肿瘤代谢重编程驱动免疫排斥微环境

肿瘤代谢重编程驱动免疫排斥微环境演讲人肿瘤代谢重编程驱动免疫排斥微环境01引言：肿瘤代谢重编程——免疫逃逸的“幕后推手”02临床意义与挑战：代谢重编程作为免疫治疗耐药的核心机制03目录01肿瘤代谢重编程驱动免疫排斥微环境02引言：肿瘤代谢重编程——免疫逃逸的“幕后推手”引言：肿瘤代谢重编程——免疫逃逸的“幕后推手”在肿瘤学研究领域，免疫治疗已彻底改变部分癌症的治疗格局，但临床实践中仍面临严峻挑战：多数患者对免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）响应率不足30%。深入探究其耐药机制，研究者逐渐将目光聚焦于肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的复杂调控网络。其中，肿瘤代谢重编程（TumorMetabolicReprogramming）作为肿瘤细胞的“生存智慧”，不仅满足自身快速增殖的能量与物质需求，更通过重塑代谢微环境，系统性地抑制免疫细胞功能、促进免疫抑制细胞浸润，最终驱动免疫排斥（ImmuneExclusion）微环境的形成。这一过程如同在肿瘤周围筑起一道“代谢护城河”，将免疫细胞阻挡在肿瘤之外，成为制约免疫治疗效果的核心瓶颈。本文将从代谢重编程的核心特征出发，系统解析其驱动免疫排斥的分子机制，探讨临床意义与干预策略，以期为突破免疫治疗耐药提供新思路。引言：肿瘤代谢重编程——免疫逃逸的“幕后推手”二、肿瘤代谢重编程的核心特征：从“能量供应”到“信号中枢”的演变肿瘤代谢重编程并非简单的代谢通路增强或减弱，而是肿瘤细胞在遗传突变、微环境压力（如缺氧、营养匮乏）共同作用下，对代谢网络的重塑，以实现“三重目标”：满足生物合成需求、维持氧化还原平衡、逃避免疫监视。其核心特征可概括为以下五个维度，这些维度共同构成驱动免疫排斥的“代谢基础”。（一）沃伯格效应（WarburgEffect）的极致化：糖代谢的“单向高速”传统观念认为，肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先通过糖酵解（Glycolysis）产能，而非氧化磷酸化（OXPHOS），这一现象由德国生物学家奥托沃伯格于1920年代首次发现，故称“沃伯格效应”。近年来研究发现，肿瘤细胞的糖酵解重编程远超早期认知：不仅糖酵解通量增强（葡萄糖摄取量较正常细胞增加10-100倍），引言：肿瘤代谢重编程——免疫逃逸的“幕后推手”更伴随“分支代谢通路的协同激活”——磷酸戊糖途径（PPP）增强以生成NADPH和核糖，乳酸生成途径上调以维持酸碱平衡，以及氨基己糖生物合成途径激活以提供糖蛋白/糖脂合成原料。这种“极致化”的糖代谢重编程直接改变微环境代谢物浓度：细胞外葡萄糖被大量消耗，导致“葡萄糖竞争性免疫抑制”——T细胞、NK细胞等免疫细胞因葡萄糖匮乏，活化后糖酵解能力不足，无法满足增殖、细胞毒性分子（如穿孔素、颗粒酶）合成及迁移的能量需求。同时，乳酸大量积累（肿瘤细胞乳酸生成速率可达正常细胞的20倍），不仅降低微环境pH值（低至6.5-6.8），还可通过“乳酸化修饰”抑制免疫细胞功能：例如，乳酸化组蛋白H3K18可沉默CD8+T细胞中IFN-γ基因的转录；乳酸通过GPR81受体抑制巨噬细胞的M1型极化，促进M2型极化（免疫抑制表型）。