肿瘤代谢异常与微环境免疫抑制

肿瘤代谢异常与微环境免疫抑制演讲人CONTENTS引言：肿瘤代谢异常与免疫抑制的动态交织肿瘤代谢异常的异质性与核心特征肿瘤代谢异常驱动微环境免疫抑制的机制肿瘤代谢-免疫微环境相互作用的治疗意义总结与展望：从“代谢-免疫”相互作用到个体化治疗目录肿瘤代谢异常与微环境免疫抑制01引言：肿瘤代谢异常与免疫抑制的动态交织引言：肿瘤代谢异常与免疫抑制的动态交织在我的临床与研究生涯中，曾无数次面对这样的困境：明明患者接受了规范的免疫治疗，肿瘤却依然进展；或是同一病理类型的肿瘤，在不同患者中对免疫治疗的反应天差地别。深入探究这些现象的背后，一个核心问题逐渐清晰：肿瘤并非孤立存在的“叛乱细胞”，而是通过重塑自身代谢与微环境，构建起一套精密的逃逸网络。其中，肿瘤代谢异常与微环境免疫抑制的相互作用，已成为肿瘤研究领域的“阿喀琉斯之踵”——理解它，或许就是破解肿瘤治疗困境的关键钥匙。肿瘤细胞为了满足快速增殖的需求，会主动打破正常细胞的代谢规律，呈现出独特的代谢重编程（metabolicreprogramming）。这种异常不仅为肿瘤提供能量和生物合成前体，更通过代谢产物的分泌、营养的竞争，直接或间接地抑制免疫细胞的功能，引言：肿瘤代谢异常与免疫抑制的动态交织塑造一个免疫抑制性的微环境（tumormicroenvironment,TME）。反过来，免疫细胞在抗肿瘤过程中释放的细胞因子，也会进一步调控肿瘤代谢，形成“代谢-免疫”的恶性循环。本文将从肿瘤代谢异常的核心特征出发，系统解析其如何驱动微环境免疫抑制，并探讨这一相互作用在肿瘤诊断、治疗中的潜在意义。02肿瘤代谢异常的异质性与核心特征肿瘤代谢异常的异质性与核心特征肿瘤代谢异常并非单一模式，而是具有高度的时空异质性——不同肿瘤类型、同一肿瘤的不同区域、甚至同一肿瘤细胞的不同亚群，都可能呈现出独特的代谢图谱。尽管如此，某些核心特征在大多数肿瘤中普遍存在，构成了其“代谢表型”的基石。1糖代谢重编程：Warburg效应的再认识传统观点认为，肿瘤细胞即使在有氧条件下也倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）产能，这种现象被称为“Warburg效应”或“有氧糖酵解”。但近年的研究发现，Warburg效应远比最初描述的复杂：它并非简单的“糖酵解偏好”，而是“糖酵解-三羧酸循环（TCA循环）-氧化磷酸化”的解偶联，其核心目的是通过快速生成ATP和中间代谢物，支持生物合成与增殖。1糖代谢重编程：Warburg效应的再认识1.1糖酵解关键酶的过表达与调控肿瘤细胞中，糖酵解途径的关键酶（如己糖激酶2、HK2；磷酸果糖激酶-1，PFK-1；丙酮酸激酶M2，PKM2；乳酸脱氢酶A，LDHA）常呈过表达状态，受缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、c-Myc、p53等癌蛋白的精密调控。以HK2为例，它结合在线粒体外膜上，通过磷酸化葡萄糖-6（G6P）不可逆地推动糖酵解进程，同时通过与线粒体电压依赖性阴离子通道（VDAC）的相互作用，抑制细胞色素C介导的凋亡，实现“代谢-生存”的双重调控。1糖代谢重编程：Warburg效应的再认识1.2乳酸的代谢输出与微酸化糖酵解的终产物——乳酸，是肿瘤代谢异常最显著的标志之一。肿瘤细胞通过单羧酸转运蛋白（MCTs，尤其是MCT1和MCT4）将乳酸分泌到细胞外，导致肿瘤微环境（TME）的酸化（pH值可低至6.5-7.0）。