肝硬化患者胆红素代谢异常的机制

肝硬化患者胆红素代谢异常的机制演讲人肝硬化患者胆红素代谢异常的机制01胆红素代谢的生理基础：正常代谢路径的“四步曲”02肝硬化胆红素代谢异常的临床意义与机制研究的启示03目录01肝硬化患者胆红素代谢异常的机制肝硬化患者胆红素代谢异常的机制引言：胆红素代谢异常在肝硬化中的临床意义与病理生理地位作为肝病科临床工作者，我们在日常诊疗中频繁面对这样一个现实：肝硬化患者的黄疸程度往往与肝脏病理损伤的严重程度平行，而胆红素代谢异常不仅是肝硬化最突出的临床表现之一，更是评估肝功能储备、预测疾病进展及判断预后的核心指标。当患者皮肤黏膜逐渐染上黄色，当实验室检查报告上总胆红素（TBil）数值持续攀升，我们深知这背后隐藏着复杂的代谢网络紊乱。胆红素作为血红蛋白分解的终产物，其正常代谢依赖于肝脏完整的“摄取-结合-排泄”功能链，而肝硬化作为一种以肝细胞弥漫性变性坏死、纤维组织增生及假小叶形成为特征的慢性肝病，几乎在每个环节均对胆红素代谢造成“系统性打击”。理解这些异常机制的细节，不仅有助于我们解释患者的临床症状，更能为精准治疗提供靶点——例如，为何部分患者以结合胆红素升高为主（提示排泄障碍），肝硬化患者胆红素代谢异常的机制而另一些则以未结合胆红素升高为主（提示生成或摄取异常）？为何肝硬化合并感染时黄疸会骤然加重？这些问题的答案，都深植于胆红素代谢异常的复杂机制之中。本文将从胆红素代谢的生理基础出发，系统剖析肝硬化各病理阶段对胆红素生成、摄取、结合、排泄环节的影响，并探讨并发症与肝功能储备下降的叠加效应，以期为临床实践提供理论支撑。02胆红素代谢的生理基础：正常代谢路径的“四步曲”胆红素代谢的生理基础：正常代谢路径的“四步曲”在解析肝硬化患者的异常机制前，需首先明确胆红素在正常人体内的“旅程”。这一过程涉及多个器官（肝脏、肠道、肾脏）的协同作用，以及一系列酶与转运蛋白的精密调控，任何一环的功能障碍均可能导致胆红素在体内蓄积。1胆红素的生成：衰老红细胞的“终末分解”人体内约80%的胆红素来源于衰老红细胞中血红蛋白的分解。当成熟红细胞平均寿命约120天结束后，在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细胞系统中，血红蛋白被分解为珠蛋白（可再利用）和含铁血红素（heme）。后者在血红素加氧酶（hemeoxygenase,HO）的作用下，断裂为胆绿素（biliverdin）和一氧化碳（CO），胆绿素随后在胆绿素还原酶（biliverdinreductase）催化下还原为脂溶性的未结合胆红素（unconjugatedbilirubin,UCB）。UCB分子量585Da，与血浆白蛋白结合后运输至肝脏，本身不溶于水，不能通过肾小球滤过，对中枢神经系统有毒性（可透过血脑屏障引起核黄疸）。其余20%的胆红素来源于“无效造血”（骨髓内幼红细胞在成熟前被破坏）及肝内含铁血红素蛋白（如细胞色素P450）的分解。2肝细胞对胆红素的摄取：“肝窦侧膜的高效捕获”1与白蛋白结合的UCB通过肝窦Disse间隙，被肝细胞窦侧膜上的特异性转运系统摄取。这一过程涉及多种载体蛋白：2-白蛋白受体介导的内吞：肝细胞膜表面的清道夫受体（scavengerreceptorclassBtypeI,SR-BI）可识别并介导白蛋白-UCB复合物的内吞；3-有机阴离子转运多肽（OATPs）：尤其是OATP1B1和OATP1B3，可介导UCB从窦周间隙进入肝细胞胞质，其表达受肝核因子（HNF）调控；4-细胞内结合蛋白：胞质中的Y蛋白（配体蛋白，ligandin）和Z蛋白（脂肪酸结合蛋白，FABP）可快速结合UCB，减少其外流，维持细胞内UCB浓度梯度。