生物信息课件

生物信息

*2.1生物信息的分类化学信息血液代谢物呼吸气体其它体液等以往通过化验来检测现在很多实现仪器自动分析*物理信息生物电心电（electrocardiogram）脑电（electroencephalogram）肌电（electromyogram）皮肤电等生物磁心磁脑磁肺磁等生物光生物声*生理信息听觉视觉触觉味觉嗅觉痛觉心理信息*生物信息的存在性及研究目标存在性有生命，就必然有生物信息研究目标认识自然，揭示生命的奥秘改造自然，为人类健康生存服务*2.2生物电现象生物电的发现Galvani（伽尔伐尼）于220年前进行了重要的实验，发现了生物电的存在。实验描述：将一神经肌肉标本与金属接触，肌肉发生收缩，表明生物电的存在。解释：肌肉通过金属构成的回路而放电。肌肉收缩是放电电流刺激的结果。疑问：Volta认为是不同金属导体产生的电流，不是生物电。再进行实验排除金属的影响，把神经肌肉标本搭在损伤的肌肉上，也可以引起标本肌肉的收缩，证明了生物电的存在。*附：关于傅里叶变换的争论傅里叶（Fourier）：法国工程师、数学家傅里叶变换最早可以追溯到古代巴比伦（Babylonians）时代近代，欧拉用语研究弦的振动结论：如果在某一时刻振动弦的形状是这些标准振荡的线性组合，则其后任何时刻，振动弦的形状也都是这些振荡的线性组合。（实际上是傅里叶级数的概念）。争议：Bernoulli赞成/Lagrange反对1807年，傅里叶完成关于傅里叶级数的论文，四位审稿人意见不一致。赞成的：Lacroix,Morge,Laplace；反对的：Lagrange后来，15年后，才在书中发表（Theoryanalytiquedelachaleur）意义、应用：在众多领域产生巨大影响。新发展：FFT*进一步的研究发现生物电的传播速度以往认为神经动作电位的传导速度等于光速；Helmholts经过实验证明，传导的平均速度为20-30m/s发现器官组织的电位变化皮肤，腺体，胃，肠等均有电位变化视网膜、心脏、大脑皮层均有电位变化目前使用的心电图、脑电图等均与上述发现相关。*组织和细胞的电学特性组织和细胞的导电性（电阻性）是导体：在有机体中，含有大量的水分，含有蛋白质胶体离子。这样，可以把组织和细胞看作一个复杂的电解质导体。有电阻：组织和细胞的导电特性与生理、病理状态密切相关（有状态信息）。例如细胞死亡后，电阻率下降到10^(-3)欧姆cm组织和细胞的电容性动物组织（心脏、脑、肌肉）都由一群细胞和胞内液以及细胞液组成。胞内液/胞间液之间有一层细胞膜（半透性、厚度85-170A）。膜上有3A的小孔，用于离子交换。由于对正负例子的通透性不同，造成内外例子浓度差异。胞内液/胞间液形成了一个电容器。称为膜电容。其介质为细胞膜。电容性使组织和细胞的导电性随频率变化。*膜电位静息电位是细胞内K离子的平衡电位与膜外电场力这一对矛盾对立统一的结果。（RestPotential）动作电位是在静息电位的基础上发生一次短暂的电位波动。（ActionPotential）*体表电位体表电位是在体表记录到的电信号是在体内某处产生的电势差的结果常规的心电、脑电等均为体表电位*心电的产生：心肌细胞的极化状态和静息电位心肌细胞在静息状态下，细胞膜外带正电荷，膜内带同等数量的负电荷，这种电荷稳定的分布状态称为极化状态（如图）。通过实验，测得极化状态的单一心肌细胞内电位为-90mV，膜外为零。这种静息状态下细胞内外的电位差称为静息电位.（restingpotential）这种稳恒状态就称极化状态。*