这种酸化并非“代谢废物”的被动积累，而是肿瘤主动构建的“防御工事”：一方面，酸化直接抑制T细胞、NK细胞等免疫细胞的增殖与效应功能（如IFN-γ分泌）；另一方面，乳酸本身可作为信号分子，通过GPR81（HCAR1）受体巨噬细胞，促进其向M2型（肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）极化，分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子。1糖代谢重编程：Warburg效应的再认识1.3糖代谢与氧化磷酸化的解偶联尽管糖酵解增强，但肿瘤细胞的OXPHOS并未完全关闭，而是与糖酵解“解偶联”。例如，在肿瘤干细胞或缺氧区域的肿瘤细胞，会通过线粒体自噬减少OXPHOS底物，或通过丙酮酸羧化酶（PC）将乳酸重新转化为TCA循环中间物（苹果酸），支持“氧化磷酸化-糖酵解”的动态切换。这种代谢灵活性使肿瘤细胞能够适应营养匮乏、缺氧等应激条件，也为免疫逃逸提供了“代谢缓冲”。2脂代谢重编程：从“能量仓库”到“信号枢纽”脂质不仅是细胞的“能量仓库”，更是生物膜合成、信号转导的关键组分。肿瘤细胞的脂代谢异常表现为脂质合成增强与分解代谢激活并存，形成“内源合成+外源摄取”的双轨模式。2脂代谢重编程：从“能量仓库”到“信号枢纽”2.1脂质合成通路的激活在乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FASN）等关键酶的催化下，肿瘤细胞将葡萄糖、谷氨酰胺等代谢物转化为脂肪酸，用于合成磷脂、胆固醇酯等膜成分。FASN的过表达与肿瘤恶性程度、预后不良密切相关——它不仅提供生物合成前体，还能通过调控癌蛋白（如HER2、EGFR）的稳定性，促进肿瘤增殖。2脂代谢重编程：从“能量仓库”到“信号枢纽”2.2脂质摄取与胆固醇代谢重编程当内源性合成不足时，肿瘤细胞通过清道夫受体（如CD36、SR-B1）大量摄取外源性脂质，尤其是氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）。胆固醇作为脂质代谢的核心，在肿瘤中并非简单储存，而是通过“胆固醇-胆固醇酯循环”维持稳态：细胞内胆固醇酯在脂蛋白脂肪酶（LPL）的作用下水解为游离胆固醇，用于合成类固醇激素或形成脂滴（lipiddroplets）；多余的胆固醇则通过ABCA1/ABCG1转运体排出，或被巨噬细胞摄取形成“泡沫细胞”，进一步促进免疫抑制。2脂代谢重编程：从“能量仓库”到“信号枢纽”2.3脂肪酸氧化（FAO）的促能作用在营养匮乏或特定亚群（如调节性T细胞，Tregs）中，肿瘤细胞和免疫细胞会依赖FAO供能。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是FAO的限速酶，它将长链脂肪酸转运至线粒体进行β-氧化，生成乙酰辅酶A和NADH，支持OXPHOS。在TME中，肿瘤细胞通过“剥夺-依赖”机制（如分泌脂蛋白脂肪酶LPL）消耗微环境中的游离脂肪酸，导致免疫细胞（如CD8+T细胞）因FAO底物不足而功能耗竭；同时，肿瘤细胞自身的FAO增强，则为其在应激条件下存活提供保障。3氨基酸代谢异常：营养竞争与免疫抑制的双重武器氨基酸是蛋白质合成的原料，也是氮源、碳源及信号分子的供体。肿瘤细胞通过改变氨基酸的合成、摄取与分解代谢，构建“营养壁垒”，同时利用代谢产物直接抑制免疫细胞。