3胆红素的结合：“肝细胞内“解毒”的关键一步”进入肝细胞的UCB需在滑面内质网中与葡萄糖醛酸结合，形成水溶性的结合胆红素（conjugatedbilirubin,CB）。这一反应由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）催化，该酶需葡萄糖醛酸（UDPGA）作为供体，可催化单葡萄糖醛酸胆红素（MCB）和双葡萄糖醛酸胆红素（DCB）的形成，后者占比约70%-80%。UGT1A1的活性受多种因素影响：遗传多态性（如UGT1A128等位基因可导致酶活性下降）、药物诱导（如苯巴比妥可诱导其表达）及肝功能状态。4胆红素的排泄：“毛细胆管的“跨膜输出”结合胆红素形成后，通过细胞内囊泡运输至毛细胆管膜，通过多药耐药相关蛋白（MRP2，ABCC2）主动排入胆管。MRP2是一种ATP依赖性转运体，其功能依赖细胞骨架蛋白（肌动蛋白、微管蛋白）的完整性及ATP供应。胆汁中的CB随胆汁排入肠道，在回肠末端及结肠被细菌β-葡萄糖醛酸苷酶水解为UCB，后者在肠道被还原为尿胆原（urobilinogen）。约80%-90%的尿胆原随粪便排出（形成粪胆原），10%-20%被肠黏膜重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再次排入胆汁（肠肝循环），小部分经肾小球滤过随尿液排出（尿胆原）。这一“肝-肠-肾”轴的动态平衡，是维持胆红素稳态的核心。4胆红素的排泄：“毛细胆管的“跨膜输出”二、肝硬化患者胆红素代谢异常的核心机制：多环节、多因素的系统紊乱肝硬化时，肝细胞结构破坏、肝小叶结构重建及肝脏微环境改变，对胆红素代谢的四个环节均造成不同程度的影响，且不同病因（如酒精性、病毒性、自身免疫性）及不同分期的肝硬化，异常机制的主导环节可能存在差异。以下将从“生成-摄取-结合-排泄”四个维度，详细剖析其紊乱机制。1胆红素生成异常：“无效造血与肠肝循环的双重驱动”2.1.1无效红细胞生成增加：脾功能亢进导致的“红细胞过度破坏”肝硬化患者常合并脾功能亢进（脾亢），其机制与门静脉高压导致的脾脏淤血、纤维组织增生及单核-吞噬细胞系统功能亢进密切相关。脾亢时，脾脏内红细胞破坏速度加快，而骨髓代偿性造血能力相对不足，形成“无效造血”——即骨髓内幼红细胞在成熟前被破坏，释放到外周血的红细胞寿命缩短（可从正常的120天降至30-50天）。此外，门静脉高压时，肠道黏膜淤血、水肿，营养吸收障碍（如叶酸、维生素B12缺乏）可进一步加重骨髓造血功能障碍，形成“破坏增加-生成不足”的恶性循环，导致UCB生成量增加。我们在临床中观察到，肝硬化脾亢患者的胆红素水平与脾脏大小及血小板计数呈负相关，脾切除术或部分脾栓塞术后，部分患者的胆红素水平可暂时下降，间接印证了脾亢对胆红素生成的影响。1胆红素生成异常：“无效造血与肠肝循环的双重驱动”2.1.2肠肝循环增强：“肠道菌群失调与胆汁淤积的恶性互动”肝硬化时，肠道菌群失调（益生菌减少、革兰阴性菌过度生长）及肠黏膜屏障功能受损，导致肠道内β-葡萄糖醛酸苷酶活性显著升高（正常情况下肠道细菌可少量分解CB为UCB，但肝硬化时酶活性可升高2-3倍）。同时，门静脉高压导致肠道淤血，肠蠕动减慢，胆汁在肠道内停留时间延长，CB被水解为UCB的量增加。水解产生的UCB被肠黏膜重吸收后，经门静脉再次入肝，而肝硬化肝细胞的摄取与排泄功能受损，导致UCB“入肝多、清除少”，肠肝循环负荷显著增加。此外，当肝硬化合并腹水或感染时，肠道细菌易位（bacterialtranslocation）进一步加剧菌群失调，形成“胆汁淤积-菌群失调-肠肝循环增强-胆汁淤积加重”的恶性循环。