肺癌靶向治疗耐药的机制与逆转策略-1

肺癌靶向治疗耐药的机制与逆转策略演讲人目录肺癌靶向治疗耐药的逆转策略：精准、动态、联合的个体化治疗肺癌靶向治疗耐药的机制：多维度、动态性的复杂网络引言：靶向治疗的成就与耐药的现实挑战肺癌靶向治疗耐药的机制与逆转策略总结与展望：耐药研究的多维度突破与临床转化5432101肺癌靶向治疗耐药的机制与逆转策略02引言：靶向治疗的成就与耐药的现实挑战引言：靶向治疗的成就与耐药的现实挑战作为一名深耕肺癌临床与转化研究十余年的医师，我亲历了靶向治疗如何从“星星之火”发展为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的“中流砥柱”。从2004年第一代EGFR-TKI吉非替尼在EGFR突变患者中揭开序幕，到如今第三代奥希替尼、RET抑制剂普拉替尼等精准药物的涌现，靶向治疗已显著延长患者无进展生存期（PFS），甚至实现部分“临床治愈”。然而，临床实践中一个无法回避的现实是：几乎所有接受靶向治疗的患者最终都会出现耐药，中位耐药时间通常为9-14个月。耐药不仅是患者病情进展的直接推手，更是制约靶向治疗长期疗效的核心瓶颈。肺癌靶向治疗耐药本质上是肿瘤细胞在药物压力下的“适应性进化”，其机制复杂多样，涉及基因突变、表观遗传调控、肿瘤微环境重塑等多维度改变。深入解析这些机制，并开发针对性逆转策略，是当前肺癌领域亟待突破的关键科学问题。本文将从“机制解析”与“逆转策略”两大维度，系统梳理肺癌靶向治疗耐药的研究进展，结合临床实践案例与转化医学发现，为临床决策和科研方向提供参考。03肺癌靶向治疗耐药的机制：多维度、动态性的复杂网络肺癌靶向治疗耐药的机制：多维度、动态性的复杂网络肺癌靶向治疗耐药绝非单一因素所致，而是肿瘤细胞通过“多通路激活、表型转换、微环境协同”实现的生存适应。根据现有研究，其机制可归纳为基因层面、表观遗传层面、肿瘤微环境、药物转运代谢及肿瘤异质性五大维度，各维度间既独立作用又相互交织，共同构成耐药的“生存网络”。基因层面耐药：直接改变药物靶点或激活旁路通路基因层面的改变是靶向治疗耐药最经典的机制，主要通过“靶点修饰”或“绕路而行”两大策略实现，具体包括以下四类：基因层面耐药：直接改变药物靶点或激活旁路通路二次突变：药物结合位点的“结构改造”EGFR-TKI耐药中最典型的二次突变是T790M（位于EGFR基因20号外显子），该突变通过苏氨酸取代甲硫氨酸，增强ATP与EGFR激酶区的结合能力，从而竞争性抑制TKI与靶点的结合。临床数据显示，约50%-60%的一代/二代EGFR-TKI耐药患者存在T790M突变，这也是第三代TKI奥希替尼（特异性抑制T790M）研发的核心理论基础。值得注意的是，T790M突变并非唯一“靶点修饰”方式：EGFRexon20插入突变患者对一代TKI天然耐药，而新型抗体偶联药物（ADC）如帕博利珠单抗（patritumabderuxtecan）通过“抗体-细胞毒药物”偶联模式，克服了传统TKI结合位点的空间位阻；此外，ALK融合患者中出现的ALK激酶区突变（如G1202R、L1196M），同样会改变药物结合构象，导致一代ALK-TKI（克唑替尼）耐药，而二代/三代ALK-TKI（如阿来替尼、布格替尼）通过优化激酶区结合能力，部分克服此类突变。基因层面耐药：直接改变药物靶点或激活旁路通路旁路激活：搭建“替代生存通路”当主靶点被抑制时，肿瘤细胞会通过激活其他信号通路绕过药物作用，维持下游信号转导。常见旁路通路包括：-MET扩增：约5%-20%的EGFR-TKI耐药患者出现MET基因扩增，MET通过激活RAS-MAPK和PI3K-AKT通路，绕过EGFR的抑制作用。临床中我们遇到过一例肺腺癌患者，接受吉非替尼治疗10个月后进展，NGS检测发现MET扩增，换用MET抑制剂卡马替尼联合奥希替尼后，肿瘤显著缩小。