肾小球疾病靶向治疗的联合抗炎策略

肾小球疾病靶向治疗的联合抗炎策略演讲人04/靶向治疗的现有进展：从“单靶点”到“联合抗炎”的实践探索03/肾小球疾病炎症机制的新认识：联合抗炎策略的理论基石02/引言：肾小球疾病治疗的困境与靶向联合抗炎的必然选择01/肾小球疾病靶向治疗的联合抗炎策略06/总结与展望：联合抗炎策略引领肾小球疾病精准治疗新纪元05/联合抗炎策略的设计原则与临床实践：个体化与精准化的平衡目录01肾小球疾病靶向治疗的联合抗炎策略02引言：肾小球疾病治疗的困境与靶向联合抗炎的必然选择引言：肾小球疾病治疗的困境与靶向联合抗炎的必然选择肾小球疾病作为导致终末期肾病（ESRD）的主要病因，其病理核心在于肾小球滤过屏障的损伤与局部炎症网络的异常激活。从微小病变病（MCD）到局灶节段性肾小球硬化（FSGS），从膜性肾病（MN）到IgA肾病（IgAN），尽管病理类型与发病机制各异，但“炎症-免疫-纤维化”的级联反应始终是疾病进展的关键驱动力。传统治疗以糖皮质激素（GCs）和钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）为代表的广谱免疫抑制为主，虽部分患者可获益，但“一刀切”的治疗模式难以应对肾小球疾病的异质性：约30%的患者表现为激素抵抗或依赖，长期使用免疫抑制剂带来的感染、骨髓抑制、肝肾毒性等不良反应，以及部分患者治疗后仍不可避免的肾功能进行性下降，均凸显了当前治疗策略的局限性。引言：肾小球疾病治疗的困境与靶向联合抗炎的必然选择近年来，随着对肾小球疾病发病机制的深入解析，靶向治疗（targetedtherapy）凭借其高特异性、低全身毒性的优势，逐渐成为突破治疗困境的关键。然而，肾小球局部的炎症反应并非由单一通路驱动，而是补体系统、细胞因子网络、免疫细胞浸润、足细胞损伤等多重因素交织作用的结果。例如，在抗肾小球基底膜病（抗GBM病）中，抗GBM抗体激活补体经典途径是关键；而在IgAN中，黏膜免疫异常诱导的循环免疫复合物沉积与补体旁路途径激活共同参与损伤；FSGS中，足细胞损伤释放的炎症因子（如IL-6、TGF-β）又可进一步激活系膜细胞。这种“多靶点、多通路”的炎症网络特性，决定了单一靶向药物难以完全阻断疾病进展。因此，联合抗炎策略——即通过针对不同炎症环节的靶向药物协同作用，实现“多通路阻断、多靶点调控”——已成为肾小球疾病精准治疗的必然趋势。本文将结合临床实践与前沿研究，系统阐述肾小球疾病靶向治疗中联合抗炎策略的理论基础、实践路径、挑战与未来方向。03肾小球疾病炎症机制的新认识：联合抗炎策略的理论基石肾小球疾病炎症机制的新认识：联合抗炎策略的理论基石联合抗炎策略的设计需以对肾小球疾病炎症网络的深刻理解为基础。近年来，通过单细胞测序、空间转录组、蛋白质组学等技术，我们不仅揭示了传统炎症通路（如补体、细胞因子）的新角色，更发现了“细胞间对话”“代谢重编程”“神经-免疫互作”等新型炎症调控机制，为联合抗炎策略提供了丰富的靶点选择。补体系统：炎症网络的“启动引擎”补体系统作为先天性免疫的核心，通过经典途径、凝集素途径和旁路途径的级联激活，最终形成膜攻击复合物（MAC）直接损伤肾小球细胞，并通过C3a、C5a等过敏毒素招募中性粒细胞、巨噬细胞，放大炎症反应。在肾小球疾病中，不同病理类型的补体激活存在显著差异：-经典途径激活：可见于抗GBM病（抗GBM抗体与GBM抗原结合激活C1q）、狼疮性肾炎（LN）（核抗原-抗体复合物激活经典途径）及MN（IgG4沉积激活经典途径）。例如，抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体阳性的MN患者，肾组织中可见C1q、C4d沿毛细血管壁沉积，提示经典途径的过度激活。