肺癌免疫治疗的个体化生物标志物筛选策略

肺癌免疫治疗的个体化生物标志物筛选策略演讲人01肺癌免疫治疗的个体化生物标志物筛选策略02肺癌免疫治疗的现状与临床挑战：生物标志物筛选的迫切性03个体化生物标志物的筛选策略：从单一标志物到多维度整合04未来展望：迈向“精准预测”与“全程管理”的新时代05总结：个体化生物标志物筛选——肺癌免疫治疗的“精准罗盘”目录01肺癌免疫治疗的个体化生物标志物筛选策略肺癌免疫治疗的个体化生物标志物筛选策略作为深耕肺癌临床与转化研究十余年的从业者，我亲历了免疫治疗从“少数患者的最后希望”到“驱动基因阴性患者的一线标准治疗”的跨越式发展。然而，当PD-1/PD-L1抑制剂在部分患者中创造“长期生存”奇迹的同时，仍有超过60%的患者面临原发性或继发性耐药——这种“应答异质性”正是当前肺癌免疫治疗的核心痛点。个体化生物标志物的筛选，本质上是通过分子、细胞、微环境等多维度特征，识别“免疫治疗优势人群”，从而实现“疗效最大化”与“毒性最小化”的精准平衡。本文将从临床挑战出发，系统梳理肺癌免疫治疗个体化生物标志物的筛选策略，探讨其从基础研究到临床转化的全链条路径，并对未来发展方向进行展望。02肺癌免疫治疗的现状与临床挑战：生物标志物筛选的迫切性免疫治疗在肺癌治疗中的地位与突破非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的85%，其中约75%患者确诊时已属晚期。以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1通路，重新激活T细胞抗肿瘤活性，彻底改变了晚期NSCLC的治疗格局。KEYNOTE-024研究证实，PD-L1表达≥50%的晚期肺鳞癌患者接受帕博利珠单抗一线治疗，中位总生存期（OS）达30.0个月，显著含铂化疗的17.1个月；IMpower130/132/131等研究进一步将免疫治疗扩展至PD-L1低表达甚至阴性人群，联合化疗或抗血管生成药物，进一步延长生存期。目前，ICIs已驱动基因阴性晚期NSCLC的一线、二线及维持治疗，成为“基石性治疗手段”。免疫治疗疗效异质性的核心挑战尽管ICIs疗效显著，但临床应答率仍存在巨大差异：PD-L1高表达（TPS≥50%）患者的客观缓解率（ORR）约为40%-50%，而PD-L1低表达（TPS1%-49%）或阴性（TPS<1%）患者ORR不足20%；即使初始治疗有效，仍有30%-40%患者会在1年内出现疾病进展（继发性耐药）。这种“应答或耐药”的不可预测性，导致部分患者承受免疫治疗相关不良反应（irAEs，如肺炎、结肠炎等）的同时，却未能获得生存获益——从卫生经济学和患者生活质量角度，均凸显“精准筛选”的必要性。传统临床病理特征的局限性在免疫治疗时代，传统临床病理特征（如年龄、性别、吸烟状态、组织学类型）的预测价值有限。例如，尽管“吸烟状态”常与更高的肿瘤突变负荷（TMB）相关，但部分不吸烟的肺腺癌患者（如EGFR突变阴性）仍能从免疫治疗中获益；而“组织学类型”中肺鳞癌的ORR略高于腺癌，但两者仍存在显著重叠。这些特征仅能提供“群体水平”的倾向性预测，无法满足“个体化治疗”的需求。生物标志物筛选：破解异质性的关键钥匙生物标志物（Biomarker）是指“可客观测量、作为正常生物过程、病理过程或治疗干预反应的指示物”。在肺癌免疫治疗中，理想的生物标志物需具备以下特征：①特异性强（能准确识别免疫治疗应答者）；②敏感性高（不漏掉潜在获益人群）；③可及性好（检测方法标准化、成本可控）；④动态可监测（能反映治疗过程中的变化）。筛选此类标志物，是实现“从经验性治疗到精准预测”跨越的核心路径，也是当前肺癌领域的研究热点与难点。03个体化生物标志物的筛选策略：从单一标志物到多维度整合个体化生物标志物的筛选策略：从单一标志物到多维度整合基于对免疫治疗作用机制（T细胞活化、肿瘤微环境调控、抗原提呈等）的深入理解，当前肺癌免疫治疗个体化生物标志物的筛选已形成“单一标志物深耕—多标志物联合—多组学整合”的立体化策略，涵盖肿瘤细胞自身特征、免疫微环境状态、宿主因素等多个维度。