-HER2（ERBB2）扩增/突变：HER2属于EGFR家族，其扩增或突变（如exon20插入）可通过同源二聚化激活下游通路，发生率约2%-5%。-KRAS突变：传统认为KRAS突变是EGFR-TKI的原发性耐药因素，但最新研究发现，EGFR-TKI治疗过程中可能出现获得性KRAS突变（如G12C），激活RAF-MEK-ERK通路。基因层面耐药：直接改变药物靶点或激活旁路通路旁路激活：搭建“替代生存通路”-FGFR、BRAF等通路异常：FGFR扩增（约3%-5%）、BRAFV600E突变（约1%-3%）等也可通过类似机制介导耐药。3.表型转换：从“上皮”到“间质”的身份重塑上皮-间质转化（EMT）是肿瘤细胞获得侵袭、转移和耐药能力的重要过程。在EGFR-TKI耐药中，约15%-20%的患者会出现EMT表型转变，表现为E-cadherin（上皮标志物）下调、N-cadherin/Vimentin（间质标志物）上调。机制上，EMT激活转录因子（如SNAIL、TWIST、ZEB1），通过抑制PI3K-AKT通路活性、增强DNA修复能力等，降低TKI敏感性。此外，部分患者会出现“小细胞肺癌转化”（SCLCtransformation），即腺癌转化为小细胞肺癌，占比约3%-5%。这类患者常伴有RB1、TP53失活突变，对铂类依托泊苷化疗敏感，但对TKI完全耐药。我们曾收治一例EGFR19del患者，奥希替尼治疗14个月后进展，活检病理显示转化为小细胞肺癌，化疗后病情短暂缓解。基因层面耐药：直接改变药物靶点或激活旁路通路基因融合变异：融合伙伴的“干扰作用”基因融合是驱动肺癌的关键事件，但不同融合伙伴可能影响TKI敏感性。例如，ROS1融合患者中，CD74-ROS1融合对克唑替尼敏感，而EZR-ROS1融合因激酶区空间构象改变，可能导致耐药；此外，ALK融合中，EML4-ALKv3/v5亚型对一代TKI敏感性低于v1亚型。新型二代TKI（如恩沙替尼）通过优化对融合亚型的覆盖，部分克服此类耐药。表观遗传学调控耐药：不改变DNA序列的“程序改写”表观遗传学改变通过调控基因表达（而非DNA序列变异）介导耐药，具有可逆性和动态性，为逆转策略提供了潜在靶点。主要包括以下三类：1.DNA甲基化异常：基因表达的“开关失灵”DNA甲基化（CpG岛高甲基化）可沉默抑癌基因表达。在EGFR-TKI耐药中，MGMT（DNA修复基因）、CDKN2A（细胞周期抑制基因）的高甲基化与耐药相关。例如，CDKN2A启动子甲基化导致p16INK4a失活，解除细胞周期G1/S期阻滞，促进肿瘤细胞增殖。临床前研究显示，去甲基化药物阿扎胞苷可通过恢复CDKN2A表达，逆转EGFR-TKI耐药，目前相关临床试验已进入II期阶段。表观遗传学调控耐药：不改变DNA序列的“程序改写”组蛋白修饰改变：染色质结构的“重塑障碍”组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化）通过改变染色质开放度调控基因转录。耐药肿瘤中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）表达升高，导致组蛋白过度去乙酰化，抑制抑癌基因（如PTEN）表达；同时，组蛋白甲基转移酶EZH2（催化H3K27me3）过表达，沉默分化相关基因。例如，我们团队的研究发现，EGFR-TKI耐药患者肿瘤组织中EZH2表达显著升高，其通过抑制miR-101表达，上调下游靶基因ZEB1，促进EMT介导耐药。HDAC抑制剂（如伏立诺他）和EZH2抑制剂（他泽司他）在临床前模型中可部分逆转耐药，部分临床试验已显示出初步疗效。