极化状态时静息电位的产生机理极化状态时静息电位的恒定，有赖于细胞的代谢活动，细胞内外钾离子及钠离子浓度的比值以及细胞膜对钾、钠、钙、蛋白质、氯离子等具有不同的通透性。在静息状态下，细胞内钾离子浓度约为细胞外钾离子浓度的30倍，相反细胞外钠离子浓度约为细胞内钠离子浓度的15倍。至于阴离子，细胞内液以蛋白阴离子的浓度为高，而在细胞外液则以氯离子浓度为高。由于细胞膜对钾离子的通透性远超超过对钠离子和通透性，细胞内钾离子浓度又高于细胞外数十倍，钾离子便会不断地从细胞内向细胞外渗出。当钾离子外渗时，氯离子亦随之外渗，但因细胞膜本身带有负电荷，氯离子渗出受阻，就使较多的钾离子渗出到膜外，而未能渗出的游离型阴离子（主要是蛋白阴离子，其次是氯离子）留在膜内，使膜内电位显著低于膜外。膜内负电位的大小和静息时钾离子外渗的多少有密切关系，钾离子外渗越多，留在膜内的阴离子也越多，因而膜内负电位也越大，同时由于膜内带负电荷的阴离子越来越多，吸引着膜内钾离子（静电力作用），使膜内钾离子逐渐不能再向外转移，因而使膜内电位维持在-90mV的水平上，形成了静息电位。*心肌细胞的除极、复极过程(1)0相（去极化期）：心肌细胞受刺激时钠通道开放，细胞膜对Na+的通透性急骤升高，使细胞外液中的大量Na+渗入细胞内，膜内电位从静息状态的-90mV迅速上升到+30mV，形成动作电位的上升支即0相，0相非常短暂，仅点1-2ms。这种极化状态的消除称为除极（depolarization）。相当于心电图QRS波群的前半。*心肌细胞的除极、复极过程(2)1相（早期快速复极相）：心肌细胞经过除极后，又逐渐恢复负电位称为复极，动作电位到达顶峰后，立即开始复极，在复极开始到达零电位形成1相。因为此时Na+的内流已锐减，细胞膜对K+和Cl-的通透性增大，引起K+的外流和Cl-的内流，其中K+外流是主要的，使膜内电痊快速自+20mV下降至0线形成1相。约占10ms。相当心电图QRS波群的后半部2相（平台期）：为缓慢复极化阶段。表现为膜内电位下降速度大减，停滞于接近零电位的等电位状态，形成平台。此期持续时间较长，约占100～150ms，在膜电位低于-55～-40mV时，膜上的钙通道激活，使细胞外Ca++缓慢内流，同时又有少量K+外流，致使膜内电位保持在零电位附近不变。相当于心电图的S-T段。*心肌细胞的除极、复极过程(3)3相（快速复极末相）：此期复极过程加速，膜内电位较快下降至原来的膜电位水平，主要由于膜对K+的通透性大大增高，细胞外K+浓度较低促使K+快速外流。相当心电图的T流。4相（静息相）：通过细胞膜上的钠-钾泵活动加强，使细胞内外的离子浓度差得到恢复至静息状态水平。相当于心电图T波的等电位线。4相的开始相当于复极过程完毕，心室舒张期由此开始。*容积导电与电偶学说心肌细胞除极与复极过程在临床心电图上通常用电偶学说来说明。由两个电量相等，距离很近的正负电荷所组成的一个总体，称为电偶。正电荷称做电偶的电源，负电荷称为电偶的电穴，其连线称为电偶轴，电偶轴的方向是由电穴指向电源，两极间连线的中点称为电偶中心.