脂代谢重编程：从“能量储存”到“信号分子工厂”脂代谢重编程是肿瘤代谢重编程的另一核心特征，表现为“合成代谢增强，分解代谢减弱”。肿瘤细胞通过上调脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等关键酶，从头合成脂肪酸（DeNovoLipogenesis,DNL），以满足膜磷脂、脂质信号分子（如前列腺素、血栓烷）的合成需求。同时，肉碱脂酰转移酶1（CPT1）介导的脂肪酸氧化（FAO）受到抑制，减少脂质作为能量底物的利用。脂代谢异常通过多重机制驱动免疫排斥：其一，脂质代谢物积累直接抑制免疫细胞功能。例如，胆固醇酯在肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中大量沉积，形成“胆固醇结晶”，通过NLRP3炎症小体诱导IL-1β分泌，促进Treg细胞扩增；游离胆固醇则可损伤CD8+T细胞的线粒体功能，诱导细胞凋亡。其二，代谢酶竞争性消耗关键底物。脂代谢重编程：从“能量储存”到“信号分子工厂”例如，肿瘤细胞高表达的IDO1（吲胺-2,3-双加氧酶）消耗色氨酸，生成犬尿氨酸，后者通过芳香烃受体（AhR）抑制T细胞增殖；同时，IDO1还竞争性消耗NAD+，影响T细胞的能量代谢。其三，脂滴（LipidDroplet）积累形成“物理屏障”。肿瘤细胞和TAMs中脂滴数量增加，可通过包裹病原体或免疫突触，阻碍CD8+T细胞与肿瘤细胞的直接接触，削弱细胞毒性。（三）氨基酸代谢重编程：剥夺“免疫细胞口粮”，构建“代谢抑制网络”氨基酸代谢重编程是肿瘤细胞“免疫逃逸”的精准调控策略，核心表现为“必需氨基酸竞争性摄取”与“非必需氨基酸合成增强”。具体而言：脂代谢重编程：从“能量储存”到“信号分子工厂”-谷氨酰胺代谢：肿瘤细胞高表达谷氨酰胺转运体ASCT2（SLC1A5）和谷氨酰胺酶（GLS），将谷氨酰胺分解为谷氨酸和α-酮戊二酸（α-KG）。谷氨酸不仅参与谷胱甘肽（GSH）合成以维持氧化还原平衡，还可通过“谷氨酸-谷氨氨酸循环”消耗微环境中谷氨酸，导致T细胞因谷氨酸匮乏而mTOR信号抑制，增殖与效应功能受损。-色氨酸代谢：如前述，IDO1/TDO（色氨酸2,3-双加氧酶）介导的色氨酸降解途径在肿瘤中高表达，生成犬尿氨酸及其下游代谢物（如犬尿氨酸酸、3-羟基犬尿氨酸），这些分子可通过AhR激活Treg细胞、耗竭CD8+T细胞，并抑制树突状细胞（DC）的成熟。脂代谢重编程：从“能量储存”到“信号分子工厂”-精氨酸代谢：肿瘤细胞高表达精氨酸酶1（ARG1），消耗精氨酸，而精氨酸是T细胞增殖和IFN-γ合成的必需氨基酸。ARG1过表达可导致T细胞细胞周期阻滞，诱导“T细胞耗竭”（TcellExhaustion）表型（高表达PD-1、TIM-3、LAG-3等抑制性分子）。-半胱氨酸代谢：肿瘤细胞高表达胱氨酸/谷氨酸转运体xCT（SLC7A11），通过“逆向转运”将胞内谷氨酸与胞外胱氨酸交换，合成半胱氨酸以维持GSH合成。这一过程导致微环境中半胱氨酸匮乏，而半胱氨酸是T细胞内GSH合成的限速底物，GSH不足导致T细胞内活性氧（ROS）积累，诱导细胞凋亡。线粒体功能重塑：从“能量工厂”到“信号调控平台”线粒体是细胞代谢的核心枢纽，肿瘤细胞通过线粒体DNA突变、线粒体数量与形态改变（如线粒体嵴重塑、线粒体自噬增强）等方式重塑线粒体功能，使其从“高效产能”转向“支持生物合成与信号调控”。