表观遗传学调控耐药：不改变DNA序列的“程序改写”非编码RNA调控：基因表达的“微调失控”非编码RNA（ncRNA）通过调控靶基因mRNA稳定性或翻译效率参与耐药：-microRNA（miRNA）：miR-21在EGFR-TKI耐药中高表达，通过抑制PTEN（负调控PI3K-AKT通路）和PDCD4（促凋亡基因），促进肿瘤细胞存活；miR-200c低表达则通过上调ZEB1，诱导EMT。-长链非编码RNA（lncRNA）：lncRNAHOTAIR通过招募EZH2复合物，沉默HOX基因家族，促进耐药；lncRNAUCA1则通过结合miR-143，上调ERK5表达，激活MAPK通路。-环状RNA（circRNA）：circ-FOXO3可吸附miR-522，上调AKT3表达，介导EGFR-TKI耐药。这些ncRNA可作为耐药生物标志物和潜在治疗靶点，如miR-21抑制剂已在临床前研究中显示逆转耐药效果。肿瘤微环境介导耐药：肿瘤细胞的“生存支持系统”肿瘤微环境（TME）不仅是肿瘤生长的“土壤”，更是耐药的“帮凶”。通过免疫抑制、间质相互作用和缺氧重塑，TME为耐药细胞提供生存优势。肿瘤微环境介导耐药：肿瘤细胞的“生存支持系统”免疫微环境抑制：免疫逃逸的“保护屏障”靶向治疗可能改变TME免疫状态，促进免疫逃逸：-免疫检查点分子上调：EGFR-TKI耐药患者肿瘤组织中PD-L1表达显著升高，通过结合T细胞PD-1，抑制T细胞活化；此外，LAG-3、TIM-3等检查点分子也参与耐药。-免疫抑制性细胞浸润：调节性T细胞（Treg）、髓系来源抑制细胞（MDSC）在耐药肿瘤中浸润增加，通过分泌IL-10、TGF-β等抑制效应T细胞功能。-抗原提呈功能缺陷：肿瘤细胞MHCI类分子表达下调，降低T细胞识别效率。例如，我们团队通过单细胞测序发现，EGFR-TKI耐药患者肿瘤中CD8+T细胞耗竭标志物（PD-1、TIM-3）高表达，而抗原提呈细胞（DC、巨噬细胞）的成熟标志物（CD80、CD86）低表达，形成“免疫冷微环境”。肿瘤微环境介导耐药：肿瘤细胞的“生存支持系统”间质细胞相互作用：旁路信号的“传递枢纽”肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是TME中最主要的间质细胞，通过分泌细胞因子、生长因子介导耐药：-分泌HGF：CAF分泌的HGF激活MET通路，绕过EGFR抑制；-分泌IL-6：通过JAK-STAT3通路促进肿瘤细胞存活和EMT；-分泌ECM成分：CAF分泌的胶原蛋白、透明质酸等形成物理屏障，阻碍药物渗透。临床前研究显示，靶向CAF的FAP抑制剂（如peptide-FAP-ADC）可减少ECM沉积，增强TKI敏感性，目前处于I期临床试验阶段。肿瘤微环境介导耐药：肿瘤细胞的“生存支持系统”缺氧微环境：代谢重编程的“驱动因素”肿瘤生长过快导致血管供应不足，形成缺氧区域，通过HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）激活下游通路：-促进血管生成：HIF-1α上调VEGF，促进新生血管形成，但新生血管结构异常，进一步加重缺氧；-代谢重编程：激活GLUT1（葡萄糖转运蛋白）和LDHA（乳酸脱氢酶），增强糖酵解（Warburg效应），为肿瘤细胞提供能量；-诱导EMT和干细胞特性：HIF-1α上调SNAIL、OCT4等，促进EMT和肿瘤干细胞（CSC）表型，而CSC是耐药和复发的重要来源。例如，我们临床观察到，EGFR-TKI耐药患者肿瘤组织中HIF-1α表达显著升高，且与患者PFS缩短相关。药物转运与代谢异常：药物作用的“外排与降解屏障”肿瘤细胞可通过改变药物转运和代谢，降低细胞内药物浓度，减弱药物效应。1.药物外排泵上调：药物“排出通道”的过度开放ATP结合盒（ABC）转运蛋白（如P-gp/ABCB1、BCRP/ABCG2）能将细胞内药物泵出，降低胞内药物浓度。