*当一个心肌细胞的甲端受刺激而首先除极，由于Na+的内流使此处膜内变为正电位，膜外变为负电位（图B），乙端仍保持膜外为正电位、膜内负电位的极化状态，使同一个细胞膜外的甲乙两端出现了电位的差别。甲端为负电荷（电穴），乙端为正电荷（电源），二者形成电偶，产生电流。电流的方向由电源流向电穴。若在乙端（面对电源）置一探查电极，即可描记出向上的波，反之，在甲端则描记出向下的波*随着除极波的扩展，整个心肌细胞全部除极，细胞膜内外分别均匀地聚集正、负电荷，细胞膜外的电位差消失，无电流存在，则记录为一平线。*心肌细胞复极时，先除极的甲端首先复极，恢复到极化水平，其膜外聚集正电荷，未复极的乙端膜外仍聚集负电荷，复极端为电极，恢复到极化水平，其膜外聚集正电荷，未复极的乙端膜外仍聚集负电荷，复极端为电源，未复极端为电穴，二者再次形成电偶，产生电流，电流方向仍为电源流向电穴，与除极时方向相反，甲端电极描记为正波，乙端描记为负波。*整个心肌细胞恢复极化状态后，电偶消失，无电流产生，再次描记为一平线.*心电图导联心脏除极，复极过程中产生的心电向量，通过容积导电传至身体各部，并产生电位差，将两电极置于人体的任何两点与心电图机连接，就可描记出心电图，这种放置电极并与心电图机连接的线路，称为心电图导联（lead）。*标准导联亦称双极肢体导联(1)Ⅰ导联将左上肢电极与心电图机的正极端相连，右上肢电极与负极端相连，反映左上肢（L）与右上肢（R）的电位差。当L的电位高于R时，便描记出一个向上的波形；当R的电位高于L时，则描记出一个向下的波形。*标准导联亦称双极肢体导联(2)Ⅱ导联将左下肢电极与心电图机的正极端相连，右上肢电极与负极端相连，反映左下肢（F）与右上肢（R）的电位差。当F的电位高于R时，描记出一个向上波；反之，为一个向下波。*标准导联亦称双极肢体导联(3)Ⅲ导联：将左下肢与心电图机的正极端相连，左上肢电极与负极端相联，反映左下肢（F）与左上肢（L）的电位差，当F的电位高于L时，描记出一个向上波；反之，为一个向下波。*单极肢体导联的连接方式加压单极肢体导联标准的导联只是反映体表某两点之间的电位差，而不能探测某一点的电位变化，如果把心电图机的负极接在零电位点上（无关电极），把探查电极接在人体任一点上，就可以测得该点的电位变化，这种导联方式称为单极导联。Wilson提出把左上肢，右上肢和左下肢的三个电位各通过5000欧姆高电阻，用导线连接在一点，称为中心电端（T）。理论和实践均证明，中心电端的电位在整个心脏激动过程中的每一瞬间始终稳定，接近于零，因此中心电端可以与电偶中心的零电位点等效。在实际上，就是将心电图机的无关电极与中心电端连接，探查电极在连接在人体的左上肢，右上肢或左下肢，分别得出左上肢单极导联（VL）、右上肢单极导联（VR）和左下肢单极导联（VF）.**加压单极肢体导联的连接方式

由于单极肢体导联（VL、VR、VF）的心电图形振幅较小，不便于观测。为此，Gold-berger提出在上述导联的基础上加以修改，方法是在描记某一肢体的单极导联心电图时，将该肢体与中心电端相连接的高电阻断开，这样就可使心电图波形的振幅增加50％，这种导联方式称为加压单极肢体导联，分别以avl、avR和avF表示**胸导联胸导联亦是一种单极导联，把探查电极放置在胸前的一定部位，这就是单极胸导联（图）。这种导联方式，探查电极离心脏很近，只隔着一层胸壁，因此心电图波形振幅较大常用的几个胸导联位置见图，V1、2导联面对右室壁，V5

、V6

导联面对左室壁，V3

、V4

介于两者之间。*胸导联位置在常规心电图检查时，通常应用以上导联即可满足临床需要，但在个别情况下，例如疑有右室肥大，右位心或特殊部位的心肌梗塞等情况，还可以添加若干导联，例如右胸导联V3R～V5R，相当于V3～V5相对应的部位；V7导联在左腋后线与V4水平线相交处。*心电图波形*心电图各波和波段的意义

P波（Pwave）：反映左右心房的电激动过程电位和时间的变化。P-R间期（P-Rinterval）：代表心房开始除极至心室开始除极的时间。P-R段（P-Rsegment）：代表心房激动通过房室交界区下传至心室的时间。QRS波群（QRSComplex）：反映左右心室除极过程电位和时间的变化，典型的QRS波群包括三个相连的波。第一个向下的波为“Q”波；继之向上的波为“R”波；继R波之后的向下波为“S”波。

*心电图各波和波段的意义(Cont’d)S-T段（S-Tsegment）：从QRS波群终点到T波起点的线段，反映心室早期复极过程电位和时间的变化

.T波（Twave）反映晚期心室复极过程电位的变化。

U波（Uwave）：代表心肌活动的“激后电位”（afterpotential）.

Q－T间期（Q-Tinterval）：从QRS波群起点到T波终点的时间；反映心室除极和复极的总时间。

*脑电信号的概念脑电信号包括脑电图(EEG)和诱发电位(EP);脑电图（Electroencephalogram，EEG）：中枢神经系统自发产生的生物电信号；随机信号，具有非平稳和非高斯特性；反映神经系统的状态和变化；诱发电位（EvokedPotentials)中枢神经系统在外界声、光、电等刺激下产生的生物电信号；具有准周期特性；反映神经系统的状态和变化*脑电信号的临床意义是神经系统自发产生的生物电活动;反映了神经系统的状态与变化;是临床检测诊断神经系统损伤和病变的重要手段之一;对于人类关于认知和意识的研究具有重要意义*脑电信号的获取*新型的脑电图仪器*脑电图仪电极位置示意图