例如，一位肝硬化合并自发性细菌性腹膜炎（SBP）的患者，感染初期黄疸可能仅轻度升高，但若未及时控制感染，肠道菌群进一步紊乱，肠肝循环负荷骤增，胆红素可在数日内显著升高，甚至出现“胆酶分离”现象。1胆红素生成异常：“无效造血与肠肝循环的双重驱动”2.1.3慢性溶血与血红素蛋白分解：“肝内微环境改变的附加效应”部分肝硬化患者可合并自身免疫性溶血（如酒精性肝硬化合并乙醇诱导的免疫球蛋白抗体产生，或病毒性肝硬化合并冷凝集素综合征），导致红细胞在血管内破坏，释放血红蛋白，进一步增加UCB生成。此外，肝硬化时肝细胞内氧化应激增加，肝细胞内的细胞色素P450等含铁血红素蛋白分解加速，也contributes了一部分胆红素来源。值得注意的是，酒精本身可诱导HO-1的表达（HO-1是血红素分解的限速酶，具有抗氧化应激作用），长期酗酒者HO-1活性可升高2-4倍，导致胆红素生成持续增加，这也是酒精性肝硬化患者早期即可能出现轻度黄疸的原因之一。2胆红素摄取障碍：“肝细胞膜“捕获能力”的全面下降”2.1肝细胞膜受体与载体蛋白的结构与功能改变肝硬化时，肝细胞窦周间隙纤维组织增生（Disse间隙胶原沉积），导致肝细胞与血液之间的物质交换距离增加，影响UCB从肝窦向肝细胞的弥散。同时，肝细胞膜结构发生改变：细胞膜流动性下降（膜脂质成分改变，胆固醇/磷脂比例升高），以及细胞骨架蛋白（肌动蛋白）重组，导致OATP1B1/OATP1B3等转运体在膜上的分布异常或内化。研究表明，肝硬化患者肝组织中OATP1B3的mRNA表达量较正常肝组织下降40%-60%，且蛋白表达水平与Child-Pugh分级呈负相关——Child-PughC级患者的OATP1B3表达几乎难以检测。此外，肝细胞坏死导致膜受体数量减少，而残余肝细胞的代偿性增生（再生结节形成）可能伴随转运体表达的不均一性，进一步削弱整体摄取功能。2胆红素摄取障碍：“肝细胞膜“捕获能力”的全面下降”2.2细胞内结合蛋白的消耗与功能失活肝细胞坏死导致胞质内的Y蛋白和Z蛋白大量释放到血液中（血清Y蛋白水平可升高2-3倍），而残余肝细胞内Y蛋白/Z蛋白的含量显著下降。Y蛋白（即谷胱甘肽S-转移酶GST）不仅是UCB的载体，还具有解毒功能，其在肝硬化中的下降不仅影响UCB摄取，还可能加重肝细胞的氧化应激损伤。此外，肝硬化时肝细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）合成减少（因谷氨酰胺半胱氨酸连接酶活性下降），而GSH是维持Y蛋白还原状态、保障其结合功能的关键分子，GSH缺乏可导致Y蛋白与UCB的结合能力下降，进一步削弱肝细胞对UCB的摄取与滞留能力。2胆红素摄取障碍：“肝细胞膜“捕获能力”的全面下降”2.3门体分流导致的“绕过肝脏的短路循环”肝硬化时，门静脉系统与体静脉之间形成侧支循环（如食管胃底静脉曲张、腹壁静脉曲张），部分含UCB的血液不经肝窦直接进入体循环，导致“首过效应”丧失。这一现象在严重门脉高压患者中尤为显著，我们曾遇到一例肝硬化合并巨大脾肾分流的患者，其血清UCB水平显著升高，但肝穿刺活检显示肝细胞变性坏死程度相对较轻，提示门体分流是胆红素升高的重要独立因素。值得注意的是，门体分流不仅影响UCB的摄取，也影响肠道吸收的尿胆原经肝脏的“再处理”，导致尿胆原直接入体循环，部分患者可表现为“尿胆原阳性”或“尿胆原升高”，但需与肝细胞性黄疸鉴别。3胆红素结合障碍：“肝细胞“解毒车间”的产能下降”2.3.1UGT1A1活性与表达的下调：“酶的“质”与“量”双重缺陷”UGT1A1是催化UCB与葡萄糖醛酸结合的关键酶，其活性下降是肝硬化患者CB生成减少的核心原因。