在EGFR-TKI耐药中，P-gp表达升高与吉非替尼、厄洛替尼的外排增加相关；BCRP则介导奥希替尼的外排，导致耐药。临床前研究显示，P-gp抑制剂维拉帕米可增加奥希替尼在脑转移模型中的脑浓度，但因其心脏毒性，临床应用受限，新型外排泵抑制剂（如tariquidar）正在研究中。药物转运与代谢异常：药物作用的“外排与降解屏障”药物代谢酶改变：药物“降解加速器”的激活细胞色素P450（CYP450）酶系参与TKI的代谢：例如，CYP3A4介导厄洛替尼、阿来替尼的氧化代谢，其高表达可降低药物半衰期；相反，CYP2D6活性低下则可能导致阿来替尼血药浓度升高，增加不良反应。此外，谷胱甘肽S-转移酶（GST）等II相代谢酶可通过结合药物促进其排泄，其高表达也与耐药相关。药物转运与代谢异常：药物作用的“外排与降解屏障”药物靶点表达下调：靶点“消失”的逃避策略部分肿瘤细胞通过下调靶蛋白表达，降低药物敏感性。例如，EGFR-TKI耐药患者中，约10%-15%出现EGFR蛋白表达下调，机制包括EGFR基因启动子甲基化、泛素化降解等。此外，ALK融合患者中，ALK蛋白表达降低也会导致克唑替尼耐药。肿瘤异质性与克隆进化：耐药的“种子库”与“动态筛选”肿瘤异质性是耐药的根本原因，表现为同一肿瘤内不同细胞间的遗传和表型差异，而靶向治疗相当于“选择压力”，筛选出耐药克隆并使其成为优势群体。肿瘤异质性与克隆进化：耐药的“种子库”与“动态筛选”原发性异质性：治疗前的“耐药种子”在靶向治疗前，肿瘤已存在耐药亚克隆，例如EGFR突变患者中可能同时存在少量EGFR野生型细胞、MET扩增细胞或EMT表型细胞。这些亚克隆对TKI天然耐药，在治疗压力下逐渐增殖，最终导致疾病进展。例如，我们通过单细胞测序发现，一例EGFR19del患者治疗前肿瘤中已存在0.5%的MET扩增克隆，10个月后进展时，该克隆占比升至35%。肿瘤异质性与克隆进化：耐药的“种子库”与“动态筛选”获得性异质性：治疗中的“克隆进化”靶向治疗诱导肿瘤细胞发生新的基因突变或表型改变，产生新的耐药亚克隆。例如，EGFR-TKI治疗过程中，初始敏感克隆（如EGFR19del）被抑制，而出现T790M突变克隆、MET扩增克隆或小细胞转化克隆，这些克隆动态竞争，形成“混合耐药”状态。液体活检（ctDNA检测）可实时监测克隆进化动态，指导治疗方案调整。肿瘤异质性与克隆进化：耐药的“种子库”与“动态筛选”循环肿瘤细胞（CTC）与耐药播散：转移灶的“耐药前哨”CTC是肿瘤细胞脱落进入血液循环的“种子”，其耐药基因表达水平与转移灶耐药相关。例如，EGFR-TKI耐药患者CTC中T790M突变丰度与脑转移进展时间显著相关。通过检测CTC的耐药标志物，可提前预警耐药，指导干预时机。04肺癌靶向治疗耐药的逆转策略：精准、动态、联合的个体化治疗肺癌靶向治疗耐药的逆转策略：精准、动态、联合的个体化治疗针对耐药机制的复杂性，逆转策略需遵循“精准识别、动态干预、联合打击”的原则，结合患者耐药类型、分子特征和治疗阶段，制定个体化方案。当前策略主要围绕“靶点再抑制、通路阻断、表型逆转、微环境重塑、异质性控制”五大方向展开。基于基因层面的干预：直击耐药的“核心靶点”针对二次突变的新一代TKI：升级“武器”克服结构改变-EGFRT790M突变：第三代EGFR-TKI奥希替尼（osimertinib）对T790M突变选择性高，对一代TKI耐药患者中位PFS达10.1个月（AURA3研究），已成为T790M突变耐药的标准治疗。针对奥希替尼耐药后的C797S突变（EGFR19del/T790M/C797S三突变），第四代TKI（如BLU-945、JMT-101）正在I/II期临床中显示出疗效，其中BLU-945对C797S顺式突变有效，客观缓解率（ORR）达36%（NCT04608542）。