肺纤维化的代谢通路异常与干预策略-1

肺纤维化的代谢通路异常与干预策略演讲人目录01.肺纤维化的代谢通路异常与干预策略02.引言：肺纤维化的代谢视角与临床挑战03.肺纤维化代谢通路异常的分子机制04.基于代谢通路异常的肺纤维化干预策略05.挑战与展望：从机制到临床的转化之路06.总结01肺纤维化的代谢通路异常与干预策略02引言：肺纤维化的代谢视角与临床挑战引言：肺纤维化的代谢视角与临床挑战肺纤维化（PulmonaryFibrosis,PF）是一种以肺泡结构破坏、细胞外基质（ECM）过度沉积为特征的慢性、进展性间质性肺疾病，其病因复杂，特发性肺纤维化（IPF）作为最常见的类型，中位生存期仅3-5年，且缺乏根治手段。临床实践中，我们观察到多数患者在疾病进展过程中伴随明显的代谢表型异常——如体重减轻、肌肉消耗、能量代谢紊乱等，这些现象提示代谢重编程可能不仅是肺纤维化的“伴随现象”，更可能是驱动疾病发生发展的核心机制之一。传统治疗策略（如抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布）虽能延缓疾病进展，但疗效有限且存在个体差异。近年来，随着代谢组学、基因组学等技术的发展，肺纤维化中代谢通路的异常逐渐成为研究热点。从糖酵解增强、脂肪酸氧化障碍到线粒体功能失调，代谢网络的紊乱不仅为肺泡上皮细胞损伤、成纤维细胞活化提供了能量底物，引言：肺纤维化的代谢视角与临床挑战还通过代谢物信号直接调控炎症反应、氧化应激和纤维化进程。基于此，以代谢通路为靶点的干预策略为肺纤维化治疗带来了新的可能。本文将从肺纤维化代谢通路异常的核心机制出发，系统梳理现有干预策略，并探讨未来研究方向，以期为临床转化提供理论依据。03肺纤维化代谢通路异常的分子机制肺纤维化代谢通路异常的分子机制肺纤维化中的代谢异常并非单一通路的改变，而是涉及糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、线粒体功能等多层面的“代谢网络重构”，其核心特征是细胞从氧化磷酸化（OXPHOS）向糖酵解的“Warburg样效应”转变，以及代谢物信号对纤维化微环境的调控。以下从关键代谢通路展开分析。1糖代谢重编程：从能量供应到促纤维化信号枢纽肺泡上皮细胞（AECs）、成纤维细胞（FBs）和巨噬细胞在肺纤维化中均表现出明显的糖代谢异常，核心表现为糖酵解增强、三羧酸循环（TCA循环）受阻及磷酸戊糖途径（PPP）激活。1糖代谢重编程：从能量供应到促纤维化信号枢纽1.1糖酵解关键酶的异常激活及其调控机制在肺纤维化早期，肺泡上皮损伤后，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）稳定性增加，通过上调葡萄糖转运蛋白（GLUT1、GLUT3）和糖酵解关键酶（己糖激酶2、HK2；磷酸果糖激酶-1、PFK1；丙酮酸激酶M2、PKM2），促进葡萄糖摄取和酵解过程。临床数据显示，IPF患者肺组织中HK2表达水平较健康对照组升高2-3倍，且与肺功能指标（FVC、DLCO）呈负相关。值得注意的是，PKM2作为糖酵解的“限速酶”，不仅催化丙酮酸生成，还可通过核转位作为转录辅激活因子，与HIF-1α、STAT3等协同促进纤维化相关基因（如α-SMA、COL1A1）的表达，形成“代谢-转录”正反馈环路。1糖代谢重编程：从能量供应到促纤维化信号枢纽1.2乳酸积累的“双重角色”：代谢副产物与信号分子糖酵解增强的直接产物是乳酸的积累。在传统观念中，乳酸被视为无氧代谢的“废物”，但近年研究发现，乳酸可通过乳酸转运体MCT1/4被细胞摄取或释放至细胞外，发挥信号分子作用。一方面，细胞内乳酸可通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）稳定HIF-1α，进一步放大糖酵解；另一方面，细胞外乳酸（如肺泡灌洗液中乳酸浓度在IPF患者中较健康人升高3倍以上）可通过GPR81受体激活成纤维细胞，促进其转化为肌成纤维细胞（MyoFBs），并分泌ECM。