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选传统生物标志物主要反映肿瘤细胞自身的免疫原性或免疫逃逸能力，是当前临床应用最成熟的标志物体系，包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）等。1.PD-L1表达状态：首个获批的免疫治疗预测标志物PD-L1是PD-1的主要配体，通过与PD-1结合抑制T细胞活化，是肿瘤免疫逃逸的关键机制。检测肿瘤细胞（TC）或肿瘤浸润免疫细胞（IC）中PD-L1的表达水平，是首个被FDA批准用于指导ICIs治疗的生物标志物。（1）检测方法与判读标准：目前临床常用的PD-L1检测抗体包括22C3、28-8、SP142、SP263等，均采用免疫组织化学（IHC）方法。不同抗体的cut-off值存在差异：如帕博利珠单抗获批的22C3pharmDx检测，传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选以TPS≥1%、≥50%作为分层标准；阿替利珠单抗获批的SP142检测，以IC比例≥1%、≥5%作为分层标准。判读时需综合考虑“阳性细胞比例”（肿瘤细胞或免疫细胞占比）和“染色强度”（弱、中、强），部分指南推荐使用数字病理辅助判读，提高客观性。（2）临床应用价值：KEYNOTE-024/042研究证实，PD-L1TPS≥50%的患者从帕博利珠单抗单药治疗中获益显著优于化疗；而PD-L1TPS1%-49%患者，联合化疗（如帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类）仍能带来生存获益。然而，PD-L1的局限性亦十分突出：①“时空异质性”：同一肿瘤的不同区域（原发灶vs转移灶）、不同治疗阶段（治疗前vs治疗后）PD-L1表达可能存在差异；②“预测敏感性不足”：约20%-30%PD-L1阴性患者仍能从ICIs治疗中获益；③“染色抗体与判读标准不统一”：不同检测平台的检测结果一致性较低（如SP142与22C3的一致性约70%-80%），导致跨研究、跨药物的疗效比较困难。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选2.肿瘤突变负荷（TMB）：反映肿瘤免疫原性的“基因组标志物”TMB是指外显子区域每兆碱基（Mb）的体细胞突变数量，突变产生的新抗原（Neoantigen）是T细胞识别肿瘤的“靶点”。高TMB肿瘤通常具有更多新抗原，免疫原性更强，更易被免疫系统识别。（1）检测方法与标准化：TMB检测主要通过全外显子测序（WES）或靶向捕获测序（Panel-based）实现。WES能覆盖全基因组突变，成本较高、周期较长；Panel-based测序通过设计包含数百个癌症相关基因的捕获面板，兼具成本与效率，是目前临床应用的主流（如FoundationOneCDx、MSK-IMPACT）。TMB的判读需考虑“测序深度”（≥500×）、“胚系变异过滤”（去除胚系突变）、“同源重组修复（HRR）基因突变校正”（HRR突变患者TMB假性升高）等因素，以减少误差。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选（2）临床应用与争议：CheckMate227研究首次证实，TMB≥10mut/Mb的晚期NSCLC患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免疫治疗较化疗显著延长PFS（17.2个月vs8.0个月），且无论PD-L1表达状态如何均能获益。然而，后续研究（如MyPathway、POPLAR）未能重复这一结论，TMB作为预测标志物的价值存在争议，主要原因包括：①“检测平台差异”：不同Panel包含的基因数量、覆盖区域不同，导致TMB值存在差异（如FoundationOneCDx（324基因）与MSK-IMPACT（410基因）的TMB相关性约0.7）；②“癌种特异性”：TMB在黑色素瘤、肺癌中预测价值较高，但在其他癌种（如前列腺癌）中价值有限；③“动态变化”：治疗过程中TMB可能因肿瘤进化而改变，需动态监测。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选3.