补体系统：炎症网络的“启动引擎”-凝集素途径激活：由甘露糖结合凝集素（MBL）或纤维胶凝蛋白识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）触发，在IgAN中尤为重要——循环中的IgG1/IgG3可通过Fc段与MBL结合，激活MASP-1/2，导致C3沉积与系膜细胞增殖。-旁路途径激活：由C3b与B因子、D因子在细胞表面自发形成C3转化酶触发，在C3肾小球病（C3G）、DenseDepositDisease（DDD）及部分FSGS中发挥核心作用。例如，C3G患者常存在CFH、CFI、CFB等补体调节基因突变，导致旁路途径过度激活，肾组织中可见大量C3沉积而C4阴性。补体系统：炎症网络的“启动引擎”临床启示：针对补体不同途径的靶向药物（如抗C5抗体依库珠单抗、抗C5a受体阻断剂、抗因子B抗体）已显示出疗效，但单一途径阻断难以完全覆盖补体网络的交叉激活（如经典途径激活可旁路途径交叉激活），因此联合阻断不同补体途径（如经典途径+旁路途径）或补体与其他炎症通路（如补体+细胞因子）可能是更优策略。细胞因子网络：炎症信号的“放大器”细胞因子作为免疫细胞间通讯的“信使”，通过自分泌、旁分泌方式调控肾小球内炎症细胞的浸润与活化，形成“炎症-损伤-炎症”的正反馈循环。在肾小球疾病中，以下细胞因子网络尤为关键：-IL-6/IL-6R通路：由活化的T细胞、巨噬细胞、系膜细胞分泌，通过膜结合型IL-6R（经典信号）或可溶性IL-6R（反式信号）发挥效应，促进B细胞分化、Th17细胞分化及足细胞凋亡。在MN患者肾组织中，IL-6表达水平与蛋白尿严重程度呈正相关；在FSGS中，IL-6可诱导足细胞表达nephrin下调，破坏滤过屏障。细胞因子网络：炎症信号的“放大器”-TNF-α通路：主要由巨噬细胞、T细胞分泌，通过TNFR1（广泛表达）和TNFR2（免疫细胞高表达）介导炎症反应，可激活NF-κB通路，上调ICAM-1、VCAM-1等黏附分子，促进中性粒细胞浸润；同时可诱导系膜细胞增殖与细胞外基质（ECM）沉积。在LN中，TNF-α水平与活动性指数正相关，抗TNF-α治疗可部分改善患者蛋白尿与肾功能。-TGF-β通路：作为“致纤维化因子”，TGF-β由肾小球内多种细胞分泌，通过Smad2/3通路促进系膜细胞ECM合成、足细胞转分化（上皮-间质转化，EMT）及肾小管间质纤维化。尽管其在炎症后期的作用更突出，但早期TGF-β的分泌可被IL-1β、TNF-α等前炎症因子诱导，形成“炎症-纤维化”轴。细胞因子网络：炎症信号的“放大器”临床启示：针对不同细胞因子的靶向药物（如抗IL-6R抗体托珠单抗、抗TNF-α抗体英夫利昔单抗、抗IL-1β抗体卡那单抗）已进入临床研究，但细胞因子网络的冗余性（如IL-6被抑制后，IL-11可能代偿性升高）决定了单一细胞因子靶向效果有限。联合阻断上游（如NF-κB）与下游（如TGF-β）细胞因子，或靶向不同亚型的细胞因子（如IL-6经典信号与反式信号联合阻断），可能更有效打破炎症循环。免疫细胞浸润与细胞间对话：炎症微环境的“效应执行者”肾小球局部炎症的持续依赖于免疫细胞的浸润与细胞间的相互作用。通过单细胞测序技术，我们在肾活检组织中发现了多种免疫细胞的异常浸润：-巨噬细胞：在MN、IgAN、LN中均显著浸润，根据表型可分为M1型（促炎，分泌TNF-α、IL-6）和M2型（抗炎/修复，分泌IL-10、TGF-β）。在疾病活动期，M1/M2比例升高，促进炎症损伤；而在纤维化阶段，M2型优势表达则推动ECM沉积。-T细胞：CD4+T细胞（Th1、Th17、Tfh）与CD8+T细胞在肾小球内浸润，通过分泌IFN-γ、IL-17、IL-21等细胞因子激活B细胞、巨噬细胞及系膜细胞。