此外，乳酸还可通过组蛋白乳酸化修饰（如H3K18la）改变巨噬细胞表型，促使其向促纤维化M2型极化，加剧炎症-纤维化级联反应。1糖代谢重编程：从能量供应到促纤维化信号枢纽1.3磷酸戊糖途径的过度激活与氧化还原失衡糖酵解中间产物6-磷酸葡萄糖进入PPP，生成还原型辅酶Ⅱ（NADPH）和5-磷酸核糖。NADPH是谷胱甘肽（GSH）再生的关键供氢体，维持细胞氧化还原平衡；而5-磷酸核糖是核酸合成的原料。在肺纤维化中，氧化应激（如ROS过度产生）通过Nrf2通路上调葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD，PPP限速酶）表达，导致PPP过度激活。一方面，NADPH增加可清除ROS，保护成纤维细胞免于凋亡；另一方面，5-磷酸核糖的过量供应为成纤维细胞增殖和ECM合成提供了物质基础。临床研究中，IPF患者肺组织中G6PD活性与纤维化程度呈正相关，抑制G6PD可显著减轻博来霉素诱导的小鼠肺纤维化。2脂代谢紊乱：膜结构重塑与炎症微环境构建脂代谢是细胞能量储存、膜结构维持和信号分子生成的重要基础，肺纤维化中脂代谢异常主要表现为脂肪酸（FA）合成增加、氧化障碍及脂质过氧化产物累积。2脂代谢紊乱：膜结构重塑与炎症微环境构建2.1脂肪酸合成酶（FASN）的过度激活与促纤维化作用在正常肺组织中，FA合成处于低水平；但在肺纤维化中，成纤维细胞和肌成纤维细胞中FASN表达显著升高。FASN催化乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A合成软脂酸，为ECM合成（如胶原蛋白的羟基化修饰）提供脂质骨架。机制上，TGF-β1可通过SMAD3和SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白-1c）通路激活FASN表达，而FASN抑制剂（如C75）可抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积。临床样本分析显示，IPF患者肺组织中FASN阳性率与健康对照组相比升高40%以上，且与患者预后不良相关。2脂代谢紊乱：膜结构重塑与炎症微环境构建2.2脂肪酸氧化（FAO）障碍与能量代谢失衡FAO是心肌细胞、肝细胞等高耗能细胞的主要能量来源，但在肺纤维化中，成纤维细胞的FAO能力显著下降。一方面，TGF-β1通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A，FAO限速酶）抑制FAO；另一方面，线粒体功能障碍（见2.4节）进一步减少FAO底物（NAD+、FAD）的供应，导致能量代谢转向糖酵解。FAO障碍不仅减少了ATP生成，还导致脂质中间产物（如酰基肉碱）积累，通过激活NLRP3炎症小体促进IL-1β分泌，放大炎症反应。2脂代谢紊乱：膜结构重塑与炎症微环境构建2.3脂质过氧化与铁死亡在纤维化中的作用脂质过氧化是PUFA（如花生四烯酸）被ROS攻击后生成脂质过氧化物（如MDA、4-HNE）的过程。在肺纤维化中，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性下降（因GSH耗竭）导致脂质过氧化清除障碍，4-HNE等产物可通过激活MAPK通路和NLRP3炎症小体，促进成纤维细胞活化。近年研究发现，铁死亡（ferroptosis，一种依赖铁离子和脂质过氧化的细胞死亡形式）在肺泡上皮损伤中发挥重要作用：AECs的铁死亡释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活巨噬细胞和成纤维细胞，而铁死亡抑制剂（如去铁胺、Ferrostatin-1）可减轻博来霉素诱导的肺纤维化。