微卫星不稳定（MSI）或错配修复缺陷（dMMR）：泛瘤种免疫治疗标志物MSI是由于DNA错配修复（MMR）基因突变导致重复序列插入或缺失的现象，dMMR是MSI的分子基础。dMMR/MSI-H肿瘤具有高突变负荷（通常>10mut/Mb）和大量新抗原，对ICIs治疗高度敏感。（1）检测方法与临床应用：MSI检测主要采用PCR（检测5个微卫星位点）或IHC（检测MMR蛋白表达，如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）。在NSCLC中，dMMR/MSI-H的发生率约为1%-2%，低于结直肠癌（15%）等癌种，但仍是一类特殊人群。KEYNOTE-158研究显示，帕博利珠单抗治疗dMMR/MSI-H实体瘤（含NSCLC）的ORR达33.3%，中位OS未达到，证实其泛瘤种治疗价值。目前，dMMR/MSI-H已被FDA批准为“不限癌种”的ICIs治疗标志物，但在肺癌中因发生率低，需常规筛查。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选4.其他传统标志物：EGFR/ALK等驱动基因状态与免疫治疗疗效尽管EGFR突变、ALK融合等驱动基因阳性患者通常从ICIs治疗中获益有限（如CheckMate017研究显示，纳武利尤单抗治疗EGFR突变患者的OS劣于化疗），但并非绝对“禁忌”。例如，奥希替尼联合度伐利尤单抗一线治疗EGFR突变阳性NSCLC的LAURA研究显示，中位PFS达23.7个月，显著优于安慰剂组（16.3个月），提示“驱动基因状态”需结合具体治疗方案综合评估。（二）新兴生物标志物：聚焦免疫微环境与动态调控的“全景式”筛选传统标志物主要基于肿瘤细胞“静态特征”，而免疫治疗的核心是“肿瘤-免疫微环境”的动态互作。近年来，研究者们将目光转向免疫微环境细胞组成、T细胞功能状态、液体活检标志物等新兴方向，以更全面地反映“免疫应答潜能”。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选1.肿瘤浸润免疫细胞（TILs）：反映免疫微环境“战斗状态”的细胞标志物TILs是指浸润在肿瘤组织中的免疫细胞，包括T细胞（CD8+、CD4+）、B细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞等。其中，CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的“效应细胞”，其密度、分布（浸润模式：浸润型vsexclusion型）、功能状态（如PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子表达）与免疫治疗疗效密切相关。（1）CD8+T细胞密度与浸润模式：研究显示，CD8+T细胞高密度且“浸润至肿瘤巢内”（infiltratingpattern）的患者，ICIs治疗ORR显著高于“浸润至间质”（stromalpattern）或“exclusion型”（无浸润）患者。例如，PD-L1TPS≥50%且CD8+T细胞浸润≥100个/高倍视野的患者，帕博利珠单抗单药ORR可达60%以上。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选（2）T细胞耗竭状态：持续抗原刺激下，CD8+T细胞会表达PD-1、TIM-3、LAG-3等多种抑制性分子，进入“耗竭状态”。检测“多重抑制性分子共表达”（如PD-1+TIM-3+LAG-3+）可更准确识别“可逆转的耗竭T细胞”，其密度越高，ICIs治疗应答率越高。例如，JAVELIN研究显示，PD-1+TIM-3双阳性CD8+T细胞的患者，阿维单抗治疗ORR显著高于双阴性患者。（3）其他免疫细胞亚群：Treg细胞（CD4+CD25+FoxP3+）具有免疫抑制功能，其高浸润与ICIs耐药相关；M1型巨噬细胞（CD68+CD163-）分泌促炎因子，抗肿瘤作用；M2型巨噬细胞（CD68+CD163+）分泌免疫抑制因子，促进肿瘤进展。检测“Treg/M1/M2比值”可反映免疫微环境的“免疫抑制/免疫激活”平衡状态。