激活T细胞；同时，局部治疗可减少免疫抑制性细胞浸润，改善肿瘤微环境，为ICIs发挥作用创造条件。ICIs则可清除局部治疗后残留的肿瘤细胞，降低复发风险。-临床证据：2ICIs联合局部治疗：从“全身控制”到“局部根治”-TACE联合ICIs：EMERALD-2研究是一项随机对照III期试验，评估TACE联合卡瑞利珠单抗vsTACE联合安慰剂用于不可切除HCC的疗效。结果显示，联合组的中位无复发生存期（RFS）为16.1个月vs8.2个月（HR=0.48），中位OS为未达到vs20.1个月（HR=0.58）。-RFA联合ICIs：一项单臂研究显示，RFA联合纳武利尤单抗治疗早期HCC的1年无复发生存率达92.3%，显著优于RFA单药（75.6%）。-放疗联合ICIs：肝癌放疗后可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放HMGB1、ATP等“危险信号”，增强DCs抗原提呈。研究显示，放疗联合帕博利珠单抗治疗晚期HCC的ORR达40.0%，中位OS为14.8个月。2ICIs联合局部治疗：从“全身控制”到“局部根治”临床价值：对于中期肝癌，TACE联合ICIs可显著降低复发风险，延长生存期；对于早期肝癌，局部治疗联合ICIs有望提高根治率，减少术后复发。在临床工作中，我们应根据肿瘤大小、位置、肝功能等因素，选择合适的局部治疗方式与ICIs联合，实现“个体化精准治疗”。3.3ICIs联合其他ICIs：双靶点阻断，增强免疫激活CTLA-4与PD-1分别作用于免疫应答的不同阶段：CTLA-4主要在T细胞活化的“启动阶段”发挥抑制作用，而PD-1主要在“效应阶段”抑制T细胞功能。因此，抗CTLA-4抗体与抗PD-1抗体的联合可从“双重维度”解除免疫抑制，增强抗肿瘤应答。2ICIs联合局部治疗：从“全身控制”到“局部根治”-CheckMate9DW研究：纳武利尤单抗（360mgQ3W）联合伊匹木单抗（1mg/kgQ6W）用于晚期HCC一线治疗，ORR为31.0%，中位PFS为7.3个月，12个月OS率为78%。该方案的独特之处在于采用“低剂量、长间隔”的给药方案，在保证疗效的同时，降低了CTLA-4抑制剂相关的免疫相关不良事件（irAEs）发生率。-CheckMate040研究扩展队列：纳武利尤单抗（3mg/kgQ2W）联合伊匹木单抗（1mg/kgQ6W）用于索拉非尼经治的晚期HCC，ORR为31.0%，中位OS为23.5个月，3年OS率达31%。临床考量：双免疫联合治疗的缓解率较高，但irAEs发生率也显著增加（如腹泻、皮疹、肝炎等），需要密切监测和管理。对于年轻、体能状态良好、免疫微环境活跃的患者，可优先考虑双免疫联合；而对于老年、合并基础疾病的患者，需谨慎评估风险-获益比。2ICIs联合局部治疗：从“全身控制”到“局部根治”3.4ICIs联合靶向药物及其他治疗：探索无限可能除上述联合策略外，ICIs与多靶点TKI（如索拉非尼、仑伐替尼）、表观遗传药物（如去甲基化药物）、化疗药物、细胞治疗（如CAR-T）等的联合也在积极探索中。-ICIs+TKI：如索拉非尼+帕博利珠单抗（KEYNOTE-524研究）、仑伐替尼+帕博利珠单抗（Study111研究）等，虽未显示出显著优于单药的OS获益，但缓解率有所提高。-ICIs+表观遗传药物：去甲基化药物（如阿扎胞苷）可上调肿瘤抗原表达和PD-L1表达，增强ICIs疗效。研究显示，阿扎胞苷+帕博利珠单抗治疗晚期HCC的ORR达25.0%。2ICIs联合局部治疗：从“全身控制”到“局部根治”-ICIs+CAR-T：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗在血液肿瘤中取得突破，但在实体瘤中面临肿瘤微环境抑制等问题。