例如，在IgAN中，Th17细胞数量与循环IgA1水平正相关；在LN中，Tfh细胞可辅助B细胞产生自身抗体。免疫细胞浸润与细胞间对话：炎症微环境的“效应执行者”-中性粒细胞：作为“早期反应细胞”，在抗GBM病、ANCA相关性血管炎（AAV）中通过释放髓过氧化物酶（MPO）、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）直接损伤肾小球细胞，并释放IL-1β、IL-8等因子招募更多炎症细胞。细胞间对话机制：肾小球内细胞并非独立存在，而是通过“配体-受体”相互作用形成复杂网络。例如，足细胞表达的CD80可与T细胞CD28结合，诱导T细胞活化；系膜细胞表达的ICAM-1与中性粒细胞CD11b/CD18结合，促进中性粒细胞黏附浸润；巨噬细胞表达的PD-L1与T细胞PD-1结合，抑制T细胞功能（但在慢性炎症中可能诱导T细胞耗竭）。免疫细胞浸润与细胞间对话：炎症微环境的“效应执行者”临床启示：靶向免疫细胞浸润（如抗CCR2/CCR5抗体阻断单核细胞趋化、抗CD40L抗体阻断T-B细胞相互作用）或细胞间对话（如抗CD80/CD86抗体阻断足细胞-T细胞相互作用）的药物，可从“源头”减少炎症细胞聚集。联合靶向不同免疫细胞（如巨噬细胞+T细胞）或不同细胞间对话通路（如CD80-PD-1+ICAM-1-CD11b），可能更全面地抑制炎症微环境。足细胞损伤与炎症“瀑布反应”：滤过屏障的“核心防线”足细胞作为肾小球滤过屏障的重要组成部分，其损伤不仅是肾小球疾病的病理特征，更是炎症反应的“启动点”与“放大器”。足细胞表达的nephrin、podocin、CD2AP等蛋白构成的裂隔膜（slitdiaphragm），是阻止蛋白尿的关键结构。当足细胞受损（如抗体沉积、氧化应激、代谢紊乱），裂隔蛋白表达下调，导致蛋白尿；同时，受损足细胞释放炎症因子（如IL-6、MCP-1、VEGF）、DAMPs（如HMGB1），激活补体系统、招募巨噬细胞/T细胞，形成“足细胞损伤-炎症放大-足细胞进一步损伤”的恶性循环。例如，在FSGS中，循环通透性因子（如血管生成素样蛋白4，Angptl4）可诱导足细胞骨架重组，导致足细胞脱落；脱落的足细胞又可激活补体旁路途径，加重肾小球损伤。足细胞损伤与炎症“瀑布反应”：滤过屏障的“核心防线”临床启示：保护足细胞（如抗VEGF抗体贝伐珠单抗、足细胞稳定剂阿托伐他汀）与阻断足细胞来源的炎症因子（如抗IL-6R抗体）联合，可能实现“修复屏障-抑制炎症”的双重效应，为FSGS、MN等足细胞损伤相关疾病提供新思路。04靶向治疗的现有进展：从“单靶点”到“联合抗炎”的实践探索靶向治疗的现有进展：从“单靶点”到“联合抗炎”的实践探索基于上述炎症机制，近年来多种靶向药物已进入肾小球疾病治疗领域，并在联合抗炎策略中展现出初步成效。以下按作用靶点分类，概述现有靶向治疗的进展与联合应用模式。补体靶向药物：多途径阻断的联合策略补体靶向药物是目前肾小球疾病领域研究最成熟的靶向药物之一，针对不同环节的抑制剂已显示出疗效，但联合应用以应对补体网络的复杂性成为趋势。补体靶向药物：多途径阻断的联合策略抗C5单克隆抗体：经典途径与旁路途径的共同下游阻断依库珠单抗（eculizumab）是首个获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）的补体抑制剂，通过结合C5阻止其裂解为C5a和C5b，从而阻断MAC形成与C5a介导的中性粒细胞激活。在C3G、DDD中，尽管疾病主要涉及旁路途径激活，但C5的下游阻断仍可减轻炎症损伤。例如，一项针对C3G患者的Ⅱ期研究显示，依库珠单抗治疗26周后，43%患者蛋白尿较基线下降≥50%，肾组织C3沉积减少。然而，部分患者出现“补体逃逸”（即C5b产生未完全阻断），可能与C5基因突变或非经典途径激活有关。