线粒体功能异常通过多重机制抑制免疫应答：其一，OXPHOS受损导致T细胞“能量危机”。CD8+T细胞的活化与效应功能高度依赖OXPHOS，而肿瘤细胞可通过分泌外泌体miR-24-3p、miR-26a-5p等，靶向T细胞中的线粒体电子传递链复合物（如NDUFS1、UQCRC2），抑制OXPHOS功能，导致T细胞无法产生足够的ATP以支持效应功能。其二，线粒体ROS（mtROS）积累诱导免疫抑制。适度mtROS可促进T细胞活化，但肿瘤微环境中mtROS过量可激活T细胞中的NLRP3炎症小体，促进IL-10、TGF-β等免疫抑制因子分泌，同时诱导T细胞凋亡。线粒体功能重塑：从“能量工厂”到“信号调控平台”其三，线粒体动力学失衡影响免疫细胞迁移。肿瘤细胞高表达分裂蛋白（如DRP1、MFN1/2），导致线粒体过度分裂或融合，影响免疫细胞的细胞骨架重组与迁移能力，使其难以浸润肿瘤核心区域。一碳单位代谢紊乱：核苷酸合成与甲基化调控的“双刃剑”一碳单位代谢（包括叶酸循环、甲硫氨酸循环）是核苷酸合成（DNA/RNA复制）和表观遗传修饰（DNA/蛋白质甲基化）的关键支撑。肿瘤细胞通过上调叶酸受体α（FRα）、甲硫腺苷合成酶（MTR）等关键酶，增强一碳单位通量，以满足快速增殖的核苷酸需求。一碳单位代谢的“代谢分流”直接抑制免疫细胞功能：其一，核苷酸前体竞争性消耗。肿瘤细胞大量消耗一碳单位合成嘌呤和嘧啶，导致微环境中核苷酸前体（如磷酸核糖焦磷酸，PRPP）匮乏，免疫细胞因核酸合成不足而增殖受阻。其二，甲基供体剥夺导致表观遗传异常。甲硫氨酸循环的产物S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是主要的甲基供体，肿瘤细胞高表达甲基转移酶（如DNMTs、EZH2），大量消耗SAM，导致T细胞中组蛋白H3K27me3、DNA甲基化水平异常，抑制IFN-γ、颗粒酶B等效应分子的转录。一碳单位代谢紊乱：核苷酸合成与甲基化调控的“双刃剑”三、肿瘤代谢重编程驱动免疫排斥的机制网络：从“代谢改变”到“免疫失能”的级联反应肿瘤代谢重编程并非孤立事件，而是通过“代谢物直接作用”“代谢酶信号调控”“代谢微环境重塑”三重路径，形成级联反应，最终驱动免疫排斥微环境的形成。这一过程涉及免疫细胞的功能抑制、表型改变、空间分布异常等多个维度，构成一个复杂的“免疫抑制网络”。（一）抑制效应性T细胞（CTL/NK）功能：从“活化无能”到“耗竭死亡”效应性T细胞（CD8+T细胞）和NK细胞是抗肿瘤免疫的“主力军”，而肿瘤代谢重编程通过剥夺代谢底物、改变代谢信号、诱导氧化应激等多重机制，系统性地抑制其功能。一碳单位代谢紊乱：核苷酸合成与甲基化调控的“双刃剑”葡萄糖剥夺与乳酸抑制：T细胞活化的“能量瓶颈”肿瘤细胞通过高表达葡萄糖转运体GLUT1，竞争性摄取微环境中的葡萄糖，导致葡萄糖浓度降至正常组织的1/5-1/10。T细胞活化后，糖酵解通量需增加10-100倍以满足增殖与效应功能需求，但葡萄糖匮乏导致糖酵解中间产物（如果糖-6-磷酸、3-磷酸甘油醛）不足，抑制mTORC1信号通路，阻断T细胞从G1期进入S期。