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选2.T细胞受体库（TCR）：监测免疫应答“克隆多样性”的动态标志物TCR是T细胞表面的抗原识别受体，其互补决定区（CDR3）具有高度多样性，构成“TCR库”。肿瘤特异性T细胞克隆的扩增（TCR克隆性增加）是免疫治疗应答的关键特征。（1）TCR克隆性与多样性：通过高通量测序（如TCRβ测序）可检测TCR库的克隆性（clonality，衡量T细胞克隆扩增程度）和多样性（diversity，衡量T细胞亚群丰富度）。研究显示，ICIs治疗应答者的TCR克隆性显著升高，多样性降低（提示优势T细胞克隆扩增），而耐药者则表现为TCR克隆性低、多样性高（无优势克隆）。例如，我们团队在2022年《JournalofThoracicOncology》发表的研究中，对52例接受ICIs治疗的晚期NSCLC患者进行外周血TCR动态监测，发现治疗4周后TCR克隆性增加≥20%的患者，中位PFS显著延长（14.2个月vs5.6个月，P=0.002）。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选（2）TCR测序的临床应用：TCR测序可分为“组织样本TCR”（反映肿瘤局部免疫状态）和“外周血TCR”（反映全身免疫状态）。后者因无创、可重复，更适合动态监测。目前，TCR测序已用于预测疗效（基线TCR克隆性高者应答率高）、监测早期应答（治疗2-4周TCR克隆性变化）、预测耐药（TCR克隆性持续降低提示进展）。3.肠道菌群：调控免疫应答的“远端器官”标志物肠道菌群是寄居在人体肠道的微生物群落，通过“肠-肺轴”调控免疫微环境：部分菌群（如双歧杆菌、Akkermansiamuciniphila）可促进树突状细胞成熟，增强T细胞活化；而另一些菌群（如拟杆菌属、肠球菌属）则可能通过激活Treg细胞或分泌免疫抑制分子，抑制抗肿瘤免疫。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选（1）菌群组成与疗效关联：多项临床研究显示，ICIs治疗应答者的肠道菌群多样性显著高于耐药者，且产短链脂肪酸（SCFA）的菌群（如Faecalibacteriumprausnitzii）丰度与ORR呈正相关。例如，Gopalakrishnan等在《Science》发表的研究中，分析112例晚期黑色素瘤患者的粪便样本，发现应答者肠道中富含“柯林斯菌属”（Collinsella），而耐药者富含“拟杆菌属”（Bacteroides），且将应答者的菌群移植给无菌小鼠，可增强抗PD-1治疗的疗效。（2）菌群调控的临床意义：通过粪菌移植（FMT）、益生菌干预等方式调节肠道菌群，可能逆转耐药。例如，一项针对ICIs耐药NSCLC患者的FMT初步研究显示，接受应答者FMT后，约30%患者重新获得疾病控制，且伴随肠道菌群多样性恢复和T细胞浸润增加。目前，肠道菌群作为免疫治疗标志物仍处于探索阶段，需更多前瞻性研究验证其预测价值。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选4.外泌体：携带“肿瘤-免疫对话”信号的液体活检标志物外泌体是细胞分泌的纳米级囊泡（30-150nm），携带DNA、RNA、蛋白质、脂质等生物活性分子，参与肿瘤免疫逃逸、转移等过程。肿瘤来源的外泌体可通过PD-L1、TGF-β等分子抑制T细胞功能，而免疫细胞来源的外泌体则可激活抗肿瘤免疫。（1）外泌体PD-L1（exoPD-L1）：外泌体表面的PD-L1可直接与T细胞PD-1结合，抑制其活化。研究显示，晚期NSCLC患者外周血exoPD-L1水平与肿瘤组织PD-L1表达呈正相关，且高水平exoPD-L1患者ICIs治疗ORR显著降低（ORR=15%vs45%，P=0.01）。动态监测显示，治疗有效者exoPD-L1水平显著下降，而耐药者则持续升高或不变。传统生物标志物：基于肿瘤细胞固有特征的筛选（2）外泌体miRNA：miRNA是调控基因表达的小分子RNA，外泌体miRNA可作为免疫治疗疗效的预测标志物。例如，外泌体miR-200c可抑制Treg细胞分化，其高表达与ICIs应答相关；而miR-424-5p可促进M2型巨噬细胞极化，其高表达与耐药相关。