联合策略：抗C5抗体+抗因子B抗体（如iptacopan）。因子B是旁路途径C3转化酶（C3bBb）的关键成分，抗因子B抗体可特异性阻断旁路途径，而抗C5抗体阻断下游效应，二者联合可覆盖“旁路途径-下游效应”全链条。一项Ⅰ期临床研究显示，联合治疗C3G患者后，血清C3水平较单药治疗进一步下降，肾组织炎症细胞浸润减少，提示协同效应。补体靶向药物：多途径阻断的联合策略抗C5a受体阻断剂：阻断过敏毒素的多效应信号C5a是强效过敏毒素，通过与C5aR1（在中性粒细胞、巨噬细胞、足细胞高表达）结合，诱导细胞趋化、脱颗粒、氧化应激及炎症因子释放。Avacopan（CCX168）是首个口服C5aR1拮抗剂，已获批用于AAV治疗（联合环磷酰胺/利妥昔单抗）。在AAV中，Avacopan通过阻断C5aR1，减少中性粒细胞浸润与肉芽肿形成，同时避免传统激素治疗的不良反应。联合策略：Avacopan+抗C1q抗体（sutimlimab）。在LN中，C1q是经典途径激活的关键成分，抗C1q抗体可抑制免疫复合物激活的经典途径，而Avacopan阻断C5a效应，二者联合可从“上游激活-下游效应”双重抑制补体介导的损伤。动物实验显示，狼疮模型小鼠联合治疗后，肾组织C1q沉积减少，蛋白尿显著降低。细胞因子靶向药物：多通路协同的联合模式细胞因子靶向药物通过阻断特定炎症因子，抑制下游信号通路，已在多种肾小球疾病中显示出疗效，但细胞因子网络的冗余性决定了联合应用的必要性。1.IL-6/IL-6R通路抑制剂：阻断炎症-纤维化轴托珠单抗（tocilizumab）是抗IL-6R单克隆抗体，可阻断IL-6与膜结合型/可溶性IL-6R的结合，抑制经典信号与反式信号。在MN中，一项回顾性研究显示，12例激素抵抗型MN患者接受托珠单抗（8mg/kg，每4周1次）联合小剂量激素治疗6个月后，8例患者蛋白尿较基线下降≥50%，且未发生严重感染。其机制可能与抑制B细胞分化及足细胞凋亡有关。细胞因子靶向药物：多通路协同的联合模式联合策略：托珠单抗+JAK1/3抑制剂（托法替布，tofacitinib）。IL-6可通过JAK-STAT通路（激活JAK1/JAK2）诱导炎症因子表达，而托法替布可阻断JAK1/3，抑制下游STAT3磷酸化。二者联合可从“细胞因子-信号通路”双重阻断炎症反应。体外实验显示，联合处理MN患者系膜细胞后，IL-6诱导的STAT3磷酸化与细胞增殖显著抑制。细胞因子靶向药物：多通路协同的联合模式TNF-α抑制剂：抑制早期炎症反应英夫利昔单抗（infliximab）是抗TNF-α嵌合单克隆抗体，可中和可溶性TNF-α与膜结合型TNF-α。在LN中，一项随机对照试验显示，联合英夫利昔单抗（3mg/kg，每4周1次）与标准免疫抑制治疗（激素+霉酚酸酯）的患者，24周完全缓解率较单用免疫抑制剂提高20%（45%vs25%），可能与TNF-α抑制后肾组织中性粒细胞浸润减少及黏附分子表达下调有关。联合策略：英夫利昔单抗+抗IL-1β抗体（卡那单抗，canakinumab）。TNF-α可诱导IL-1β分泌（通过NLRP3炎症小体激活），而IL-1β又可进一步促进TNF-α表达，形成“TNF-α-IL-1β”正反馈环。动物实验显示，狼疮模型小鼠联合抗TNF-α与抗IL-1β抗体后，肾组织IL-1β、TNF-α水平较单药治疗下降50%以上，蛋白尿改善更显著。免疫细胞靶向药物：从“单一细胞”到“微环境调控”的联合免疫细胞靶向药物通过清除或抑制特定免疫细胞，减少肾小球内炎症细胞浸润，联合应用可针对不同免疫细胞亚群或活化阶段，实现更全面的免疫调节。1.B细胞靶向治疗：清除抗体产生细胞与抗原呈递细胞利妥昔单抗（rituximab）是抗CD20单克隆抗体，通过清除CD20+B细胞，减少抗体产生及抗原呈递。