ICIs可逆转CAR-T细胞的耗竭状态，增强其抗肿瘤活性。如靶向GPC3的CAR-T联合PD-1抗体治疗晚期HCC，ORR为50.0%，中位OS为13.0个月。未来方向：联合治疗的核心是“协同增效”而非“简单叠加”，需基于肿瘤的分子特征、免疫微环境状态，探索最优的联合组合、剂量及给药时机。同时，需平衡疗效与毒性，避免过度治疗。05生物标志物：从“经验性用药”到“精准治疗”1现有标志物的价值与局限生物标志物是指导ICIs治疗的关键，可帮助筛选优势人群、预测疗效、监测耐药。目前，肝癌免疫治疗的标志物主要包括：-PD-L1表达：通过免疫组化（IHC）检测肿瘤细胞或免疫细胞PD-L1表达水平，是首个获批的ICIs疗效预测标志物。但PD-L1在肝癌中表达异质性高（阳性率约30%-50%），且动态变化，单独使用预测价值有限。-肿瘤突变负荷（TMB）：指肿瘤基因组中每兆碱基的突变数量。高TMB肿瘤可产生更多新抗原，增强免疫原性。研究显示，高TMB肝癌患者对ICIs治疗的响应率更高（ORR：25.0%vs8.3%）。但TMB检测成本高，且缺乏统一的标准阈值。-微卫星不稳定性（MSI）：MSI-H/dMMR肿瘤因错配修复基因缺陷，产生大量新抗原，对ICIs响应率高。但MSI-H在肝癌中发生率极低（<2%），临床应用价值有限。1现有标志物的价值与局限-T细胞受体（TCR）克隆性：TCR克隆扩增提示肿瘤特异性T细胞浸润，是免疫应答的标志物。研究显示，高TCR克隆性患者ICIs治疗OS更长（中位OS：24.5个月vs12.3个月）。-外周血免疫细胞亚群：如中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）等，可反映机体免疫状态。高NLR、低LMR患者ICIs治疗预后较差。-肠道菌群：肠道菌群可通过调节免疫微环境影响ICIs疗效。如双歧杆菌、Akkermansia等有益菌可增强T细胞浸润，提高响应率。临床挑战：目前尚无单一标志物可准确预测肝癌ICIs疗效，需结合临床病理特征、多组学标志物进行综合评估。2新兴标志物的探索随着高通量测序和单细胞测序技术的发展，更多新型标志物不断涌现：-外泌体标志物：肿瘤来源的外泌体可携带DNA、RNA、蛋白质等分子，反映肿瘤的免疫状态。如外泌体PD-L1水平与ICIs疗效相关。-代谢标志物：肿瘤细胞的代谢异常（如糖酵解增强、色氨酸代谢紊乱）可影响免疫微环境。血清乳酸、犬尿氨酸等代谢物水平可预测ICIs疗效。-空间转录组学：可解析肿瘤微环境中不同细胞的空间分布及相互作用，揭示免疫抑制性niches的形成机制，为联合治疗提供靶点。未来展望：多组学整合分析（基因组、转录组、蛋白组、代谢组）及人工智能（AI）模型构建，有望实现肝癌ICIs疗效的精准预测，推动“个体化免疫治疗”时代的到来。06挑战与展望：迈向“治愈”之路1当前面临的主要挑战尽管ICIs在肝癌治疗中取得了显著进展，但仍面临诸多挑战：-耐药问题：原发性耐药（初始对ICIs无响应）和继发性耐药（治疗中进展）是限制疗效的主要因素。耐药机制包括：肿瘤抗原丢失、免疫检查分子上调（如LAG-3、TIM-3）、T细胞耗竭、免疫抑制性细胞浸润增加等。-irAEs的管理：ICIs可导致多种irAEs，如免疫性肝炎、肺炎、结肠炎、内分泌紊乱等，严重者可危及生命。irAEs的发生与ICIs种类、剂量、联合策略及患者个体差异相关，需要多学科协作管理。-特殊人群的治疗：如Child-PughB级肝硬化患者、HBV/HCV相关肝癌患者、肝移植后复发患者等，ICIs治疗的疗效和安全性数据有限，需谨慎评估。-治疗费用与可及性：ICIs价格