-ALK激酶区突变：一代ALK-TKI克唑替尼耐药后，二代TKI阿来替尼（alectinib）、布格替尼（brigatinib）对G1202R等突变有效，ORR分别为48%、54%（ALTA-1L研究）；三代TKI劳拉替尼（lorlatinib）对几乎所有ALK激酶区突变有效，ORR达69%（CROWN研究）。基于基因层面的干预：直击耐药的“核心靶点”旁路通路抑制剂联合治疗：“堵死”替代生存通路针对旁路激活耐药，联合抑制主靶点和旁路通路是核心策略：-EGFR+MET双靶点抑制：针对MET扩增，EGFR-TKI联合MET抑制剂（如卡马替尼、特泊替尼）可显著改善疗效。SAVANNAH研究显示，奥希替尼联合特泊替尼在EGFR-TKI耐药伴MET扩增患者中ORR达33%，中位PFS达6.9个月。-EGFR+HER2双靶点抑制：针对HER2突变/扩增，EGFR-TKI（如阿法替尼）联合HER2抑制剂（如德曲妥珠单抗，trastuzumabderuxtecan）在临床前模型中显示出协同作用，I期临床试验中ORR达25%（DESTINY-Lung01研究）。基于基因层面的干预：直击耐药的“核心靶点”旁路通路抑制剂联合治疗：“堵死”替代生存通路-EGFR+BRAF抑制剂联合：针对BRAFV600E突变，EGFR-TKI（达可替尼）联合BRAF抑制剂（达拉非尼）+MEK抑制剂（曲美替尼）在II期研究中ORR达64%，中位PFS达9.0个月（NCT02865734）。3.表型转换逆转剂：恢复“上皮”身份，抑制干细胞特性-EMT抑制剂：针对EMT介导的耐药，TGF-β抑制剂（如galunisertib）、Axl抑制剂（如bemcentinib）可逆转间质表型，恢复TKI敏感性。临床前研究显示，bemcentinib联合奥希替尼可抑制EMT相关克隆增殖，延长小鼠生存期。基于基因层面的干预：直击耐药的“核心靶点”旁路通路抑制剂联合治疗：“堵死”替代生存通路-小细胞肺癌转化治疗：对于SCLC转化患者，依托泊苷+铂类化疗是标准方案，部分患者可联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）增强疗效。我们曾治疗一例EGFRT790M突变后SCLC转化的患者，依托泊苷+卡铂+帕博利珠单抗治疗后，肿瘤标志物显著下降，PFS达8个月。基于基因层面的干预：直击耐药的“核心靶点”基因编辑技术：从源头“纠正”耐药突变CRISPR/Cas9等基因编辑技术可在体外纠正耐药突变（如EGFRT790M），但临床应用仍面临递送效率、脱靶效应等挑战。例如，2021年《NatureMedicine》报道，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送Cas9mRNA和sgRNA，可在患者来源的异种移植（PDX）模型中纠正EGFRT790M突变，恢复奥希替尼敏感性，为基因编辑治疗提供了新思路。表观遗传学调控逆转：恢复“正常表达程序”DNA甲基化抑制剂：重新激活沉默基因去甲基化药物（如阿扎胞苷、地西他滨）可通过抑制DNMT（DNA甲基转移酶），恢复抑癌基因表达。I期临床试验显示，阿扎胞苷联合厄洛替尼在EGFR-TKI耐药患者中ORR达20%，且CDKN2A甲基化水平下降与疗效相关（NCT02707364）。表观遗传学调控逆转：恢复“正常表达程序”组蛋白修饰酶抑制剂：开放“染色质锁”-HDAC抑制剂：伏立诺他（vorinostat）、帕比司他（panobinostat）可增加组蛋白乙酰化，激活PTEN、p53等抑癌基因。临床前研究显示，帕比司他联合奥希替尼可抑制耐药细胞增殖，诱导凋亡。-EZH2抑制剂：他泽司他（tazemetostat）可抑制H3K27me3修饰，上调HOX基因家族，逆转EMT。