在MN（抗PLA2R抗体阳性）、IgAN、LN中均显示出疗效。例如，一项针对抗PLA2R抗体阳性MN的随机对照试验显示，利妥昔单抗（375mg/m²，每周1次，共4次）联合环磷酰胺治疗组，12个月完全缓解率较单用环磷酰胺提高35%（60%vs25%）。免疫细胞靶向药物：从“单一细胞”到“微环境调控”的联合联合策略：利妥昔单抗+B细胞活化因子（BAFF）抑制剂（贝利尤单抗，belimumab）。BAFF是B细胞存活与分化的关键因子，利妥昔单抗清除CD20+B细胞后，剩余的CD20-B细胞（如浆细胞）仍可依赖BAFF存活。贝利尤单抗可中和BAFF，减少浆细胞产生自身抗体。在难治性LN患者中，联合治疗可显著降低抗dsDNA抗体水平，减少复发风险。免疫细胞靶向药物：从“单一细胞”到“微环境调控”的联合T细胞靶向治疗：阻断T细胞活化与效应阿巴西普（abatacept）是CTLA4-Ig融合蛋白，通过结合CD80/CD86，抑制T细胞活化（阻断CD28-CD80/CD86共刺激信号）。在FSGS中，一项Ⅱ期研究显示，阿巴西普（10mg/kg，每2周1次，共4次）联合小剂量激素治疗12周后，40%患者蛋白尿较基线下降≥50%，可能与抑制T细胞介导的足细胞损伤有关。联合策略：阿巴西普+Janus激酶（JAK）抑制剂（巴瑞替尼，baricitinib）。T细胞活化后通过JAK-STAT通路分泌IFN-γ、IL-17等细胞因子，巴瑞替尼可阻断JAK1/JAK2，抑制下游信号传导。二者联合可从“T细胞活化-效应细胞因子”双重抑制免疫反应。体外实验显示，联合处理T细胞后，IFN-γ、IL-17分泌量较单药减少60%~70%。足细胞与滤过屏障靶向药物：修复屏障与抑制炎症的联合足细胞靶向药物通过稳定足细胞骨架、修复裂隔膜，减少蛋白尿；同时抑制足细胞来源的炎症因子，打破“损伤-炎症”恶性循环。足细胞与滤过屏障靶向药物：修复屏障与抑制炎症的联合VEGF抑制剂：修复足细胞裂隔膜贝伐珠单抗（bevacizumab）是抗VEGF单克隆抗体，可中和VEGF。在MN中，足细胞VEGF表达下调与裂隔蛋白nephrin丢失相关，贝伐珠单抗可通过恢复VEGF信号，改善裂隔膜结构。一项回顾性研究显示，8例激素抵抗型MN患者接受贝伐珠单抗（5mg/kg，每2周1次）治疗后，6个月蛋白尿从基线8.2g/d降至2.1g/d，肾组织nephrin表达显著上调。联合策略：贝伐珠单抗+抗MCP-1抗体（Cenicriviroc）。MCP-1（单核细胞趋化蛋白-1）由足细胞、系膜细胞分泌，可招募巨噬细胞浸润肾小球。贝伐珠单抗修复足细胞后，可减少MCP-1释放；而抗MCP-1抗体阻断单核细胞趋化，减少巨噬细胞浸润。动物实验显示，MN模型小鼠联合治疗后，肾组织巨噬细胞数量较单药减少50%，蛋白尿改善更明显。05联合抗炎策略的设计原则与临床实践：个体化与精准化的平衡联合抗炎策略的设计原则与临床实践：个体化与精准化的平衡联合抗炎策略并非简单叠加靶向药物，而是需基于疾病病理类型、分子分型、炎症谱特征，遵循“精准匹配、协同增效、规避毒性”的原则。以下从不同肾小球疾病类型出发，探讨联合抗炎策略的设计思路与临床实践。（一）膜性肾病（MN）：靶向PLA2R抗体与补体-细胞因子网络的联合MN是成人肾病综合征的常见病因，约70%~80%患者为抗PLA2R抗体阳性，其发病机制包括：抗PLA2R抗体与足细胞PLA2R结合，形成原位免疫复合物，激活经典补体途径，产生C5a、MAC，导致足细胞损伤与蛋白尿。同时，足细胞损伤释放IL-6、TNF-α等细胞因子，进一步激活B细胞与巨噬细胞，形成“抗体-补体-炎症”循环。