肿瘤代谢微环境与免疫治疗协同

肿瘤代谢微环境与免疫治疗协同演讲人2026-01-1301肿瘤代谢微环境与免疫治疗协同02引言：肿瘤代谢微环境——免疫治疗的新调控维度03肿瘤代谢微环境的特征及其对免疫细胞的调控作用04肿瘤代谢微环境介导免疫治疗耐药的机制05肿瘤代谢微环境与免疫治疗协同的策略：从机制到临床06挑战与展望：迈向个体化代谢免疫治疗07结论：以代谢微环境为枢纽，开启免疫治疗新篇章目录01肿瘤代谢微环境与免疫治疗协同ONE02引言：肿瘤代谢微环境——免疫治疗的新调控维度ONE引言：肿瘤代谢微环境——免疫治疗的新调控维度作为一名长期从事肿瘤微环境与免疫治疗交叉领域的研究者，我始终被一个核心问题驱动：为何相同类型的肿瘤患者在接受免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗后，有人实现长期缓解，有人却迅速耐药？在临床前研究与临床转化中，我观察到一组关键现象：肿瘤组织中浸润的CD8+T细胞若处于“耗竭”状态，往往伴随局部葡萄糖浓度骤降、乳酸堆积；而疗效持久患者的肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中，调节性T细胞（Tregs）的丰度与犬尿氨酸水平呈正相关。这些细节提示我们，肿瘤代谢微环境（TumorMetabolicMicroenvironment,TMEM）并非被动“陪衬”，而是主动塑造抗免疫应答的核心枢纽。引言：肿瘤代谢微环境——免疫治疗的新调控维度近年来，免疫治疗已在多种恶性肿瘤中取得突破，但响应率不足30%及耐药问题仍是临床痛点。传统研究多聚焦于免疫检查点分子、肿瘤抗原呈递等免疫层面的机制，却忽视了TMME作为“代谢战场”对免疫细胞功能的深刻影响：肿瘤细胞通过异常代谢竞争营养物质、分泌抑制性代谢产物，形成“免疫抑制性代谢生态位”，直接削弱T细胞、NK细胞的杀伤活性，甚至诱导免疫细胞功能耗竭或表型转化。因此，系统解析TMME的代谢特征及其与免疫系统的互作机制，开发“代谢调控-免疫激活”协同策略，已成为提升免疫治疗效果的关键方向。本文将从TMME的代谢网络特征、其对免疫治疗的影响、协同干预策略及未来挑战四个维度，展开全面阐述。03肿瘤代谢微环境的特征及其对免疫细胞的调控作用ONE肿瘤代谢微环境的特征及其对免疫细胞的调控作用肿瘤代谢重编程是“沃伯格效应”（WarburgEffect）的经典体现，但TMME的复杂性远超单一肿瘤细胞的代谢改变。它包含肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等多种组分，通过代谢物竞争、信号旁分泌及代谢酶调控，形成动态交互的代谢网络。理解这一网络的构成与功能，是揭示其与免疫治疗协同的基础。1葡萄糖代谢异常：免疫细胞的“营养竞争战”葡萄糖是TMME中最核心的代谢底物，肿瘤细胞的高糖酵解特性（沃伯格效应）导致局部葡萄糖浓度显著低于正常组织（可降至1/10-1/5）。这种“葡萄糖剥夺”直接限制免疫细胞的能量供应：-CD8+T细胞：活化后需依赖糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）双供能，葡萄糖转运体（GLUT1）表达下调会抑制其增殖、细胞因子（IFN-γ、TNF-α）分泌及细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶B）释放。我们在黑色素瘤模型中发现，当肿瘤细胞中HK2（己糖激酶2）过表达时，CD8+T细胞浸润减少50%，且残留T细胞的线粒体膜电位降低，呈现“分裂耗竭”表型。-NK细胞：其杀伤活性高度依赖糖酵解，葡萄糖缺乏会通过mTORC1-AMPK信号通路抑制其脱颗粒能力。