研究表明，肝硬化患者肝组织中UGT1A1的mRNA表达量较正常肝组织下降50%-70%，且酶活性与Child-Pugh分级显著相关——Child-PughC级患者的UGT1A1活性仅为正常的10%-20%。其下调机制包括：-肝细胞数量减少：广泛坏死的肝细胞导致UGT1A1合成场所减少；-转录调控异常：肝核因子（HNF-1α、HNF-4α）在肝硬化中表达下降，而HNF-1α是UGT1A1转录的正调控因子；-表观遗传修饰：肝硬化时肝细胞DNA甲基化水平升高，UGT1A1基因启动子区高甲基化可抑制其转录；3胆红素结合障碍：“肝细胞“解毒车间”的产能下降”-底物抑制：当UCB生成显著增加时，高浓度的UCB可竞争性抑制UGT1A1的活性（UGT1A1对UCB的亲和力较低，Km值较高）。此外，部分肝硬化患者合并遗传性UGT1A1缺陷（如Gilbert综合征，UGT1A128等位基因纯合子），此时肝储备功能进一步下降，胆红素结合障碍更为显著。3胆红素结合障碍：“肝细胞“解毒车间”的产能下降”3.2葡萄糖醛酸供体不足：““原料短缺”制约结合反应”UCB与葡萄糖醛酸的结合需UDPGA作为供体，而UDPGA的合成前体是葡萄糖-6-磷酸（经磷酸葡萄糖变位酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶生成6-磷酸葡萄糖酸，再经6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶生成核酮糖-5-磷酸，最终生成UDPGA）。肝硬化时，肝细胞糖代谢紊乱：-糖酵解减弱：肝细胞线粒体功能障碍，ATP生成减少，影响糖酵解途径的酶活性；-磷酸戊糖途径受抑：6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）活性下降（肝硬化时氧化应激增加，G6PD被过度消耗），导致NADPH生成减少，而NADPH是维持UGT1A1活性所需的辅酶；-底物供应不足：肝硬化患者常合并食欲不振、消化吸收不良，葡萄糖摄入减少，UDPGA合成原料短缺。3胆红素结合障碍：“肝细胞“解毒车间”的产能下降”3.2葡萄糖醛酸供体不足：““原料短缺”制约结合反应”上述因素共同导致UDPGA生成量下降，即使UGT1A1活性正常，CB的生成也会受限。我们在临床中观察到，肝硬化患者合并低血糖时，胆红素水平往往进一步升高，而补充葡萄糖后部分患者的胆红素可轻度下降，间接印证了葡萄糖供应对胆红素结合的重要性。2.4胆红素排泄障碍：“毛细胆管“出口通道”的结构与功能破坏”2.4.1毛细胆管结构与微绒毛的改变：““物理阻塞”与“形态破坏””肝硬化时，肝小叶结构重建，假小叶形成压迫胆管，导致毛细胆管扭曲、变形，甚至闭塞。同时，肝细胞坏死再生过程中，毛细胆管细胞骨架蛋白（肌动蛋白、微管蛋白）重组，微绒毛数量减少、变短，MRP2等转运体在微绒毛上的分布异常。电镜下可见，肝硬化患者的毛细胆管管腔狭窄，微绒毛融合、脱落，管腔内可见胆栓（由CB、胆汁酸盐、蛋白等组成）。这种“结构性破坏”导致CB排入胆管的阻力显著增加，形成“肝内胆汁淤积”（intrahepaticcholestasis）。