3氨基酸代谢异常：营养竞争与免疫抑制的双重武器3.1谷氨酰胺代谢：肿瘤的“氮源和碳源枢纽”谷氨酰胺是肿瘤细胞最常利用的氨基酸之一，其在谷氨酰胺酶（GLS）的作用下转化为谷氨酸，进一步通过谷氨酸脱氢酶（GDH）生成α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环支持生物合成；或通过转氨作用生成非必需氨基酸（如丙氨酸、天冬氨酸），用于合成核酸、蛋白质。在TME中，肿瘤细胞通过高表达谷氨酰胺转运体（如ASCT2/SLC1A5）大量摄取谷氨酰胺，导致微环境中谷氨酰胺耗竭——这对依赖谷氨酰胺增殖的免疫细胞（如T细胞、NK细胞）是致命打击：谷氨酰胺缺乏抑制mTORC1信号通路，阻断T细胞活化与增殖；同时，谷氨酰胺代谢产物（如谷氨酸）可通过胱氨酸-谷氨酸逆向转运体（xCT）减少细胞内半胱氨酸，抑制T细胞内的谷胱甘肽（GSH）合成，增加氧化应激，诱导细胞凋亡。3氨基酸代谢异常：营养竞争与免疫抑制的双重武器3.2色氨酸代谢：通过“饥饿”与“毒性”抑制免疫色氨酸代谢是肿瘤免疫抑制的经典通路。肿瘤细胞和髓系来源抑制细胞（MDSCs）高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO）或色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸。一方面，色氨酸的耗竭直接抑制T细胞、NK细胞的增殖（色氨酸是T细胞受体ζ链合成的重要原料）；另一方面，犬尿氨酸及其代谢产物（如犬尿氨酸酸、喹啉酸）通过激活芳香烃受体（AhR），促进Tregs分化、抑制Th1细胞功能，同时诱导T细胞表达PD-1等免疫检查点，形成“代谢-检查点”的协同抑制。3氨基酸代谢异常：营养竞争与免疫抑制的双重武器3.3精氨酸代谢：精氨酸酶介导的T细胞“失能”精氨酸是T细胞增殖、活化的必需氨基酸，但在TME中，肿瘤细胞和MDSCs高表达精氨酸酶1（ARG1），将精氨酸分解为鸟氨酸和尿素。精氨酸的耗竭导致T细胞受体ζ链表达下调，抑制IL-2信号通路，使T细胞处于“无反应状态”；同时，鸟氨酸可进入多胺合成通路，促进肿瘤细胞增殖，形成“免疫抑制-肿瘤生长”的正反馈。4核苷酸代谢异常：支持复制与抑制免疫的双重角色核苷酸（DNA/RNA的前体）的合成是肿瘤快速增殖的基础。肿瘤细胞通过“从头合成途径”（denovosynthesis）增强核苷酸生成，同时通过“补救途径”（salvagepathway）回收利用外源性核苷酸，这一过程不仅满足自身需求，还通过代谢产物干扰免疫细胞功能。4核苷酸代谢异常：支持复制与抑制免疫的双重角色4.1嘌呤与嘧啶合成的代谢重编程在磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPS）、氨基咪唑核糖核苷酸甲酰转移酶（ATIC）等关键酶的催化下，肿瘤细胞将葡萄糖、谷氨酰胺、天冬氨酸等代谢物转化为嘌呤和嘧啶。值得注意的是，核苷酸合成与糖代谢、脂代谢紧密偶联：例如，糖酵解中间物3-磷酸甘油醛（G3P）是嘌呤合成的原料，而脂肪酸合成产生的NADPH则为核苷酸还原酶提供还原力。这种“代谢偶联”使肿瘤细胞能够高效协调生物合成，但同时也导致微环境中核苷酸前体耗竭，抑制免疫细胞的DNA复制与增殖。4核苷酸代谢异常：支持复制与抑制免疫的双重角色4.2腺苷的免疫抑制效应腺苷是核苷酸代谢的终产物之一，在肿瘤微环境中通过CD39（ATP→ADP→AMP）和CD73（AMP→腺苷）通路大量生成。