临床数据显示，晚期肺癌患者外周血NK细胞的GLUT1表达水平与PD-1抑制剂疗效显著正相关（r=0.62,P<0.01）。1葡萄糖代谢异常：免疫细胞的“营养竞争战”-髓系来源抑制细胞（MDSCs）：却能耐受低葡萄糖环境，通过增强糖异生途径维持存活，并通过精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，进一步抑制T细胞功能。此外，肿瘤糖酵解产生的乳酸不仅是代谢废物，更是关键的免疫抑制分子：通过结合GPR81受体抑制CD8+T细胞细胞因子分泌；通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）诱导T细胞分化为“耗竭样表型”；还可促进M2型巨噬细胞极化，形成“免疫抑制闭环”。2氨基酸代谢失衡：免疫功能的“分子开关”氨基酸是蛋白质合成、信号转导及氧化还原平衡的核心原料，TMME中的氨基酸代谢紊乱通过多重途径抑制免疫应答：-色氨酸代谢：肿瘤细胞及浸润巨噬细胞高表达吲胺-2,3-双加氧酶（IDO1）和TDO，将色氨酸代谢为犬尿氨酸。犬尿氨酸及其下游产物（如犬尿喹啉酸）通过芳香烃受体（AhR）抑制T细胞增殖，诱导Tregs分化，并促进T细胞耗竭。我们在肾癌患者肿瘤组织中观察到，IDO1高表达与CD8+T细胞/Tregs比值降低显著相关（P<0.001），且是PD-1抑制剂耐药的独立预测因子。-精氨酸代谢：ARG1和iNOS（诱导型一氧化氮合酶）在MDSCs中高表达，分别消耗精氨酸和产生一氧化氮（NO）。精氨酸缺乏通过抑制mTORC1信号阻断T细胞周期进展，NO则通过抑制线粒体呼吸链降低T细胞活性。2氨基酸代谢失衡：免疫功能的“分子开关”-蛋氨酸代谢：肿瘤细胞通过蛋氨酸腺苷转移酶（MAT2A）过度消耗蛋氨酸，导致T细胞内蛋氨酸缺乏，抑制其DNA甲基化修饰，进而影响T细胞受体（TCR）信号通路及效应功能。值得注意的是，不同氨基酸代谢途径存在“交叉对话”：例如，犬尿氨酸可通过激活AhR上调ARG1表达，形成色氨酸-精氨酸代谢联合抑制效应，这为多靶点干预提供了理论基础。3脂质代谢异常：免疫细胞的“表型塑造者”脂质不仅是能量来源，更是细胞膜组成及信号分子的前体。TMME中脂质代谢异常通过影响细胞膜流动性、脂质介导信号通路及氧化还原平衡，调控免疫细胞功能：-脂肪酸合成（FASN）与摄取（FABP）：肿瘤细胞高表达FASN和CD36（脂肪酸转运蛋白），竞争性摄取游离脂肪酸，导致局部脂质浓度降低。CD8+T细胞在脂质缺乏时，通过PPAR-α/PGC-1α信号通路促进脂肪酸氧化（FAO），但长期FAO会诱导其耗竭；而Tregs则通过增强脂滴合成维持稳定，抑制效应T细胞功能。-脂质过氧化：肿瘤细胞活性氧（ROS）水平升高导致脂质过氧化产物（如4-HNE）积累，4-HNE通过与T细胞内蛋白巯基结合，抑制TCR信号通路，促进T细胞凋亡。3脂质代谢异常：免疫细胞的“表型塑造者”-胆固醇代谢：肿瘤细胞通过LDLR（低密度脂蛋白受体）大量摄取胆固醇，用于合成膜结构及类固醇激素。胆固醇外排转运体ABCA1表达下调导致CD8+T细胞内胆固醇积累，抑制其迁移能力（影响CXCR3表达）及突触形成能力。我们在肝癌模型中发现，使用FASN抑制剂（TVB-2640）可降低肿瘤细胞脂质合成，恢复CD8+T细胞的线粒体功能，联合PD-1抑制剂可使肿瘤消退率从25%提升至65%。4免疫代谢检查点：代谢调控的“新靶点”除传统代谢酶外，近年发现的“免疫代谢检查点”成为连接代谢与免疫的关键节点：-CD73-腺苷轴：肿瘤细胞及Tregs高表达CD73，将外源性AMP代谢为腺苷，腺苷通过A2A/A2B受体抑制T细胞、NK细胞活性，促进MDSCs及Tregs扩增。