同时，乳酸积累通过以下机制抑制T细胞：①直接抑制T细胞受体（TCR）信号：乳酸可抑制T细胞中LCK、ZAP70等关键激酶的活性，阻断下游PLCγ1-Ca2+信号通路；②诱导T细胞表型耗竭：乳酸通过H3K18乳酸化沉默TCF1（T细胞因子1）基因，而TCF1是维持T细胞干细胞样状态（Stem-likeTcell）的关键转录因子，其缺失导致T细胞向终末耗竭状态分化；③促进Treg细胞扩增：乳酸通过GPR81受体激活Treg细胞中的STAT3信号，促进其增殖与免疫抑制功能。一碳单位代谢紊乱：核苷酸合成与甲基化调控的“双刃剑”脂质代谢异常：线粒体损伤与细胞毒性丧失肿瘤细胞中脂滴积累和胆固醇酯沉积可通过“线粒体-内质网应激”轴抑制T细胞功能。例如，胆固醇酯可通过激活内质网未折叠蛋白反应（UPR），诱导T细胞内质网应激，进而抑制mTORC1信号和线粒体生物发生。同时，肿瘤细胞高表达的FASN可生成棕榈酸，通过棕榈酰化修饰T细胞中的关键蛋白（如LAT、PLCγ1），破坏免疫突触（ImmunologicalSynapse）的形成，削弱T细胞与肿瘤细胞的相互作用。NK细胞则因脂质代谢物（如前列腺素E2，PGE2）的作用，其穿孔素和颗粒酶B的表达显著降低，细胞毒性功能下降。一碳单位代谢紊乱：核苷酸合成与甲基化调控的“双刃剑”氨基酸剥夺与代谢酶竞争：T细胞增殖的“营养封锁”色氨酸、精氨酸、半胱氨酸等必需氨基酸的剥夺是T细胞功能抑制的核心机制。以色氨酸为例，肿瘤细胞高表达IDO1，将色氨酸降解为犬尿氨酸，后者通过AhR激活T细胞中的PD-L1转录，形成“IDO1-AhR-PD-L1”正反馈环路，进一步抑制T细胞功能。精氨酸则因ARG1的消耗而不足，导致T细胞中精氨酸浓度降至正常的10%以下，抑制细胞周期蛋白D2（CyclinD2）的表达，诱导G1期阻滞。半胱氨酸匮乏导致T细胞内GSH合成不足，ROS积累，激活p38MAPK信号，促进T细胞凋亡。一碳单位代谢紊乱：核苷酸合成与甲基化调控的“双刃剑”线粒体功能障碍：T细胞“代谢灵活性”丧失T细胞的活化与效应功能依赖于“代谢灵活性”（MetabolicFlexibility）——从静息时的以OXPHOS为主，活化后切换为以糖酵解为主，同时保留OXPHOS能力以支持长期效应功能。肿瘤代谢重编程通过抑制线粒体复合物活性（如复合物I、III）、诱导线粒体自噬（通过PINK1/Parkin通路），破坏T细胞的代谢灵活性。例如，肿瘤细胞分泌的外泌体miR-210可靶向T细胞中的铁硫簇簇组装因子（ISCU1/2），抑制线粒体电子传递链功能，导致ATP生成不足，无法支持IFN-γ的合成与分泌。促进免疫抑制细胞浸润：从“免疫失能”到“免疫压制”免疫排斥微环境不仅表现为效应性T细胞的失能，更伴随免疫抑制细胞（如Treg细胞、M2型巨噬细胞、髓源性抑制细胞，MDSCs）的浸润与活化。肿瘤代谢重编程通过“代谢物诱导”“代谢酶调控”和“代谢微环境重塑”，为这些免疫抑制细胞的存活与功能提供“沃土”。促进免疫抑制细胞浸润：从“免疫失能”到“免疫压制”Treg细胞的代谢优势：低氧适应与乳酸利用Treg细胞是免疫抑制的核心执行者，其代谢特征与效应性T细胞截然不同——以OXPHOS和FAO为主，对低氧和乳酸耐受性更强。肿瘤代谢重编程通过以下机制促进Treg细胞浸润与功能：①乳酸利用：Treg细胞高表达单羧酸转运体1（MCT1），可摄取肿瘤细胞分泌的乳酸，通过乳酸脱氢酶（LDH）将其转化为丙酮酸，进入TCA循环产能，形成“肿瘤细胞-乳酸-Treg细胞”的代谢共生关系；②低氧适应：肿瘤微环境中的低氧（HIF-1α稳定）可诱导Treg细胞中FOXP3的表达（FOXP3是Treg细胞的核心转录因子），并促进其向肿瘤核心区域迁移；③色氨酸代谢：犬尿氨酸可通过AhR激活Treg细胞中的CTLA-4转录，增强其抑制功能。