3胆红素结合障碍：“肝细胞“解毒车间”的产能下降”3.2葡萄糖醛酸供体不足：““原料短缺”制约结合反应”2.4.2转运蛋白的表达与功能异常：““运输车”的数量与效率下降”MRP2是CB从肝细胞排入毛细胆管的关键转运体，其表达与功能受多种因素调控：-表达下调：肝硬化患者肝组织中MRP2的mRNA和蛋白表达量较正常肝组织下降60%-80%，且与胆汁淤积程度（如TBil、碱性磷酸酶ALP水平）呈正相关；-功能抑制：肝硬化时胆汁中胆汁酸盐浓度升高（胆汁酸盐排泄障碍可反馈抑制MRP2功能），以及炎症因子（如TNF-α、IL-6）可直接抑制MRP2的活性；-代偿性表达：部分患者肝细胞可代偿性上调MRP3（将CB排入血）和MRP4（将CB排入淋巴），但这种代偿能力有限，且主要见于早期肝硬化，晚期患者MRP3/MRP4表达也显著下降。3胆红素结合障碍：“肝细胞“解毒车间”的产能下降”3.2葡萄糖醛酸供体不足：““原料短缺”制约结合反应”此外，多药耐药蛋白3（MDR3，ABCB4）的功能异常也参与胆红素排泄障碍。MDR3是将磷脂从肝细胞内转运至毛细胆管的转运体，其功能障碍导致胆汁中磷脂含量下降，胆汁酸盐与胆管膜磷脂的结合减少，胆汁酸盐对胆管细胞的毒性增加，进一步加重胆管上皮损伤和胆汁淤积。研究表明，酒精性肝硬化患者中MDR3基因突变率可达10%-15%，而病毒性肝硬化患者中MDR3表达也显著下降。2.4.3胆汁流动力学改变：““驱动压力”不足与“黏稠度增加””胆汁流的动力依赖于肝细胞分泌的CB、胆汁酸盐等溶质的渗透压梯度，以及胆管上皮细胞的主动分泌。肝硬化时，肝细胞分泌功能下降，胆汁流量减少（正常肝胆汁流量约600ml/d，肝硬化可降至200ml/d以下），同时胆汁中CB、胆汁酸盐、胆固醇等浓度升高，胆汁黏稠度增加，进一步加重排泄障碍。此外，门静脉高压导致肝窦内压力升高（肝窦毛细血管化），压迫肝细胞和胆管，减少胆汁排出的“驱动压力”，形成“肝窦高压-胆汁排泄障碍-肝窦高压加重”的恶性循环。3胆红素结合障碍：“肝细胞“解毒车间”的产能下降”3.2葡萄糖醛酸供体不足：““原料短缺”制约结合反应”三、肝硬化并发症对胆红素代谢的叠加影响：“雪上加霜”的恶性循环肝硬化患者常合并多种并发症，这些并发症不仅加重肝细胞损伤，还通过独立或协同机制进一步扰乱胆红素代谢，形成“原发病-并发症-胆红素异常”的恶性循环。3.1自发性细菌性腹膜炎（SBP）：“感染诱导的“炎症风暴”与“代谢崩溃””SBP是肝硬化最常见的细菌感染并发症，病原菌以革兰阴性菌（如大肠杆菌）为主。感染时，细菌内毒素（LPS）激活肝脏库普弗细胞（Kupffercells），释放大量炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6），这些因子通过多种途径加重胆红素代谢紊乱：-抑制转运体表达：TNF-α可下调OATP1B1、MRP2的mRNA表达，抑制其活性；3胆红素结合障碍：“肝细胞“解毒车间”的产能下降”3.2葡萄糖醛酸供体不足：““原料短缺”制约结合反应”-诱导氧化应激：LPS激活NADPH氧化酶，产生大量活性氧（ROS），损伤肝细胞膜和线粒体，影响胆红素的摄取与结合；-加重肠肝循环：感染导致肠道黏膜屏障破坏，细菌易位加剧，β-葡萄糖醛酸苷酶活性升高，UCB重吸收增加；-抑制肝细胞再生：炎症因子通过p53等信号通路抑制肝细胞增殖，减少功能性肝细胞数量。我们在临床中观察到，SBP患者的胆红素水平显著高于无感染肝硬化患者，且血清胆红素水平是SBP患者短期预后的独立预测因素——TBil>85μmol/L的患者28天病死率可高达40%以上。3胆红素结合障碍：“肝细胞“解毒车间”的产能下降”3.2葡萄糖醛酸供体不足：““原料短缺”制约结合反应”3.2肝肾综合征（HRS）：“肾脏“代偿衰竭”与“全身代谢紊乱””HRS是肝硬化终末期以肾功能衰竭、肾血管高度收缩为特征的严重并发症，其核心机制是全身血流动力学紊乱（有效循环血量不足、交感神经系统激活、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活）及内毒素血症。