2.3氨基酸代谢异常：从细胞表型转化到ECM合成氨基酸是蛋白质合成的原料，同时也是信号分子和能量底物，肺纤维化中多种氨基酸代谢通路异常，直接影响细胞功能和纤维化进程。2脂代谢紊乱：膜结构重塑与炎症微环境构建3.1谷氨酰胺代谢的“双刃剑”效应谷氨酰胺是人体内最丰富的游离氨基酸，既是细胞氮源（用于核苷酸、氨基酸合成），也是TCA循环的“燃料”（通过谷氨酰胺酶GLS转化为谷氨酸，再生成α-酮戊二酸进入TCA循环）。在肺纤维化中，成纤维细胞GLS表达上调，谷氨酰胺依赖性代谢增强：一方面，谷氨酰胺支持成纤维细胞增殖和胶原合成；另一方面，谷氨酰胺消耗导致谷胱甘肽合成原料（谷氨酸）不足，加剧氧化应激。值得注意的是，GLS抑制剂（如CB-839）在动物模型中可抑制成纤维细胞活化，减轻纤维化，但临床研究中观察到部分患者出现胃肠道副作用，提示需精准调控谷氨酰胺代谢。2脂代谢紊乱：膜结构重塑与炎症微环境构建3.2精氨酸代谢与NO/胍氨酸通路失衡精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）作用下生成一氧化氮（NO）和胍氨酸，NO具有舒张血管、抗炎作用，而胍氨酸参与多胺合成（促进细胞增殖）。在肺纤维化中，诱导型NOS（iNOS）表达上调，但NO的生物利用度下降，原因是超氧阴离子（O2-）与NO反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-），导致NO失活。同时，精氨酸酶1（ARG1）表达升高，竞争性消耗精氨酸，生成胍氨酸，促进多胺合成和ECM沉积。临床数据显示，IPF患者血清精氨酸水平降低，而胍氨酸/精氨酸比值升高，且与肺功能下降呈正相关。2脂代谢紊乱：膜结构重塑与炎症微环境构建3.3脯氨酸代谢与胶原沉积的正反馈脯氨酸是胶原蛋白的主要成分（占胶原氨基酸序列的30%），其合成与降解直接影响ECM平衡。在肺纤维化中，脯氨酸合成酶（吡咯啉-5-羧酸合成酶，P5CS）和脯氨酰羟化酶（P4H）表达上调，促进脯氨酸掺入胶原；同时，胶原降解减少（因基质金属蛋白酶MMPs活性下降、TIMPs表达增加）。此外，脯氨酸本身可通过激活mTORC1通路促进成纤维细胞增殖，形成“胶原沉积-细胞增殖”正反馈环路。4线粒体功能障碍：代谢失衡的核心驱动力线粒体是细胞能量代谢的核心器官，其功能障碍是肺纤维化代谢异常的“共同通路”，表现为OXPHOS抑制、ROS过度产生和线粒体动力学紊乱。4线粒体功能障碍：代谢失衡的核心驱动力4.1线粒体呼吸链复合物活性下降与ATP合成障碍在肺纤维化中，肺泡上皮细胞和成纤维细胞的线粒体呼吸链复合物（Ⅰ-Ⅳ）活性均下降，尤其复合物Ⅰ（NADH脱氢酶）和复合物Ⅳ（细胞色素c氧化酶）受抑制最显著。机制上，TGF-β1可通过下调PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α，线粒体生物合成的关键调控因子）减少线粒体DNA（mtDNA）复制和氧化磷酸化相关蛋白表达。ATP合成不足导致细胞能量危机，进一步激活糖酵解以代偿，但糖酵解产生的ATP效率较低（1分子葡萄糖净生成2个ATP，vsOXPHOS的36-38个ATP），无法满足细胞高代谢需求，最终导致细胞功能衰竭。4线粒体功能障碍：代谢失衡的核心驱动力4.2线粒体ROS（mtROS）的过度产生与氧化应激线粒体是细胞ROS的主要来源（约90%），由复合物Ⅰ和Ⅲ泄漏的电子与O2反应生成超氧阴离子（O2-）。在肺纤维化中，mtROS产生增加的原因包括：①呼吸链功能障碍导致电子传递链“拥堵”；②NADPH氧化酶（NOX）激活产生大量O2-；③抗氧化酶（SOD2、GPX4）活性下降。mtROS不仅直接损伤细胞膜、蛋白质和DNA，还可通过激活MAPK、NF-κB等通路促进炎症因子（TNF-α、IL-6）和促纤维化因子（TGF-β1、PDGF）释放，形成“氧化应激-炎症-纤维化”恶性循环。