FP1、FP2：前额；F3、F4：额；C3、C4：中央；P3、P4：顶；O1、O2：枕；F7、F8：前颞；T3、T4：中颞；T5、T6：后颞；FZ：额中线；CZ：中央头顶；PZ：顶中线；A1、A2：耳（或乳突）

*典型的脑电图信号波形（1）*典型的脑电图信号波形（2）*脑电图信号的特征α波：是脑电的基本节律（呈正弦型），主要出现在大脑后半部，通常在安静及闭眼时出现；频带范围

8～12Hz，85%的成人在9.5～10.5Hz之间，振幅10～100μV，是成人脑电中的基本节律。节律呈正弦形，其波幅可以出现周期性逐渐升高和降低现象。波的活动在大脑各区都有，不过以顶枕部最为显著，并且左右对称，安静及闭眼时出现最多，波幅亦最高，睁眼、光刺激或精神活动时，波会受到抑制并很快的被波所取代，这是正常脑电图的重要标志之一。对同一个人而言，在不同时间或不同脑区记录的节律的周期、振幅、位相等平均值差异一般不超过10%，其脑电图出现方式较恒定，对生理条件改变或各种外界刺激可保持一定的阈值；

β波：频带范围

14～30Hz，振幅5～30μV，以额、颞和中央较为显著，注意力集中或情绪紧张时出现较多；

θ波：频带范围

4～8Hz，振幅20～40μV，在颞叶、顶叶较明显，一般困倦时出现，是中枢神经系统抑制状态的表现。经常存在的局灶性节律为异常，其出现常为深部皮质下或中线结构的病变；δ波：频率为0.5~3Hz，见于儿童和成年人睡眠时，出现该波均属正常。振幅10～20μV，常在额部出现，其指数不超过5%～8%，见于儿童和成年人的睡眠时，在正常清醒的成人脑波中很少见，过度换气、睁眼及呼叫姓名都对波无影响。无论任何年龄，任何意识水平持续存在的局灶性波均为异常，指示着皮质病变。*不同脑电波形对应的症状棘波，周期在80ms以内，呈垂直上升和下降，波幅较高，约为100～200μV，是痫性放电最具有特征性的表现之一，常见于局限性癫痫、癫痫大发作、肌阵挛性发作、间脑癫痫等。尖波，又称锐波，形状近似于棘波，但周期较长，一般在80～300ms之间，形态是快直上升而缓慢下降的三角形波，波幅可达200μV以上。尖波可看作棘波放电的不完全同步或为大病灶中大量神经元同步性放电恢复的延迟。棘慢复合波，由棘波和慢波（或）组成，通常是两侧对称的每秒三次的复合波，以额部最为显著。这种波形的出现是癫痫小发作特有的。尖慢复合波，是由尖波和慢波组成的复合波，亦称为不全棘慢波或慢棘慢波，见于局限性癫痫。

*神经系统疾病的脑电图特征（1）癫痫大发作：脑电图出现棘波、尖波和棘慢综合波等。小发作：规律性反复出现波幅一致的棘波与慢波的结合，通常为两侧半球同步放电。肿瘤病变患者在清醒状态时出现θ波或δ波。颅内占位性病变引起不同程度脑电图的变化，包括脑肿瘤、脑浓肿、脑转移癌等，常出现局部性θ波或δ波。