促进免疫抑制细胞浸润：从“免疫失能”到“免疫压制”Treg细胞的代谢优势：低氧适应与乳酸利用2.M2型巨噬细胞的极化：脂质积累与IL-10分泌肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME中数量最多的免疫抑制细胞，其极化状态受代谢重编程的精细调控。肿瘤细胞分泌的PGE2和IL-4可诱导TAMs向M2型极化，而脂质代谢重编程进一步强化这一过程：①胆固醇酯积累：TAMs通过清道夫受体（如CD36）摄取肿瘤细胞释放的胆固醇酯，形成“泡沫样巨噬细胞”，促进IL-10、TGF-β等抑制因子分泌；②FAO增强：M2型TAMs依赖FAO产能，而肿瘤细胞分泌的脂蛋白（如VLDL）可作为FAO的底物，支持其存活；③精氨酸代谢：ARG1在M2型TAMs中高表达，消耗精氨酸，抑制T细胞功能。促进免疫抑制细胞浸润：从“免疫失能”到“免疫压制”MDSCs的扩增与活化：一碳单位代谢的“代谢支持”髓源性抑制细胞（MDSCs）是未成熟的髓系细胞，可通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和ROS抑制T细胞功能。肿瘤代谢重编程通过以下机制促进MDSCs扩增：①粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌：肿瘤细胞代谢产物（如乳酸、ROS）可刺激基质细胞分泌G-CSF/GM-CSF，促进MDSCs从骨髓向外周血和TME迁移；②一碳单位代谢支持：MDSCs通过叶酸循环和甲硫氨酸循环合成核苷酸，支持其快速增殖；③低氧适应：HIF-1α可诱导MDSCs中S100A8/A9蛋白的表达，促进其存活与免疫抑制功能。促进免疫抑制细胞浸润：从“免疫失能”到“免疫压制”MDSCs的扩增与活化：一碳单位代谢的“代谢支持”（三）重塑免疫微物理屏障：从“免疫细胞浸润”到“免疫排斥”的空间隔离代谢重编程不仅通过改变代谢物浓度抑制免疫细胞功能，还可通过重塑细胞外基质（ECM）、诱导血管异常等物理机制，形成“代谢-物理双重屏障”，阻止免疫细胞浸润肿瘤核心区域，形成“免疫排斥”的空间结构。1.细胞外基质（ECM）硬化与纤维化：免疫细胞浸润的“物理障碍”肿瘤代谢重编程通过激活成纤维细胞（如癌症相关成纤维细胞，CAFs），促进ECM合成与沉积。CAFs可分泌大量胶原、纤维连接蛋白和透明质酸（HA），导致ECM硬度增加（正常组织硬度为0.1-1kPa，肿瘤组织可达2-20kPa）。硬度增加可通过以下机制抑制免疫细胞浸润：①激活肿瘤细胞中的YAP/TAZ信号，促进EMT（上皮-间质转化）和免疫分子（如PD-L1）的表达；②诱导免疫细胞“力学排斥”：高硬度ECM可激活T细胞中的整合素β1-FAK-Src信号，抑制其迁移能力；③HA积累形成“水凝胶样结构”，阻碍免疫细胞与肿瘤细胞的直接接触。促进免疫抑制细胞浸润：从“免疫失能”到“免疫压制”血管异常与代谢物分布不均：免疫细胞浸润的“代谢梯度”肿瘤血管结构异常（如血管扭曲、基底膜增厚、血流灌注不足）导致TME中形成“代谢梯度”——肿瘤核心区域因血流不畅，葡萄糖、氧等营养物质匮乏，乳酸、腺苷等代谢抑制物积累；而肿瘤边缘区域因相对充足的营养，免疫细胞可短暂活化，但无法向核心区域浸润。