4线粒体功能障碍：代谢失衡的核心驱动力4.3线粒体动力学失衡与细胞命运决定线粒体动力学（融合与分裂）维持线粒体网络的稳态，而肺纤维化中线粒体分裂过度（通过Drp1激活）、融合减少（通过Mfn1/2、OPA1下调）。分裂过度的线粒体易发生线粒体膜电位（ΔΨm）下降和mtROS释放，促进细胞凋亡（在肺泡上皮细胞中）或活化（在成纤维细胞中）。临床研究中，IPF患者肺组织中Drp1表达升高，而Mfn1表达降低，且与疾病严重程度正相关。抑制Drp1（如Mdivi-1）可减轻线粒体分裂，减少肺泡上皮凋亡，改善肺纤维化。04基于代谢通路异常的肺纤维化干预策略基于代谢通路异常的肺纤维化干预策略针对肺纤维化代谢通路异常的干预策略，需围绕“代谢重编程”的核心机制，从抑制异常代谢通路、恢复正常代谢功能、调控代谢微环境三个层面展开，目前已涵盖药物干预、代谢调节、营养支持及新兴技术等多个方向。1靶向糖代谢通路的干预：抑制“Warburg效应”1.1糖酵解关键酶抑制剂直接抑制糖酵解关键酶可阻断能量供应和信号传导，是当前研究的热点方向。HK2抑制剂（如2-DG、Lonidamine）可通过竞争性结合HK2的葡萄糖结合位点，抑制糖酵解启动，动物实验显示其可减少成纤维细胞活化，胶原沉积降低50%以上；PFK1抑制剂（如PFK-158）通过靶向PFFB结构域，抑制PFK1活性，减少果糖-1,6-二磷酸生成，从而抑制糖酵解，且与吡非尼酮联用具有协同效应。PKM2抑制剂（如TEPP-46）通过促进PKM2四聚体形成，增强其催化活性，减少PKM2核转位，从而抑制HIF-1α/STAT3通路，减轻纤维化。1靶向糖代谢通路的干预：抑制“Warburg效应”1.2乳酸生成与转运调控针对乳酸的“信号分子”作用，可通过抑制乳酸生成或阻断其信号传导发挥干预作用。LDH-A（乳酸脱氢酶A，催化丙酮酸生成乳酸）抑制剂（如FX11）可减少乳酸积累，降低细胞外乳酸浓度，从而抑制GPR81介导的成纤维细胞活化；MCT抑制剂（如AZD3965）通过阻断乳酸转运体，减少细胞内乳酸外排，增加细胞内乳酸浓度，通过反馈抑制糖酵解。此外，靶向乳酸化修饰的药物（如组蛋白去乳酸化酶抑制剂）尚处于探索阶段，但为表观遗传调控提供了新思路。1靶向糖代谢通路的干预：抑制“Warburg效应”1.3磷酸戊糖途径抑制剂PPP抑制剂可通过减少NADPH和5-磷酸核糖生成，抑制氧化还原平衡和核酸合成。G6PD抑制剂（如6-AN）可显著降低NADPH水平，增加ROS积累，诱导成纤维细胞凋亡；转酮醇酶（TKT，PPP中间酶）抑制剂（如oxythiamine）可阻断5-磷酸核糖生成，抑制DNA/RNA合成，减少成纤维细胞增殖。值得注意的是，PPP抑制剂可能对正常细胞产生毒性，需通过靶向递送系统（如纳米粒）提高特异性。2调控脂代谢紊乱：平衡合成与氧化2.1脂肪酸合成抑制剂FASN是FA合成的关键限速酶，其抑制剂已进入临床前和早期临床研究。天然产物（如白藜芦醇、绿茶多酚）可通过下调SREBP-1c表达抑制FASN；合成抑制剂（如奥利司他，FDA批准的减肥药）通过抑制FASN的β-酮脂酰合酶结构域，减少软脂酸合成，动物实验显示其可减轻博来霉素诱导的肺纤维化，且对体重、血糖无显著影响。此外，靶向ACC（乙酰辅酶A羧化酶，FASN上游酶）的抑制剂（如ND-630）也可减少FA合成，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。2调控脂代谢紊乱：平衡合成与氧化2.2促进脂肪酸氧化激活FAO可通过恢复能量代谢、减少脂质中间产物积累发挥抗纤维化作用。PPARα激动剂（如贝特类药物非诺贝特）可上调CPT1A表达，促进FAO，增加ATP生成，减少脂质过氧化；AMPK激动剂（如二甲双胍、AICAR）可通过磷酸化抑制ACC，增加丙二酰辅酶A降解，解除对CPT1A的抑制，促进FAO。