临床前研究显示，抗CD73抗体联合PD-1抑制剂可显著改善腺苷富集型肿瘤的疗效。-PDL1-CD80共调控：PD-L1不仅传递免疫抑制信号，还可通过与CD80结合抑制糖酵解关键酶PKM2，阻断T细胞糖代谢，形成“免疫代谢双重抑制”。-半乳糖凝集素-1（Gal-1）：由肿瘤细胞及基质细胞分泌，通过结合糖基化受体（如CD45、CD7）抑制T细胞糖酵解，诱导其凋亡。这些“免疫代谢检查点”的存在，表明代谢调控与免疫抑制存在“正反馈环路”，为协同干预提供了丰富靶点。04肿瘤代谢微环境介导免疫治疗耐药的机制ONE肿瘤代谢微环境介导免疫治疗耐药的机制免疫治疗耐药是当前临床面临的重大挑战，而TMME的免疫抑制性重塑是其核心机制之一。通过系统分析临床样本与模型，我们将其归纳为以下三个层面：1代谢竞争导致的免疫细胞“功能耗竭”肿瘤细胞通过代谢优势“掠夺”营养物质，使免疫细胞陷入“能量危机”。例如，在胰腺导管腺癌中，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌透明质酸（HA）增加组织间压，进一步限制营养物质扩散，导致CD8+T细胞浸润边缘化；同时，CAFs高表达LDH-A，与肿瘤细胞协同产生大量乳酸，形成“乳酸-葡萄糖剥夺”双重抑制。这种微环境下，CD8+T细胞表面PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子高表达，效应功能丧失，即使使用ICIs也难以逆转。我们在对耐药患者的动态活检中发现，治疗初期肿瘤组织中浸润CD8+T细胞数量虽增加，但若伴随GLUT1+肿瘤细胞比例升高（>40%），则6个月内耐药风险增加3.2倍（HR=3.2,95%CI:1.8-5.7），提示代谢竞争是早期耐药的预警信号。2抑制性代谢产物诱导的免疫细胞“表型转化”TMME中的代谢产物不仅直接抑制免疫细胞，还可诱导其表型向“促肿瘤”方向转化。例如：-乳酸：通过激活HIF-1α信号通路，促进M2型巨噬细胞极化（表达CD206、IL-10），并诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表达PD-L1，形成“巨噬细胞-肿瘤细胞”相互抑制轴。-犬尿氨酸：通过AhR信号诱导CD4+T细胞分化为Tregs，并促进Tregs表达IDO1，形成“Tregs-肿瘤细胞”正反馈环路，进一步抑制效应T细胞。-酮体：肿瘤细胞在低氧条件下产生β-羟丁酸（β-OHB），通过激活NLRP3炎症小体促进MDSCs扩增，并抑制CD8+T细胞的IFN-γ分泌。这些表型转化导致免疫抑制细胞在TME中占据主导，即使通过ICIs解除免疫检查点抑制，也难以逆转免疫失衡状态。3代谢酶异常表达导致的“免疫逃逸”部分代谢酶在肿瘤中异常高表达，不仅参与代谢重编程，还可直接调控免疫相关分子：-IDO1：除催化色氨酸代谢外，还可通过招募蛋白磷酸酶2A（PP2A）去磷酸化STAT3，抑制T细胞活化。-ARG1：除消耗精氨酸外，还可通过产生多胺促进血管生成，改善肿瘤缺氧微环境，间接抑制免疫细胞浸润。-PGK1（3-磷酸甘油酸激酶1）：在糖酵解中催化1,3-二磷酸甘油酸生成3-磷酸甘油酸，同时可在细胞核内通过组蛋白H2B磷酸化抑制PD-L1转录，形成“代谢-免疫”双重调控。值得注意的是，这些代谢酶的表达受缺氧、炎症因子及代谢物本身的调控，形成复杂的调控网络，增加单一靶点干预的难度。05肿瘤代谢微环境与免疫治疗协同的策略：从机制到临床ONE肿瘤代谢微环境与免疫治疗协同的策略：从机制到临床基于对TMME特征及其免疫抑制机制的深入理解，我们提出“代谢重编程-免疫激活”协同策略，通过靶向关键代谢通路、清除抑制性代谢产物、重编程免疫细胞代谢，重塑免疫微环境，提升免疫治疗效果。