腺苷通过与免疫细胞表面的A2A和A2B受体结合，激活cAMP-PKA信号通路，抑制T细胞、NK细胞的细胞毒性，促进Tregs、M2型巨噬细胞的分化，同时抑制树突状细胞（DCs）的成熟，形成“全面免疫抑制”的微环境。03肿瘤代谢异常驱动微环境免疫抑制的机制肿瘤代谢异常驱动微环境免疫抑制的机制肿瘤代谢异常并非“孤立事件”，而是通过多种途径直接或间接地作用于免疫微环境中的细胞、细胞因子及信号通路，构建起一张复杂的“免疫抑制网”。这一过程涉及代谢产物的直接毒性、营养竞争导致的免疫细胞“饥饿”、代谢信号对免疫细胞分化的调控等多个层面。1代谢产物直接抑制免疫细胞功能肿瘤细胞分泌的代谢产物是免疫抑制的“直接武器”，它们或通过改变细胞内pH值、氧化还原状态，或通过激活抑制性信号通路，直接削弱免疫细胞的效应功能。1代谢产物直接抑制免疫细胞功能1.1乳酸：酸化与信号分子的双重作用乳酸是肿瘤糖酵解的标志性产物，其免疫抑制作用已得到广泛证实：-酸化抑制T细胞功能：乳酸通过MCT4转运至胞外，导致TME酸化（pH6.5-7.0）。酸性环境直接抑制T细胞受体（TCR）信号通路，降低CD3ζ链、ZAP-70等分子的磷酸化水平，阻断T细胞活化；同时，酸化诱导T细胞表达免疫检查点分子（如PD-1、TIM-3），促进其向“耗竭表型”分化。-乳酸促进巨噬细胞极化：乳酸通过GPR81受体激活巨噬细胞的STAT3信号通路，促进其向M2型（肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）极化，分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子；同时，M2型巨噬细胞又通过分泌EGF、PDGF等因子，促进肿瘤血管生成和基质重塑，形成“肿瘤-巨噬细胞”的恶性循环。1代谢产物直接抑制免疫细胞功能1.1乳酸：酸化与信号分子的双重作用-乳酸抑制NK细胞活性：乳酸通过抑制NK细胞内mTORC1信号通路，降低perforin、granzymeB等细胞毒性分子的表达，同时诱导其表达PD-L1，通过与NK细胞的PD-1结合，抑制其杀伤肿瘤细胞的能力。1代谢产物直接抑制免疫细胞功能1.2腺苷：通过A2A受体全面“刹车”腺苷是另一个关键的免疫抑制性代谢产物。在TME中，肿瘤细胞、Tregs、MDSCs高表达CD39和CD73，将外源性ATP（免疫细胞活化时释放）转化为腺苷。腺苷通过作用于免疫细胞表面的A2A受体（高表达于T细胞、NK细胞、DCs），激活Gs蛋白-cAMP-PKA信号通路，产生多重抑制效应：-抑制T细胞活化：cAMP-PKA通路抑制TCR信号下游的NFAT、NF-κB转录因子，阻断IL-2等细胞因子的分泌；同时，诱导T细胞表达FasL，促进自身凋亡。-抑制DCs成熟：腺苷抑制DCs的MHC-II分子、共刺激分子（如CD80、CD86）的表达，降低其抗原提呈能力，使其成为“免疫无能”的DCs。-促进Tregs扩增：腺苷通过A2A受体激活Tregs的cAMP-PKA通路，促进其分化与扩增，进一步增强免疫抑制。1代谢产物直接抑制免疫细胞功能1.3犬尿氨酸：AhR介导的免疫分化抑制色氨酸代谢产物犬尿氨酸是肿瘤免疫抑制的“经典分子”。肿瘤细胞和MDSCs高表达IDO/TDO，将色氨酸转化为犬尿氨酸，导致微环境中色氨酸耗竭、犬尿氨酸积累。