I/II期研究中，他泽司他联合EGFR-TKI在EZH2高表达的耐药患者中ORR达18%（NCT03413925）。表观遗传学调控逆转：恢复“正常表达程序”非编码RNA靶向治疗：调控“表达开关”-miRNA模拟物/抑制剂：miR-21抑制剂（如Cobomarsen）可恢复PTEN表达，逆转EGFR-TKI耐药；miR-200c模拟物可抑制ZEB1，逆转EMT。目前Cobomarsen正在I期临床中评估血液肿瘤疗效，肺癌领域相关研究逐步展开。-lncRNAASO：针对lncRNAHOTAIR的反义寡核苷酸（ASO）可阻断其与EZH2的结合，恢复抑癌基因表达，临床前模型中已显示出逆转耐药效果。肿瘤微环境重塑：打破“生存支持系统”免疫联合治疗：唤醒“沉睡的免疫”-TKI+免疫检查点抑制剂（ICI）：EGFR-TKI（如厄洛替尼）联合PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）在III期KEYNOTE-789研究中未达到主要终点（PFS），但亚组分析显示PD-L1高表达患者可能获益；ALK-TKI（阿来替尼）联合PD-1抑制剂（度伐利尤单抗）在III期ALTA-1L研究中显示，可延长中位PFS（34.8个月vs25.7个月），且脑转移患者获益更显著。-TKI+抗血管生成药物：贝伐珠单抗（抗VEGF）联合EGFR-TKI可改善TME血管结构，促进T细胞浸润，延长PFS。例如，JO25567研究显示，厄洛替尼+贝伐珠单抗较单药厄洛替尼延长PFS（16.0个月vs9.7个月）。肿瘤微环境重塑：打破“生存支持系统”间质细胞靶向：清除“耐药帮凶”-CAF抑制剂：FAP抑制剂（如sibrotuzumabvedotin）可靶向CAF，减少ECM沉积和HGF分泌，临床前研究中联合TKI可增强药物渗透，抑制肿瘤生长。-TGF-β抑制剂：galunisertib可抑制TGF-β信号，减少Treg浸润，恢复CD8+T细胞功能，联合EGFR-TKI在I期研究中显示出初步疗效（ORR15%，NCT01246986）。肿瘤微环境重塑：打破“生存支持系统”缺氧微环境改善：切断“代谢捷径”-HIF-1α抑制剂：PT2977（belzutifan）可抑制HIF-2α，在肾细胞癌中已获批，肺癌领域I期研究显示，联合奥希替尼可降低HIF-1α靶基因（VEGF、GLUT1）表达，改善缺氧微环境（NCT04494248）。-抗血管生成药物：雷莫西尤单抗（抗VEGFR2）可normalize异常血管，改善缺氧，促进药物递送，联合EGFR-TKI在临床前模型中显示出协同作用。药物转运与代谢调节：打破“浓度壁垒”ABC转运蛋白抑制剂：关闭“外排通道”新型外排泵抑制剂（如elacridar）对P-gp和BCRP有强效抑制作用，临床前研究显示，elacridar可增加奥希替尼在脑转移模型中的脑浓度（提高3-5倍），但临床应用因毒性受限。纳米递药系统（如脂质体、聚合物胶束）可通过包裹TKI，避免外排泵识别，目前已进入临床前研究阶段。药物转运与代谢调节：打破“浓度壁垒”药物代谢酶调节：优化“药物浓度”通过CYP450酶抑制剂（如酮康唑抑制CYP3A4）可减少TKI代谢，提高血药浓度，但需警惕药物相互作用。个体化给药（基于CYP2D6、CYP3A4基因型检测）可优化TKI剂量，例如CYP2D6慢代谢患者需调整阿来替尼剂量，避免不良反应。药物转运与代谢调节：打破“浓度壁垒”靶点表达稳定剂：恢复“靶点可见性”HSP90抑制剂（如ganetespib）可促进EGFR、ALK等靶蛋白降解，但因其脱靶效应，临床疗效有限。PROTAC（蛋白降解靶向嵌合体）技术通过泛素-蛋白酶体系统特异性降解耐药靶蛋白（如EGFRT790M），例如ARV-471（PROTAC-ER降解剂）在乳腺癌中已显示出疗效，肺癌领