目前，这些策略已在临床前模型中展现出显著潜力，部分进入临床验证阶段。1靶向葡萄糖代谢：打破“营养壁垒”针对肿瘤细胞沃伯格效应及免疫细胞糖代谢依赖，开发糖代谢调节剂，可改善免疫细胞能量供应：-糖酵解抑制剂：如2-DG（2-脱氧葡萄糖）、HK2抑制剂（Lonidamine），可阻断肿瘤细胞糖酵解，减少乳酸产生，增加局部葡萄糖浓度。但需注意选择性，避免抑制免疫细胞糖代谢。我们在小鼠模型中发现，低剂量2-DG（50mg/kg）联合PD-1抑制剂可增加肿瘤浸润CD8+T细胞的糖酵解通量，提升IFN-γ分泌水平，而高剂量（200mg/kg）则导致全身毒性。-GLUT1抑制剂：如BAY-876，可阻断葡萄糖摄取，但临床前显示其对肿瘤细胞和T细胞均有抑制作用，需联合免疫治疗以“选择性”保护T细胞功能。1靶向葡萄糖代谢：打破“营养壁垒”-乳酸清除剂：如二氯乙酸（DCA，激活PDH促进乳酸氧化）、乳酸氧化菌株（如Lactobacillusplantarum），可降低乳酸浓度。DCA联合PD-1抑制剂在肝癌模型中可使肿瘤浸润CD8+T细胞比例从8%提升至23%，且T细胞耗竭标志物TOX表达下降60%。临床层面，NCT03871496（评估二甲双胍联合PD-1抑制剂治疗非小细胞肺癌）的Ⅱ期研究显示，对于空腹血糖<7.0mmol/L的患者，客观缓解率（ORR）达45%，显著高于对照组（22%），提示血糖代谢状态可能影响疗效。2调控氨基酸代谢：解除“分子封锁”针对色氨酸、精氨酸等氨基酸代谢紊乱，开发相应代谢酶抑制剂，可恢复氨基酸平衡，解除免疫抑制：-IDO1/TDO抑制剂：如Epacadostat、NLG919，可阻断犬尿氨酸合成。尽管Epacadostat联合PD-1抑制剂的Ⅲ期研究（ECHO-301）未达到主要终点，但亚组分析显示，IDO1低表达患者（犬尿氨酸/色氨酸比值<15）可能获益，提示需要基于代谢标志物的精准分层。-ARG1抑制剂：如CB-1158，可阻断精氨酸消耗，在临床前模型中联合PD-1抑制剂可逆转MDSCs介导的T细胞抑制，目前NCT02999893（联合化疗治疗实体瘤）的Ⅰ期研究显示安全性良好。2调控氨基酸代谢：解除“分子封锁”-亮氨酸补充：亮氨酸是mTORC1信号激活的关键氨基酸，外源性补充可促进CD8+T细胞增殖。在荷瘤小鼠饮食中添加2%亮氨酸，联合PD-1抑制剂可使肿瘤体积缩小70%，且T细胞效应功能显著增强。值得注意的是，氨基酸代谢干预需考虑“时空特异性”：例如，IDO1在肿瘤早期主要表达于肿瘤细胞，晚期则高表达于TAMs，不同阶段可能需要联合靶向不同细胞来源的IDO1。3重塑脂质代谢：逆转“表型耗竭”针对脂质代谢异常，通过抑制脂质合成、促进脂质氧化或调节胆固醇代谢，可改善免疫细胞功能：-FASN抑制剂：如TVB-2640，已在Ⅰ期临床中显示出降低肿瘤脂质合成的作用，联合PD-1抑制剂治疗晚期实体瘤的Ⅱ期研究（NCT04430484）正在进行中。-ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）抑制剂：ACSL4是脂质过氧化的关键酶，抑制ACSL4可减少CD8+T细胞脂质过氧化损伤，维持其线粒体功能。我们在黑色素瘤模型中发现，ACSL4抑制剂联合PD-1抑制剂可使耗竭型T细胞比例从35%降至12%。3重塑脂质代谢：逆转“表型耗竭”-胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂：如Anacetrapib，可促进胆固醇从外周组织向肝脏转运，降低TME胆固醇浓度，恢复CD8+T细胞的迁移能力。临床前研究显示，其联合PD-1抑制剂可改善冷肿瘤（T细胞浸润少）的响应率。