一方面，色氨酸耗竭通过GCN2激酶激活通路，抑制T细胞、NK细胞的增殖（GCN2是氨基酸饥饿的感受器，可阻断mTORC1信号）；另一方面，犬尿氨酸通过激活AhR，诱导T细胞表达RORγt，促进其向Th17细胞分化（Th17细胞在TME中常表现出免疫抑制性），同时促进Tregs扩增，打破Th1/Th17/Tregs的免疫平衡。2营养竞争导致免疫细胞“代谢饥饿”肿瘤细胞的“代谢贪婪”使其能够优先摄取微环境中的营养物质，导致免疫细胞（尤其是效应T细胞）因缺乏必需代谢物而功能受损，这一过程被称为“代谢营养竞争”（metabolicnutrientcompetition）。3.2.1葡萄糖竞争：T细胞的“糖酵解依赖”与“糖饥饿”效应葡萄糖是免疫细胞活化的关键能量底物，T细胞活化后需从静息态的OXPHOS依赖转向糖酵解依赖，以支持增殖与效应功能。在TME中，肿瘤细胞通过高表达葡萄糖转运体（如GLUT1）大量摄取葡萄糖，导致微环境中葡萄糖浓度显著降低（甚至低至0.5mM）。这种“糖饥饿”状态对T细胞的抑制表现为：-阻断T细胞活化：葡萄糖缺乏抑制糖酵解关键酶（如HK2、PFK-1）活性，减少ATP和NADPH生成，阻断mTORC1信号通路，导致T细胞停滞在G1期，无法进入增殖周期。2营养竞争导致免疫细胞“代谢饥饿”-诱导T细胞耗竭：长期糖饥饿导致T细胞线粒体功能障碍（膜电位降低、ROS积累），同时上调PD-1、LAG-3等免疫检查点分子的表达，使其进入“终末耗竭”状态，失去抗肿瘤能力。有趣的是，调节性T细胞（Tregs）对葡萄糖的耐受性高于效应T细胞：Tregs主要通过OXPHOS和FAO供能，在低葡萄糖条件下仍能维持存活与功能，这进一步加剧了TME中“免疫抑制-效应抑制”的不平衡。2营养竞争导致免疫细胞“代谢饥饿”2.2氨基酸竞争：谷氨氨酸与精氨酸的双重剥夺谷氨氨酸和精氨酸是T细胞活化、增殖的必需氨基酸，但在TME中，肿瘤细胞通过高表达转运体（如ASCT2、CAT1）大量摄取这两种氨基酸，导致其浓度显著降低。-谷氨氨酸剥夺：谷氨氨酸是T细胞合成谷胱甘肽（GSH）的重要原料，GSH是细胞内主要的抗氧化剂。谷氨氨酸缺乏导致T细胞内ROS积累，激活JNK/p38MAPK通路，诱导细胞凋亡；同时，谷氨酰胺代谢产物α-KG是TCA循环的“填充剂”，其缺乏导致TCA循环“断裂”，OXPHOS受阻，ATP生成不足，进一步抑制T细胞功能。-精氨酸剥夺：精氨酸是T细胞合成NO、多胺等分子的前体，也是T细胞受体ζ链合成的必需原料。精氨酸通过ARG1被分解为鸟氨酸和尿素，导致T细胞内精氨酸浓度降低：一方面，精氨酸缺乏抑制mTORC1信号通路，阻断T细胞增殖；另一方面，鸟氨酸进入多胺合成通路，促进肿瘤细胞增殖，形成“免疫抑制-肿瘤生长”的正反馈。2营养竞争导致免疫细胞“代谢饥饿”2.3脂质竞争：免疫细胞的“脂质饥饿”与“脂质毒性”脂质是细胞膜合成和信号转导的关键组分，肿瘤细胞通过高表达脂质转运体（如CD36、SR-B1）大量摄取外源性脂质，同时通过FASN内源性合成脂质，导致微环境中游离脂肪酸（FFA）浓度降低。这种“脂质饥饿”对免疫细胞的抑制表现为：01-抑制T细胞增殖：T细胞活化后需大量脂质合成生物膜，脂质剥夺导致内质网应激，激活IRE1α-JNK通路，诱导细胞凋亡；同时，FFA缺乏抑制PPARγ信号通路，阻断T细胞的脂肪酸氧化（FAO），使其无法在低营养条件下维持能量供应。02-巨噬细胞的“脂质重载”：肿瘤细胞分泌的脂蛋白（如ox-LDL）被巨噬细胞摄取后，通过清道夫受体（如CD36）内吞，形成“泡沫细胞”。