HRS对胆红素代谢的影响主要表现为：-肾脏排泄UCB减少：HRS时肾小球滤过率（GFR）显著下降，部分UCB（虽与白蛋白结合，但少量游离UCB可滤过）及尿胆原排泄减少，加重高胆红素血症；-全身代谢紊乱加剧：HRS常合并代谢性酸中毒、高钾血症，进一步抑制肝细胞酶活性（如UGT1A1、MRP2），加重胆红素结合与排泄障碍；-内毒素血症加重肝损伤：HRS患者肠道细菌易位风险显著增加，LPS加重肝细胞坏死及胆汁淤积。3上消化道出血：“血容量不足与“肠源性毒素负荷”增加”肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血时，大量血液进入肠道，血红蛋白在肠道被细菌分解为UCB，显著增加肠肝循环负荷。同时，出血导致有效循环血量下降，门静脉血流减少，肝细胞灌注不足，进一步加重胆红素摄取、结合与排泄障碍。此外，出血后患者常需禁食、输血，增加感染风险（如输血相关性急性肺损伤、细菌感染），间接加重胆红素代谢紊乱。临床数据显示，肝硬化上消化道出血患者中，约30%可出现胆红素水平显著升高（TBil>51.3μmol/L），且出血后24-48小时是胆红素升高的高峰期。3.4肝性脑病（HE）：““脑-肝轴”互动与“代谢底物竞争””HE是肝功能严重障碍导致的神经精神综合征，其发生与氨中毒、假性神经递质堆积、炎症因子等多因素相关。胆红素代谢异常与HE存在双向作用：一方面，高胆红素血症（尤其是CB升高）可透过血脑屏障，与神经元内脂质结合，干扰神经传导，3上消化道出血：“血容量不足与“肠源性毒素负荷”增加”加重神经功能障碍；另一方面，HE时肠道蠕动减慢、菌群失调，氨与UCB的生成均增加，形成“高氨血症-高胆红素血症-HE加重”的恶性循环。此外，HE患者常合并低蛋白血症，白蛋白结合UCB的能力下降，游离UCB比例升高，进一步增加神经毒性。03肝硬化胆红素代谢异常的临床意义与机制研究的启示肝硬化胆红素代谢异常的临床意义与机制研究的启示理解肝硬化患者胆红素代谢异常的复杂机制，不仅有助于我们解释患者的临床症状（如黄疸、瘙痒、尿色加深），更重要的是为临床诊疗提供理论依据：1胆红素水平是评估肝功能与预后的“金标准”肝硬化患者的胆红素水平（尤其是CB占比、动态变化）与肝细胞坏死程度、肝储备功能及预后密切相关。Child-Pugh评分将TBil>51.3μmol/L作为C级（严重肝功能不全）的核心标准，而MELD评分（终末期肝病模型）更是将TBil（ln值）作为预测3个月病死率的关键指标。临床中，我们常通过监测胆红素的动态变化（如每日上升幅度、是否出现“胆酶分离”）来判断病情进展——若胆红素持续升高或快速上升，提示肝细胞坏死加剧、代谢障碍加重；若胆红素逐渐下降，则提示治疗有效、肝功能改善。2针对性治疗的机制基础基于胆红素代谢异常的环节，可制定个体化治疗方案：-减少胆红素生成：对于脾亢导致的UCB生成增加，可考虑脾切除术或部分脾栓塞术；对于肠肝循环增强，可使用肠道抗生素（如利福昔明）减少菌群，或口服考来烯酸结合肠道UCB；-增强胆红素摄取：对于门体分流患者，可考虑经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）减少分流，或使用白蛋白提高血浆胶体渗透压，增加肝细胞对UCB的摄取；-促进胆红素结合：补充葡萄糖（提供UDPGA前体）、腺苷蛋氨酸（SAMe，促进谷胱甘肽合成，增强UGT1A1活性）等药物，可改善胆