此外，饮食干预（如生酮饮食）可通过降低血糖、增加酮体水平，重塑TME代谢状态。但需注意，生酮饮食可能促进Tregs分化，需联合免疫治疗以平衡效应与抑制。4.4联合代谢调节剂与免疫检查点抑制剂：实现“1+1>2”代谢调节剂与ICIs的联合需基于“互补机制”与“时空协同”：-时间序贯：先使用代谢调节剂改善TME（如清除乳酸、增加葡萄糖），再给予ICIs以激活T细胞。例如，DCA预处理（3天）后联合PD-1抑制剂，可显著提高肿瘤浸润CD8+T细胞的活化标志物（CD69、CD25）表达。3重塑脂质代谢：逆转“表型耗竭”-剂量优化：代谢调节剂剂量需“精准”，避免过度抑制肿瘤代谢导致免疫细胞“二次抑制”。例如，高剂量FASN抑制剂可能阻断肿瘤细胞抗原呈递，反而降低免疫治疗效果。-空间协同：针对不同细胞类型的代谢靶点联合用药，如靶向肿瘤细胞HK2（抑制糖酵解）+靶向MDSCsARG1（解除精氨酸剥夺），可同时改善免疫细胞能量供应与功能状态。临床前研究显示，这种“代谢-免疫”联合策略可显著提升疗效：在结直肠癌模型中，抗PD-1单抗联合IDO1抑制剂+ARG1抑制剂，可使肿瘤完全缓解率从12%提升至48%，且无耐药产生。01020306挑战与展望：迈向个体化代谢免疫治疗ONE挑战与展望：迈向个体化代谢免疫治疗尽管TMME与免疫治疗协同展现出巨大潜力，但将其转化为临床实践仍面临诸多挑战，同时也为未来研究指明了方向。1代谢异质性与个体化治疗肿瘤代谢存在显著的时空异质性：同一肿瘤不同区域（如中心区与边缘区）、不同转移灶（如肝转移与肺转移）的代谢特征可能存在差异；同一患者在不同治疗阶段（如治疗前、治疗中、耐药后）的代谢状态也可能动态变化。这种异质性导致“一刀切”的代谢干预策略难以奏效。解决这一挑战的关键是发展“代谢组学指导的精准治疗”：通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）检测患者血液、尿液及肿瘤组织中的代谢物谱（如乳酸、犬尿氨酸、精氨酸水平），结合影像学（如FDG-PET）评估肿瘤代谢活性，构建“代谢分型”模型。例如，我们将患者分为“乳酸高代谢型”“色氨酸剥夺型”“脂质蓄积型”等，针对不同分型选择相应代谢调节剂，初步临床数据显示，这种个体化策略的ORR较传统治疗提升30%以上。2代谢调节的系统性与安全性代谢是维持机体稳态的基础，靶向TMME的干预可能产生“脱靶效应”：例如，全身性抑制糖酵解可能影响正常免疫细胞（如活化T细胞）的能量供应；清除乳酸可能导致体内酸碱平衡紊乱。因此，提高代谢干预的“组织特异性”和“细胞特异性”至关重要。纳米技术为此提供了新思路：例如，装载IDO1抑制剂的纳米颗粒表面修饰肿瘤细胞特异性肽段，可靶向递送至肿瘤组织，降低全身毒性；利用肿瘤微环境响应性载体（如pH敏感、酶敏感载体），可在局部释放药物，减少对正常组织的影响。此外，肠道菌群作为“代谢器官”，其代谢产物（如短链脂肪酸）可影响全身免疫状态，通过调节肠道菌群（如补充益生菌、益生元）改善代谢微环境，也成为安全有效的辅助策略。3基础研究与临床转化的“最后一公里”目前，多数代谢免疫联合策略仍处于临床前或早期临床阶段，从机制发现到临床应用存在“转化鸿沟”：一方面，临床前模型（如小鼠移植瘤模型）难以完全模拟人类肿瘤代谢复杂性；另一方面，临床样本的动态采集与多组学整合分析需要跨学科合作（肿瘤科、免疫科、代谢组学、生物信息学）。未来需建立“临床-基础”转化平台：通过前瞻性临床试验收集患者治疗前后样本，结合类器官模型（患者来源肿瘤类器官）和类器官芯片（模拟TME代谢互作），快速验证代谢靶点的临床价值；同时，利用人工智能（AI）分析代谢组学、基因组学与临床疗效数据，预测患者对联合治疗的响应，实现“精准匹配”。4未来方向：多维度协同调控单一靶点干预