这些泡沫细胞不仅促进肿瘤血管生成，还通过分泌IL-10、TGF-β等因子，抑制T细胞功能。033代谢信号对免疫细胞分化的调控肿瘤代谢异常不仅通过“剥夺”和“毒性”抑制免疫细胞，还通过改变细胞内的代谢信号通路，直接调控免疫细胞的分化方向，使其向免疫抑制性表型极化。3.3.1mTORC1信号通路：免疫分化的“代谢开关”mTORC1是整合营养、能量、生长因子信号的核心激酶，其活性受葡萄糖、氨基酸、生长因子（如IL-2）的精密调控。在TME中，肿瘤细胞通过“营养竞争”和“代谢产物抑制”降低免疫细胞内的mTORC1活性，从而调控免疫分化：-抑制Th1细胞分化：mTORC1是Th1细胞分化（产生IFN-γ）的关键调控因子，其活性降低导致Th1细胞分化受阻，而Tregs分化增强（Tregs分化不依赖mTORC1）。3代谢信号对免疫细胞分化的调控-促进Tregs扩增：Tregs主要通过OXPHOS和FAO供能，对mTORC1抑制不敏感。在mTORC1低活性的TME中，效应T细胞因能量代谢障碍而凋亡，Tregs则通过低效代谢维持存活，导致Tregs/T细胞比例升高，免疫抑制增强。-诱导MDSCs分化：MDSCs的分化与扩增依赖mTORC1-STAT3信号通路，肿瘤代谢异常（如乳酸、ROS）可激活STAT3，促进MDSCs向免疫抑制性表型分化。3代谢信号对免疫细胞分化的调控3.2HIF-1α：代谢与缺氧的双重调控缺氧是TME的典型特征，肿瘤细胞通过HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）适应缺氧环境，同时HIF-1α也调控免疫细胞的分化与功能。-促进M2型巨噬细胞极化：HIF-1α激活巨噬细胞的糖酵解通路，同时诱导其表达IL-10、TGF-β，促进M2型极化；M2型巨噬细胞又通过分泌VEGF、PDGF等因子，促进肿瘤血管生成和基质重塑，形成“缺氧-代谢重编程-免疫抑制”的恶性循环。-抑制T细胞功能：HIF-1α在T细胞中抑制OXPHOS，促进糖酵解，但长期的糖酵解依赖导致T细胞线粒体功能障碍，最终诱导其耗竭；同时，HIF-1α诱导T细胞表达PD-L1，通过与PD-1结合抑制其功能。3代谢信号对免疫细胞分化的调控3.2HIF-1α：代谢与缺氧的双重调控3.3.3PPARγ/δ：脂质代谢与免疫分化的偶联过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARγ/δ）是调控脂质代谢的关键核受体，其活性受FFA、前列腺素等代谢产物的影响。在TME中，肿瘤细胞通过分泌脂质代谢产物激活PPARγ/δ，调控免疫分化：-促进Tregs扩增：PPARγ激活Tregs的FOXP3转录因子，促进其分化与扩增；同时，PPARγ抑制效应T细胞的IL-2分泌，形成“免疫抑制-免疫抑制”的正反馈。-诱导M2型巨噬细胞极化：PPARδ激活巨噬细胞的FAO通路，促进M2型极化；M2型巨噬细胞又通过分泌脂质代谢产物（如PGE2）进一步激活PPARγ/δ，增强免疫抑制。04肿瘤代谢-免疫微环境相互作用的治疗意义肿瘤代谢-免疫微环境相互作用的治疗意义理解肿瘤代谢异常与微环境免疫抑制的相互作用，不仅有助于揭示肿瘤逃逸的机制，更为肿瘤治疗提供了新的靶点与策略。通过“代谢重编程”打破免疫抑制微环境，或可提高免疫治疗的疗效，克服耐药性。1靶向肿瘤代谢异常的免疫治疗策略针对肿瘤代谢异常的关键酶或转运体，开发小分子抑制剂，可逆转免疫抑制微环境，恢复免疫细胞功能。