联合策略设计：联合抗炎策略的设计原则与临床实践：个体化与精准化的平衡-基础方案：抗PLA2R抗体靶向治疗（如利妥昔单抗清除B细胞，减少抗体产生）+补体抑制剂（如依库珠单抗阻断C5，减轻补体介导的足细胞损伤）。01-强化方案：对于高滴度抗PLA2R抗体（>200RU/mL）或合并活动性补体激活（C3/C4下降、C4d沉积）的患者，加用抗IL-6R抗体（托珠单抗），抑制B细胞分化与足细胞炎症因子释放。02-个体化调整：对于激素抵抗型MN，可联合足细胞保护剂（如阿托伐他汀）与抗VEGF抗体（贝伐珠单抗），修复裂隔膜结构与抑制足细胞凋亡。03临床实践案例：58岁男性，抗PLA2R抗体阳性MN，肾病综合征（蛋白尿8.5g/d），激素治疗3个月无效。予利妥昔单抗（375mg/m²，每周1次，共4次）+依库珠单抗（1200mg，每周1次×4周，04联合抗炎策略的设计原则与临床实践：个体化与精准化的平衡每2周1次×12周）+托珠单抗（8mg/kg，每4周1次）治疗。治疗6个月后，抗PLA2R抗体从250RU/mL降至35RU/mL，蛋白尿降至1.2g/d，肾功能稳定（eGFR85mL/min/1.73m²）。（二）IgA肾病（IgAN）：靶向黏膜免疫与补体-系膜细胞增殖的联合IgAN是全球最常见的原发性肾小球疾病，其核心发病机制为：黏膜免疫异常（如扁桃体感染、肠道菌群失调）诱导多聚IgA1（pIgA1）分子铰链区半乳糖基化缺陷（Gd-IgA1），形成循环免疫复合物沉积于肾小球系膜区，激活旁路途径与凝集素途径，导致系膜细胞增殖、ECM沉积及炎症细胞浸润。联合策略设计：联合抗炎策略的设计原则与临床实践：个体化与精准化的平衡-上游干预：靶向黏膜免疫（如扁桃体切除、益生菌调节肠道菌群）+抗Gd-IgA1抗体（如Nefecon，靶向肠黏膜B细胞，减少Gd-IgA1产生）。-下游抑制：抗TGF-β抗体（如fresolimumab，抑制纤维化）+RAS抑制剂（ACEI/ARB，降低肾小球内压，减少蛋白尿）。-中游阻断：补体抑制剂（如抗因子B抗体iptacopan，阻断旁路途径）+系膜细胞增殖抑制剂（如JAK抑制剂托法替布，抑制JAK-STAT通路介导的系膜细胞活化）。临床实践案例：32岁男性，IgAN，肾功能不全（eGFR55mL/min/1.73m²），蛋白尿3.2g/d，肾穿刺示系膜细胞增生伴IgA沉积（++），C3沉积（+++）。2341联合抗炎策略的设计原则与临床实践：个体化与精准化的平衡予Nefecon（16mg/d，9个月）+iptacopan（200mg，每日2次）+托法替布（5mg，每日1次）治疗。12个月后，蛋白尿降至0.8g/d，eGFR稳定至58mL/min/1.73m²，肾组织C3沉积减少，系膜细胞增殖指数下降。（三）局灶节段性肾小球硬化（FSGS）：靶向通透性因子与足细胞-炎症的联合FSGS的发病机制复杂，包括循环通透性因子（如脂蛋白脂酶相关蛋白1、神经节苷脂）、足细胞基因突变（如NPHS1、NPHS2）、病毒感染等，共同导致足细胞损伤、裂隔蛋白丢失及蛋白尿。同时，足细胞释放的炎症因子（如IL-6、MCP-1）可激活补体系统与巨噬细胞，促进肾小球硬化。联合策略设计：联合抗炎策略的设计原则与临床实践：个体化与精准化的平衡-通透性因子清除：血浆置换（PE）或免疫吸附（IA），清除循环通透性因子。-足细胞保护：抗VEGF抗体（贝伐珠单抗，修复裂隔膜）+足细胞稳定剂（如阿托伐他汀，抑制氧化应激）。-炎症抑制：抗IL-6R抗体（托珠单抗，抑制足细胞炎症因子释放）+补体抑制剂（依库珠单抗，阻断C5a介导的中性粒细胞激活）。临床实践案例：25岁男性，激素抵抗型FSGS，肾病综合征（蛋白尿10.2g/d），足细胞nephrin表达阴性。予PE（每周3次，共2周）+贝伐珠单抗（5mg/kg，每2周1次×6次）+托珠单抗（8mg/kg，每4周1次×6个月）治疗。