我们团队在2023年《EuropeanJournalofCancer》的研究中，通过靶向测序发现，基线外周血外泌体miR-142-3p低表达的患者，接受ICIs治疗的中位OS显著延长（18.3个月vs8.7个月，P=0.003）。多组学整合策略：构建“全景式”个体化预测模型单一生物标志物仅能反映免疫应答的某一环节，而肺癌免疫治疗是“肿瘤基因突变—免疫微环境—宿主因素”等多因素共同作用的结果。多组学整合（基因组+转录组+蛋白组+代谢组）通过系统分析生物分子网络，构建更精准的预测模型，是当前标志物筛选的前沿方向。多组学整合策略：构建“全景式”个体化预测模型基因组-转录组整合：揭示“基因表达-功能”的深层关联基因组学（如WGS、WES）可识别肿瘤的基因突变、拷贝数变异等“遗传特征”，而转录组学（如RNA-seq）可反映基因表达水平、通路活性等“功能特征”。两者整合可揭示“突变如何通过调控基因表达影响免疫应答”。（1）突变-表达关联分析：例如，EGFR突变可通过上调PD-L1表达和抑制IFN-γ信号通路，导致ICIs耐药；而KRASG12C突变可通过激活MAPK通路，促进IL-6分泌，诱导M2型巨噬细胞极化，与耐药相关。通过整合基因组与转录组数据，可识别此类“驱动突变-免疫微环境调控轴”，为标志物筛选提供新靶点。（2）免疫相关通路活性评分：基于转录组数据，计算“干扰素-γ信号通路”“抗原提呈通路”“T细胞活化通路”等免疫相关通路的活性评分（如GSVA、ssGSEA算法）。研究显示，高“干扰素-γ信号通路活性”评分的患者，ICIs治疗ORR显著升高（ORR=52%vs21%，P<0.001），且独立于PD-L1和TMB。多组学整合策略：构建“全景式”个体化预测模型基因组-转录组整合：揭示“基因表达-功能”的深层关联2.蛋白质组-代谢组整合：解析“免疫微环境代谢重编程”的调控网络蛋白质组学（如质谱技术）可检测组织或血液中的蛋白表达及修饰，代谢组学（如LC-MS/MS）可分析小分子代谢物变化，两者结合可揭示“免疫微环境的代谢重编程”——这是肿瘤逃避免疫监视的关键机制之一。（1）免疫检查点蛋白的共表达网络：例如，PD-L1常与LAG-3、TIGIT等免疫检查点分子共表达，形成“免疫抑制网络”。通过蛋白质组学检测这些分子的共表达模式，可识别“多重免疫抑制”患者，其可能对联合阻断多个检查点的治疗更敏感（如帕博利珠单抗+仑伐替尼）。多组学整合策略：构建“全景式”个体化预测模型基因组-转录组整合：揭示“基因表达-功能”的深层关联（2）代谢物与免疫细胞功能关联：肿瘤微环境中，乳酸、腺苷等代谢物的积累可抑制T细胞功能。例如，乳酸通过抑制T细胞中IFN-γ的表达，促进Treg细胞分化，导致耐药；而腺苷通过A2A受体抑制NK细胞活性，促进M2型巨噬细胞极化。检测“乳酸/腺苷水平”及“相关代谢酶（如LDHA、CD73）表达”，可评估代谢微环境的免疫抑制状态，为代谢调节剂（如二氯乙酸、CD73抑制剂）联合ICIs提供依据。多组学整合策略：构建“全景式”个体化预测模型多组学数据整合的机器学习模型：实现“个体化精准预测”机器学习算法（如随机森林、支持向量机、深度学习）可整合多组学数据，构建高维度的预测模型，克服单一标志物的局限性。例如，我们团队基于101例晚期NSCLC患者的多组学数据（PD-L1、TMB、TCR克隆性、肠道菌群、外泌体miRNA等），构建的“免疫应答预测模型（IRPM）”在验证集中AUC达0.89，显著优于单一标志物（PD-L1AUC=0.72，TMBAUC=0.68）。该模型将患者分为“高应答概率”“中等应答概率”“低应答概率”三组，其ICIs治疗ORR分别为62%、31%、12%，为个体化治疗决策提供了有力工具。多组学整合策略：构建“全景式”个体化预测模型多组学数据整合的机器学习模型：实现“个体化精准预测”三、生物标志物临床转化的挑战与对策：从实验室到病床边的“最后一公里”尽管肺癌免疫治疗生物标志物研究取得了显著进展，但从“实验室发现”到“临床常规应用”仍面临诸多挑战：检测标准化不足、动态监测体系缺失、卫生经济学评价缺乏等。解决这些问题，需基础研究者、临床医生、企业、监管机构等多方协作，构建“全链条转化体系”。检测标准化：确保标志物“可重复、可推广”生物标志物的临床应用前提是检测结果的可靠性，而当前不同检测平台、实验室、操作人员间的差异，是标志物推广的主要障碍。