*神经系统疾病的脑电图特征（2）意识障碍嗜睡：节律中度变慢，δ波和θ波活动混杂，有一些局限性单相α波；昏睡：呈较多的δ波活动，δ波活动间为快波；昏迷：持续性δ波；深度昏迷：全部为小信号δ波，常接近直线。颅内炎症脑炎在病情较轻或发病早期，脑电图主要反映为θ波活动，病情较重时表现为高波幅α波和θ波活动。在脑炎急性期出现抽触是常见现象，此时的脑电图易出现棘波、尖波和放电。*神经系统疾病的脑电图特征（3）脑血管病脑出血：急性期脑电图的主要变化为两侧δ波，很少伴有棘波和尖波；脑血栓形成：在颈内动脉部分发生阻塞而无症状时，脑电图基本正常。有症状时，信号波幅降低，出现δ波。在一次发作经过治疗后，若脑电图异常减轻，则预后较好，反之则预后较差。颅脑外伤脑震荡：出现无节律的低平波，随后出现广泛的θ波和δ波；脑挫伤：出现高幅的θ波和δ波，基本α波消失；脑外伤综合症：脑电图随访检查，可推测预后。*偏头痛与脑电信号异常偏头痛是一种常见病，它除了会使人感到极度疼痛外，还会造成恶心，视觉改变以及对光和声音的过度敏感等症状。偏头痛的成因比较复杂，目前发现的可能导致偏头痛的因素包括紧张、疲劳、耀眼的光线、一些食物以及激素分泌波动等等。以前科学家们一直认为，血管的异常扩张可能是导致偏头痛的主要原因，因此，在对偏头痛进行治疗时主要采用收缩血管等方法，但最新的造影研究却显示，偏头痛患者在患病时大脑会出现一些异常兴奋的神经元细胞，也就是大脑细胞，这些大脑细胞会间歇性地向大脑后侧发射出微弱的电脉冲，并向大脑的疼痛感知中心反射，与此同时，电脉冲经过的地方血流会出现明显的加速流动现象，这有可能是导致偏头痛的主要原因。研究人员还发现，在电脉冲经过之后，血流速度就会很快下降，而此时大脑疼痛的症状也随即减轻。如果这一发现能够得到充分验证的话，那么将会给偏头痛的治疗带来新的希望。*脑电图研究表明鸟的梦充满歌声

一项针对澳大利亚斑胸草雀的脑电波研究发现，它们睡觉时也在练歌。美国芝加哥大家的科学家认为，梦见自己唱歌有助于斑胸草雀熟练掌握一系列旋律。研究人员把微型电波记录装置分别嵌入四只斑胸草雀大脑中主管音乐技能的细胞里，以观察其活动特点。通过回放录制的脑电波发现，尽管没有唱出声音，斑胸草雀的神经细胞在睡眠时活动频繁，其形式与它们觉醒并唱歌时相类似。小鸟倾听大鸟唱歌，从中学习技巧。听过一首歌后，把它记在脑子里。随后在睡梦里反复练习，提高水平。

*癫痫与伽玛刀（Gammaknife）*诱发电位及其临床意义诱发电位诱发电位（EP）是中枢神经系统在外界声、光、电等刺激下产生的生物电活动，它反映了中枢神经系统的状态和变化；潜伏期是从刺激时刻开始到选定的EP信号峰之间的时间间隔，其中包含了神经传导通路上各个部位的生理和病理信息；检测潜伏期及其变化，可以获得神经系统状态及变化的信息。*典型的诱发电位信号波形*诱发电位潜伏期及其延迟*EP潜伏期变化的检测传统方法多祯累加平均；高斯噪声模型；基于二阶统计量的方法存在的问题非高斯噪声特性，使基于二阶统计量的算法性能退化新方法DLMP，SDA，NLST，AFLC；动态检测特性；在高斯和非高斯噪声条件下具有很好的韧性*诱发电位潜伏期变化检测结果图示*脑电仪器尚存在的问题信号的预处理过于简单，不能满足许多异常情况的需要;缺少基于现代信号处理技术的信号分析和辅助诊断功能，致使诊断结果可能因人而异

;肌电、眼动等干扰与脑电图信号混杂在一起,影响了判读诊断的准确性和可靠性;未能解决视频监视与脑电信号波形的同步问题*2.3生物磁现象1.生物磁现象人体生物磁场的来源由天然生物电流产生的磁场（心、脑磁场）由生物磁性材料产生（肝、脾等产生磁场）侵入人体的铁磁物质产生剩余磁场（Fe3O4粉末吸入肺部）磁场强度肺磁场强度：10^(-7)—10^(-4)高斯心磁场强度：10^(-6)GS自发脑磁场：10^(-8)GS环境磁场强度：地磁：5*10^(-1)GS;

交流磁场10^(-4)GS*心磁场1963年首次检测到心磁场（心磁图MCG），现在仍为活跃研究课题。MCG比ECG可提供更多的信息例可将胎儿的MCG与母体的分开，而测ECG则比较困难，需用信号处理技术。脑磁场1968年首次检测到脑磁场（脑磁图MEG）EEG与MEG之间存在密切的关联诱发脑磁场有更重要的意义。MEG的优点：MEG无需皮肤接触可直接反映脑内场源的活动状态有很强的特异性*肺磁场1973年首次发现由强磁性污染所产生的剩余磁场检测方法：利用消磁器使胸部全面消磁，得到第一张肺磁图施加磁化场，使磁性物磁化，得到第二张肺磁图第二张减去第一张，得到第三张肺磁图用途职业病检查磁示踪