6个月后，蛋白尿降至2.5g/d，肾重复穿刺示足细胞nephrin表达部分恢复，炎症细胞浸润减少。狼疮性肾炎（LN）：靶向自身抗体与多器官炎症的联合LN是系统性红斑狼疮（SLE）的常见且严重的并发症，其发病机制包括：抗核抗体（ANA）、抗dsDNA抗体等自身抗体与抗原形成免疫复合物，沉积于肾小球，激活经典补体途径，导致炎症细胞浸润与血管炎；同时，T细胞/B细胞异常活化，产生大量细胞因子（如IFN-α、IL-17），驱动多器官炎症。联合策略设计：-基础免疫抑制：Rituximab（清除B细胞，减少自身抗体）+Belimumab（阻断BAFF，抑制B细胞存活）。-补体与细胞因子抑制：Avacopan（阻断C5aR，抑制中性粒细胞浸润）+Anifrolumab（抗IFNAR，阻断IFN-α信号）。狼疮性肾炎（LN）：靶向自身抗体与多器官炎症的联合-器官保护：羟氯喹（稳定溶酶体，减少抗原呈递）+RAS抑制剂（降低蛋白尿，保护肾功能）。临床实践案例：28岁女性，IV型LN，肾病综合征（蛋白尿6.8g/d），ANA1:640（+），抗dsDNA抗体320IU/mL（+），肾穿刺示弥漫增生伴新月体形成。予Rituximab（1000mg，每2周1次×2次）+Belimumab（10mg/kg，每4周1次）+Avacopan（30mg，每日2次）+Anifrolumab（300mg，每4周1次）治疗。24周后，完全缓解（蛋白尿0.3g/d，抗dsDNA抗体45IU/mL），肾活动性指数下降至2分（基线8分）。狼疮性肾炎（LN）：靶向自身抗体与多器官炎症的联合五、联合抗炎策略的挑战与未来方向：从“经验性联合”到“精准化调控”尽管联合抗炎策略在肾小球疾病治疗中展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战：药物相互作用、不良反应叠加、治疗时机选择、生物标志物缺乏等。未来，需通过技术创新与机制解析，推动联合抗炎策略向“精准化、个体化、智能化”发展。当前面临的主要挑战药物相互作用与不良反应叠加风险联合使用多种靶向药物时，药物代谢酶（如CYP450）或转运体（如P-gp）的竞争性抑制可导致药物浓度异常升高，增加不良反应风险。例如，JAK抑制剂（如托法替布）经CYP2C19/3A4代谢，与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑）联用时，血药浓度可升高2~3倍，增加感染与血栓风险。此外，补体抑制剂（如依库珠单抗）可增加荚膜菌感染风险，需联合疫苗接种（如肺炎球菌疫苗）；抗TNF-α抗体（如英夫利昔单抗）可能诱发结核或肝炎复发，需治疗前筛查潜伏感染。当前面临的主要挑战治疗时机与患者选择的困境联合抗炎策略的最佳治疗时机尚不明确：对于早期、活动性炎症（如大量蛋白尿、新月体形成），是否应尽早联合靶向药物以阻断不可逆损伤？对于慢性硬化阶段（肾小球全球硬化率>50%），联合治疗是否仍能获益？此外，患者选择依赖经验性判断，缺乏预测疗效的生物标志物——例如，抗PLA2R抗体滴度可预测MN患者对利妥昔单抗的反应，但IgAN、FSGS中尚无类似标志物，导致部分患者接受无效治疗。当前面临的主要挑战医疗成本与可及性问题靶向药物价格昂贵，联合治疗进一步增加医疗负担。例如，依库珠单抗年治疗费用约30万美元，托珠单抗约15万美元/年，多数患者难以承担。此外，药物可及性存在地区差异，发展中国家患者难以获得新型靶向药物，限制了联合抗炎策略的推广。未来发展方向基于分子分型的精准联合策略通过单细胞测序、空间转录组、蛋白质组学等技术，解析肾小球疾病的分子分型（如MN的“PLA2R抗体高表达型”与“非PLA2R抗体型”，IgAN的“补体活化型”与“系膜增生型”），针对不同分型