临床研究中，IPF患者使用二甲双胍后，肺功能下降速度减缓，且血清4-HNE水平降低，提示其可能通过改善FAO减轻纤维化。2调控脂代谢紊乱：平衡合成与氧化2.3抑制脂质过氧化与铁死亡针对铁死亡在肺泡上皮损伤中的作用，铁死亡抑制剂可保护AECs，减轻纤维化。铁螯合剂（如去铁胺）通过结合游离铁，抑制Fenton反应，减少ROS生成；脂质过氧化抑制剂（如Ferrostatin-1、VitaminE）可直接清除脂质过氧自由基，阻断脂质过氧化链式反应；GPX4激动剂（如RSL3）可增强GPX4活性，促进脂质过氧化物清除。此外，通过饮食干预（如增加ω-3多不饱和脂肪酸摄入）可改善膜脂质组成，降低脂质过氧化敏感性，为营养支持治疗提供了新思路。3调节氨基酸代谢：纠正底物失衡3.1谷氨酰胺代谢抑制剂GLS抑制剂（如CB-839、Telaglenastat）可阻断谷氨酰胺转化为谷氨酸，减少TCA循环中间产物和GSH合成，诱导成纤维细胞氧化应激和凋亡。临床前研究中，CB-839单药或联合抗纤维化药物可显著减轻小鼠肺纤维化，且与吡非尼酮联用具有协同效应。目前，CB-839在实体瘤（如肾癌）的临床试验中显示出一定疗效，其在肺纤维化中的临床试验（NCT03767326）正在进行中。3调节氨基酸代谢：纠正底物失衡3.2精氨酸代谢平衡调节针对精氨酸代谢失衡，可通过补充精氨酸或抑制精氨酸酶活性纠正NO/胍氨酸通路。L-精氨酸补充可增加底物供应，提高NO生物利用度，发挥抗炎和血管舒张作用；精氨酸酶抑制剂（如NOHHA、CB-1158）可阻断精氨酸向胍氨酸转化，减少多胺合成，抑制成纤维细胞增殖。临床数据显示，IPF患者补充L-精氨酸后，肺泡灌洗液NO水平升高，炎症因子（TNF-α、IL-6）浓度下降，但需进一步研究最佳剂量和给药时机。3调节氨基酸代谢：纠正底物失衡3.3脯氨酸代谢调控抑制脯氨酸合成或促进其降解可减少胶原沉积。P5CS抑制剂（如L-azetidine-2-carboxylicacid）可阻断脯氨酸合成，减少胶原掺入；脯氨酸氧化酶（PRODH，催化脯氨酸降解）激动剂（如S-9）可促进脯氨酸降解，降低细胞内脯氨酸浓度，抑制胶原合成。此外，通过靶向脯氨酸转运体（如SLC7A9）减少脯氨酸摄取，也可间接抑制胶原沉积，但目前相关研究较少。4改善线粒体功能：恢复能量代谢稳态4.1线粒体生物合成激活剂PGC-1α是线粒体生物合成的“总开关”，其激活可增加线粒体数量和功能。PGC-1α激动剂（如Resveratrol、ZLN005）可通过激活SIRT1（去乙酰化酶）或AMPK通路，上调PGC-1α表达，促进线粒体DNA复制和呼吸链蛋白合成。动物实验显示，PGC-1α过表达小鼠在博来霉素诱导后肺纤维化程度显著减轻，且线粒体功能恢复。此外，运动可通过激活PGC-1α改善线粒体功能，提示“运动处方”可能成为肺纤维化的辅助治疗手段。4改善线粒体功能：恢复能量代谢稳态4.2线粒体抗氧化剂靶向mtROS的抗氧化剂可减少氧化应激，保护线粒体功能。MitoQ（靶向线粒体的辅酶Q10衍生物）可富集于线粒体内膜，通过清除O2-和ONOO-，保护线粒体DNA和呼吸链蛋白；SkQ1（靶向线粒体的质子载体）可通过调节线粒体膜电位，减少ROS泄漏。临床研究中，IPF患者使用MitoQ后，血清氧化应激标志物（8-OHdG、MDA）水平降低，肺功能改善，但需更大样本量验证。4改善线粒体功能：恢复能量代谢稳态4.3线粒体动力学调节剂调节线粒体动力学平衡可维持线粒体网络稳态。Drp1抑制剂（如Mdivi-1、P110）可抑制线粒体分裂，促进融合，减少mtROS释放和细胞凋亡；Mfn1/2激动剂（如如米托蒽醌）可促进线粒体融合，改善线粒体功能。此外，通过自噬促进线粒体清除（线粒体自噬）也是重要方向，如激活AMPK/mTOR通路（如雷帕霉素）或PINK1/Parkin通路，可清除损伤线粒体，减少mtROS产生。