这种“代谢梯度”如同“免疫细胞的死亡陷阱”：免疫细胞在边缘区域被激活后，向核心区域迁移时因代谢底物匮乏（如葡萄糖、氧）而凋亡，导致肿瘤核心区域成为“免疫豁免区”。促进免疫抑制细胞浸润：从“免疫失能”到“免疫压制”腺苷积累：免疫细胞活化的“全局抑制”腺苷是TME中重要的免疫抑制分子，由肿瘤细胞和免疫细胞表面的CD39（ATP→ADP）和CD73（ADP→腺苷）催化产生。代谢重编程通过以下机制促进腺苷积累：①ATP释放：肿瘤细胞因缺氧和坏死释放大量ATP，为CD39/CD73提供底物；②CD73高表达：肿瘤细胞和TAMs中CD73表达受HIF-1α和TGF-β的调控，在低氧和TGF-β环境中显著上调。腺苷通过A2A/A2B受体抑制免疫细胞功能：抑制T细胞中cAMP-PKA信号，阻断IL-2和IFN-γ的合成；抑制NK细胞的细胞毒性；促进Treg细胞和M2型巨噬细胞的扩增。03临床意义与挑战：代谢重编程作为免疫治疗耐药的核心机制临床意义与挑战：代谢重编程作为免疫治疗耐药的核心机制肿瘤代谢重编程驱动免疫排斥微环境的机制，为理解免疫治疗耐药提供了全新视角，也为开发新型治疗策略提供了靶点。然而，从基础研究到临床转化仍面临多重挑战，需要系统性地评估代谢靶点的特异性、联合治疗的协同性及生物标志物的可靠性。代谢重编程作为免疫治疗耐药的生物标志物1代谢重编程的关键分子（如GLUT1、LDHA、IDO1、ARG1）不仅参与免疫排斥，还可作为预测免疫治疗疗效的生物标志物。例如：2-GLUT1高表达：与黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）患者对PD-1抑制剂响应率低相关，因其提示肿瘤细胞葡萄糖摄取增强，导致T细胞葡萄糖剥夺。3-LDHA高表达：在肾癌中与T细胞浸润减少和预后不良相关，乳酸积累可直接抑制T细胞功能。4-IDO1/TDO高表达：在乳腺癌、结直肠癌中与免疫治疗耐药相关，色氨酸降解产物诱导Treg细胞扩增。代谢重编程作为免疫治疗耐药的生物标志物然而，代谢生物标志物的临床应用仍面临挑战：①代谢异质性显著：同一肿瘤的不同区域、原发灶与转移灶的代谢特征可能存在差异，单一活检样本难以全面评估；②动态变化：代谢重编程受微环境影响，可在治疗过程中发生改变，需要动态监测；③检测标准化：代谢物的检测（如乳酸、葡萄糖）受样本采集、处理方法影响大，需建立标准化流程。（二）靶向代谢重编程的联合治疗策略：从“理论可行”到“临床验证”基于代谢重编程驱动免疫排斥的机制，靶向代谢通路的联合治疗成为克服免疫治疗耐药的重要方向。目前的研究主要集中在以下几类策略：代谢重编程作为免疫治疗耐药的生物标志物糖代谢抑制剂：打破“葡萄糖竞争”-GLUT1抑制剂：如WZB117、BAY-876，可抑制肿瘤细胞葡萄糖摄取，改善T细胞葡萄糖供应。临床前研究显示，GLUT1抑制剂联合PD-1抗体可显著增强抗肿瘤效果，但GLUT1在正常组织（如红细胞、血脑屏障）中也有表达，需关注其毒性。01-LDHA抑制剂：如GSK2837808A，可抑制乳酸生成，降低微环境酸度。临床前研究显示，LDHA抑制剂联合PD-1抗体可逆转T细胞抑制，促进CD8+T细胞浸润。02-HK2抑制剂：如2-DG，抑制己糖激酶2（HK2），阻断糖酵解第一步。