1靶向肿瘤代谢异常的免疫治疗策略1.1糖酵解通路抑制剂：乳酸与酸化的“解除”-LDHA抑制剂：LDHA是乳酸生成的关键酶，抑制LDHA可减少乳酸分泌，改善TME酸化。例如，FX11可通过结合LDHA的底物结合位点，抑制其活性，减少乳酸生成，恢复T细胞功能。临床前研究表明，LDHA抑制剂联合抗PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长。-MCTs抑制剂：MCT1（MCT4的抑制剂对肿瘤细胞毒性较大）是乳酸转运的关键蛋白，抑制MCT1可阻断乳酸输出，导致肿瘤细胞内乳酸积累，抑制其增殖；同时，减少乳酸对T细胞的抑制。例如，SR13800可选择性抑制MCT1，联合免疫治疗可增强抗肿瘤效果。1靶向肿瘤代谢异常的免疫治疗策略1.1糖酵解通路抑制剂：乳酸与酸化的“解除”4.1.2色氨酸代谢通路抑制剂：阻断犬尿氨酸生成-IDO/TDO抑制剂：IDO/TDO是色氨酸代谢为犬尿氨酸的关键酶，抑制其活性可提高微环境中色氨酸浓度，减少犬尿氨酸积累。例如，Epacadostat（IDO抑制剂）在临床前模型中可增强T细胞活性，联合抗PD-1抗体可提高疗效；尽管其在III期临床试验中未达到主要终点，但特定亚群（如IDH突变型肿瘤）患者仍可能获益。-AhR抑制剂：AhR是犬尿氨酸的下游受体，抑制AhR可阻断其免疫抑制效应。例如，CH223191可拮抗AhR，抑制Tregs分化，促进Th1细胞活化，联合免疫治疗可增强抗肿瘤效果。1靶向肿瘤代谢异常的免疫治疗策略1.3腺苷通路抑制剂：解除腺苷的“全面刹车”-CD73抑制剂：CD73是AMP转化为腺苷的关键酶，抑制CD73可减少腺苷生成。例如，oleclumab（抗CD73单抗）在临床前模型中可恢复T细胞、NK细胞功能，联合抗PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长；目前其联合免疫治疗的临床试验已进入II期阶段。-A2A/A2B受体拮抗剂：A2A/A2B是腺苷的受体，拮抗其活性可阻断腺苷的免疫抑制效应。例如，Ciforadenant（A2A拮抗剂）联合抗PD-1抗体在临床试验中显示出良好的安全性，部分患者达到部分缓解。1靶向肿瘤代谢异常的免疫治疗策略1.4脂质代谢通路抑制剂：阻断脂质竞争与极化-FASN抑制剂：FASN是脂质合成的关键酶，抑制FASN可减少肿瘤细胞内脂质合成，同时通过“脂质剥夺”抑制肿瘤增殖。例如，TVB-2640在临床前模型中可降低肿瘤内脂质含量，增强T细胞浸润，联合免疫治疗可提高疗效。-CPT1A抑制剂：CPT1A是FAO的限速酶，抑制CPT1A可阻断肿瘤细胞的FAO，使其无法在低营养条件下存活。例如，etomoxir在临床前模型中可抑制肿瘤生长，同时恢复T细胞的抗肿瘤功能。2代谢重编程联合免疫治疗的临床应用前景将代谢调节与免疫治疗联合，已成为肿瘤治疗的重要方向。例如：-“代谢检查点”抑制剂联合免疫检查点抑制剂：如LDHA抑制剂+抗PD-1抗体、CD73抑制剂+抗CTLA-4抗体，可同时靶向代谢异常与免疫抑制，产生协同效应。-饮食干预联合免疫治疗：如生酮饮食（降低血糖，减少乳酸生成）、限食（降低IGF-1水平，增强T细胞功能），可通过改变全身代谢微环境，提高免疫治疗的敏感性。-肠道菌群代谢产物联合免疫治疗：短链脂肪酸（如丁酸）是肠道菌群的代谢产物，可增强DCs的成熟和T细胞的增殖；而色氨酸代谢产物（如吲哚-3-醛）可激活AhR，促进