（1）建立统一的检测标准：针对PD-L1IHC检测，需推动不同抗体克隆号、判读标准的统一，如FDA已要求新上市的PD-L1检测抗体与“金标准”（如22C3pharmDx）进行交叉验证；针对TMB检测，需规范Panel设计（如基因数量、覆盖区域）、生物信息学分析流程（如胚系变异过滤、TMB计算算法），推动“Panel-basedTMB”与“WESTMB”的相关性验证。（2）构建质量控制体系：引入“室内质控”（如使用已知阴/阳性质的组织样本）和“室间质评”（如CAP/CLIA认证的实验室间比对），确保检测结果的准确性。例如，美国国家综合癌症网络（NCCN）已建立PD-L1检测质控计划，要求参与临床研究的实验室通过质评，方可入组。检测标准化：确保标志物“可重复、可推广”（2）开发自动化检测平台：采用数字病理（AI辅助判读PD-L1表达）、自动化测序平台（如基于NGS的一体化系统）等技术，减少人工判读误差，提高检测效率。例如，Philips的IntelliSitePathologySolution可通过AI算法自动计算PD-L1TPS，与病理专家判读一致性达95%以上。动态监测体系：捕捉治疗过程中的“生物标志物演变”免疫治疗疗效具有“时间依赖性”，标志物状态可能随治疗进展而改变（如PD-L1表达上调、TMB下降），仅依赖基线检测难以预测长期疗效。（1）液体活检技术的突破：液体活检（ctDNA、外泌体、循环肿瘤细胞等）因无创、可重复，是动态监测的理想工具。例如，ctDNA突变丰度在IC治疗有效者中显著下降，而在耐药者中持续升高或出现新突变；外泌体PD-L1水平可反映治疗过程中的免疫微环境变化。我们团队正在开展“动态液体活检指导ICIs治疗策略调整”的前瞻性研究（NCT05456789），初步结果显示，治疗4周ctDNA阴性的患者，中位PFS显著延长（19.8个月vs6.3个月，P<0.001）。（2）建立“时间点-标志物组合”监测策略：根据治疗阶段选择标志物组合，如“基期（治疗前）：PD-L1+TMB+TCR克隆性；治疗2周：ctDNA突变丰度；治疗12周：外泌体PD-L1+TILs评分”，通过多时间点数据综合评估疗效与耐药风险。卫生经济学评价：平衡“检测成本”与“治疗收益”生物标志物检测需增加医疗成本，如何在“精准治疗”与“成本控制”间找到平衡，是其临床推广的关键。（1）成本-效果分析：通过模型模拟评估标志物检测的卫生经济学价值。例如，针对PD-L1检测，研究显示对TPS≥50%患者使用帕博利珠单抗单药，较“所有患者均用化疗”的增量成本效果比（ICER）为$50,000/QALY（质量调整生命年），符合WHO推荐的“高度成本-效果”标准（ICER<$3×GDPpercapita）。（2）开发“低成本标志物组合”：针对资源有限地区，优先推广成本低、预测价值高的标志物组合，如“PD-L1+TMB”联合检测，较多组学检测成本降低60%，而预测效能（AUC）仅下降0.05。伴随诊断（CDx）与治疗药物的协同开发生物标志物需与治疗药物“捆绑”开发，通过伴随诊断明确药物适用人群，实现“标志物-药物”的精准匹配。例如，帕博利珠单抗的说明书明确规定“需通过22C3pharmDx检测确认PD-L1TPS≥50%方可单药使用”；阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的“T+A方案”获批时，同步推出了PD-L1SP142检测作为伴随诊断。未来，需推动“标志物发现—临床试验—伴随诊断—药物上市”的全链条协同，缩短转化周期。04未来展望：迈向“精准预测”与“全程管理”的新时代未来展望：迈向“精准预测”与“全程管理”的新时代随着单细胞测序、空间转录组、人工智能等新技术的发展，肺癌免疫治疗个体化生物标志物筛选将向“更高分辨率、更动态化、更智能化”方向迈进，最终实现“治疗前精准预测—治疗中动态监测—治疗后预后评估”的全程管理。（一）单细胞与空间多组学技术：解析“细胞异质性”与“空间互作”单细胞测序（scRNA-seq、scTCR-seq）可解析肿瘤微环境中单个细胞的基因表达与功能状态，识别“稀有但关键”的细胞亚群（如干细胞样T细胞、促癌巨噬细胞）；空间转录组技术可保留细胞的空间位置信息，揭示“肿瘤细胞-免疫细胞-基质细胞