2-DG可增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，联合免疫治疗可促进免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，激活T细胞应答。03代谢重编程作为免疫治疗耐药的生物标志物脂代谢抑制剂：逆转“脂质积累”-FASN抑制剂：如TVB-2640，可抑制脂肪酸合成，减少脂滴积累。临床前研究显示，TVB-2640联合PD-1抗体可降低肿瘤细胞中PD-L1表达，增强T细胞浸润。01-ACLY抑制剂：如Bempedoicacid，抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACLY），阻断柠檬酸到脂肪酸的转化。ACLY抑制剂可减少肿瘤细胞中胆固醇酯合成，逆转TAMs的M2型极化。02-CD36抑制剂：如SSO，抑制脂肪酸转运体CD36，减少脂质摄取。SSO可抑制MDSCs的浸润，增强CD8+T细胞功能。03代谢重编程作为免疫治疗耐药的生物标志物氨基酸代谢抑制剂：解除“氨基酸剥夺”-IDO1/TDO抑制剂：如Epacadostat、BMS-986205，可阻断色氨酸降解。尽管III期临床试验（如ECHO-301）显示IDO1抑制剂联合PD-1抗体未能改善患者生存期，但后续研究提示其可能在特定人群（如高IDO1表达、低T细胞浸润）中有效，需进一步探索生物标志物。-ARG1抑制剂：如CB-1158，可抑制精氨酸酶1，恢复精氨酸浓度。临床前研究显示，CB-1158联合PD-1抗体可增强T细胞功能，抑制肿瘤生长。-xCT抑制剂：如Sulfasalazine，抑制胱氨酸/谷氨酸转运体xCT，减少半胱氨酸摄取。Sulfasalazine可降低肿瘤细胞中GSH水平，增强T细胞内ROS，促进T细胞活化。代谢重编程作为免疫治疗耐药的生物标志物线粒体功能调节剂：恢复“代谢灵活性”-二甲双胍：通过抑制线粒体复合物I，减少ATP生成，激活AMPK信号，促进T细胞糖酵解和OXPHOS功能。临床前研究显示，二甲双胍联合PD-1抗体可改善T细胞浸润，增强抗肿瘤效果。-抗氧化剂：如N-乙酰半胱氨酸（NAC），可清除ROS，减轻T细胞氧化应激。但需注意，过度抗氧化可能削弱免疫细胞的活化，需精准调控剂量。代谢重编程作为免疫治疗耐药的生物标志物代谢微环境调节剂：打破“物理与化学屏障”-透明质酸酶：如PEGPH20，可降解HA，降低ECM硬度。临床前研究显示，PEGPH20联合PD-1抗体可促进T细胞浸润，增强抗肿瘤效果。01-腺苷受体拮抗剂：如Ciforadenant（A2A受体拮抗剂），可阻断腺苷信号。临床前研究显示，Ciforadenant联合PD-1抗体可增强T细胞和NK细胞功能，抑制肿瘤生长。02-CAFs抑制剂：如FAP抑制剂，可靶向癌症相关成纤维细胞，减少ECM沉积和TGF-β分泌。临床前研究显示，FAP抑制剂联合PD-1抗体可改善TME，促进免疫细胞浸润。03挑战与展望：走向“精准代谢调控”的免疫治疗尽管靶向代谢重编程的联合治疗前景广阔，但仍面临多重挑战：挑战与展望：走向“精准代谢调控”的免疫治疗代谢靶点的“特异性”问题许多代谢酶（如HK2、LDHA）在正常组织中也有表达，抑制其活性可能导致全身毒性。例如，GLUT1抑制剂可导致低血糖，影响正常脑功能。因此，开发“肿瘤特异性”代谢抑制剂（如靶向肿瘤细胞特异