5多靶点联合干预与个体化代谢治疗5.1代谢通路间的协同调控肺纤维化代谢网络具有“牵一发而动全身”的特点，单一靶点干预可能因代偿机制导致疗效有限，因此多靶点联合干预是重要方向。例如，糖酵解抑制剂（2-DG）与FAO激活剂（非诺贝特）联用，可同时阻断能量供应和促进能量代谢，显著减少成纤维细胞活化；抗氧化剂（MitoQ）与铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1）联用，可协同减轻氧化应激和细胞损伤。此外，传统抗纤维化药物（吡非尼酮、尼达尼布）与代谢调节药物联用，可发挥“抗纤维化-代谢调节”双重作用，提高疗效。5多靶点联合干预与个体化代谢治疗5.2基于代谢组学的个体化治疗代谢组学技术（如LC-MS、GC-MS）可检测患者体液（血清、BALF）或组织中的代谢物谱，识别代谢亚型，实现个体化治疗。例如，IPF患者可分为“糖酵解依赖型”（高乳酸、高HK2表达）和“脂质过氧化型”（高4-HNE、低GPX4活性），前者更适合糖酵解抑制剂，后者更适合铁死亡抑制剂。此外，通过动态监测治疗过程中代谢物变化（如乳酸、精氨酸水平），可及时调整治疗方案，实现“精准代谢干预”。5多靶点联合干预与个体化代谢治疗5.3营养支持与代谢调节营养支持是肺纤维化综合治疗的重要组成部分，合理的营养方案可改善代谢紊乱。高蛋白饮食（如1.2-1.5g/kg/d）可补充氨基酸，减少肌肉消耗；ω-3多不饱和脂肪酸（如鱼油）可改善膜脂质组成，减少炎症反应；抗氧化营养素（如维生素C、维生素E）可补充GSH前体，增强抗氧化能力。此外，间歇性禁食（intermittentfasting）可通过激活AMPK/SIRT1通路，改善线粒体功能，动物实验显示其可减轻肺纤维化，但临床应用需谨慎，避免加重营养不良。05挑战与展望：从机制到临床的转化之路挑战与展望：从机制到临床的转化之路尽管肺纤维化代谢通路研究取得了显著进展，但从基础研究到临床转化仍面临诸多挑战，同时也孕育着新的机遇。1当前研究的主要挑战1.1代谢网络的复杂性与代偿机制肺纤维化代谢网络涉及多条通路间的交叉调控，单一靶点干预可能因代偿性激活其他通路（如抑制糖酵解后FAO代偿增强）导致疗效下降。此外，不同细胞类型（AECs、FBs、巨噬细胞）的代谢表型差异显著，靶向单一细胞可能无法全面阻断纤维化进程。因此，需深入研究代谢网络的“节点”和“枢纽”，开发多靶点协同干预策略。1当前研究的主要挑战1.2动物模型与临床疾病的差异目前肺纤维化研究多采用博来霉素诱导的小鼠模型，其病理特征（如急性炎症、广泛纤维化）与IPF（慢性、进展性、以UIP为特征）存在差异。此外，小鼠代谢率与人差异较大，药物代谢和毒性反应也不同，导致动物实验结果难以临床转化。因此，需开发更贴近临床的模型（如IPF患者来源的类器官、人源化小鼠），以提高研究的临床相关性。1当前研究的主要挑战1.3代谢干预的靶向性与安全性代谢通路广泛分布于全身各组织器官，靶向干预可能导致脱靶效应和全身毒性。例如，糖酵解抑制剂（2-DG）可能影响正常细胞的能量供应，导致胃肠道反应、肝功能损伤；FASN抑制剂可能影响神经系统的脂质代谢，引发神经毒性。因此，需开发组织特异性或细胞特异性递送系统（如纳米粒、外泌体），提高药物在肺组织的富集度，减少全身副作用。2未来研究方向2.1多组学整合与代谢网络解析整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据，构建肺纤维化“代谢-基因-表型”网络模型，识别关键代谢节点和调控通路。例如，通过单细胞代谢组学技术，解析不同细胞亚群的代谢特征，发现细胞特异性治疗靶点；通过空间代谢组学技术，揭示肺组织局部代谢微环境与纤维化的关系，为精准干预提供依据。2未来研究方向2.2新型递送系统