肿瘤代谢重编程研究生研究

肿瘤代谢重编程研究生研究演讲人2026-01-13

CONTENTS肿瘤代谢重编程研究生研究肿瘤代谢重编程的基础理论：从现象到机制的认知深化肿瘤代谢重编程的研究方法：从模型构建到多组学分析肿瘤代谢重编程的前沿进展：从基础机制到临床应用肿瘤代谢重编程研究的挑战与未来展望总结：肿瘤代谢重编程——从理论到实践的桥梁目录01ONE肿瘤代谢重编程研究生研究

肿瘤代谢重编程研究生研究肿瘤代谢重编程（TumorMetabolicReprogramming）是恶性肿瘤最核心的生物学特征之一，指肿瘤细胞在致癌因素驱动下，为适应快速增殖、侵袭转移及微环境压力，对自身代谢途径进行系统性重塑的过程。这一现象自20世纪20年代Warburg提出“有氧糖酵解”以来，历经百年探索，已从最初的能量代谢异常认知，发展为涵盖糖、脂、氨基酸、核苷酸等多代谢通路交叉调控、与肿瘤微环境、免疫逃逸、耐药性等深度关联的复杂网络。作为肿瘤生物学领域的研究生，深入理解肿瘤代谢重编程的机制、掌握研究方法、追踪前沿进展，不仅是对肿瘤生物学核心理论的夯实，更是为开发新型诊疗策略奠定基础。本文将从基础理论、研究方法、前沿进展、挑战与展望四个维度，系统阐述肿瘤代谢重编程的研究框架与核心内容，并结合个人研究体会，呈现这一领域的科学魅力与探索路径。02ONE肿瘤代谢重编程的基础理论：从现象到机制的认知深化

1代谢重编程的发现与历史演进肿瘤代谢重编程的研究始于对肿瘤能量代谢异常的观察。1924年，德国生物化学家OttoWarburg发现，即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞仍倾向于通过糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，同时伴随大量乳酸生成，这一现象被称为“Warburg效应”或“有氧糖酵解”。当时Warburg认为这是线粒体功能障碍的结果，并提出“代谢异常是癌症的根源”这一革命性观点。然而，受限于技术手段，这一理论在后续数十年中未受足够重视，直到20世纪90年代，随着肿瘤分子生物学的发展，人们发现Warburg效应并非源于线粒体损伤，而是肿瘤细胞主动选择的代谢策略——通过糖酵解快速ATP生成（尽管效率低）和提供生物合成前体（如核糖、甘油醛-3-磷酸），以支持其无限增殖。

1代谢重编程的发现与历史演进21世纪以来，随着二代测序、代谢组学、基因编辑等技术的突破，肿瘤代谢重编程的研究进入系统生物学时代。2006年，Cairns等提出“代谢重编程是癌症的标志”，将其与无限增殖、抵抗细胞死亡等并列；2011年，Hanahan和Weinberg在“癌症十大标志”更新版中，正式将“重编程代谢”纳入核心特征。这一过程不再局限于糖代谢，而是扩展到脂质合成与分解、氨基酸代谢（如谷氨酰胺依赖）、核苷酸从头合成、线粒体功能重塑等全局性变化，形成“代谢适应网络”。

2糖代谢重编程：Warburg效应的分子机制与生理意义Warburg效应是肿瘤糖代谢重编程的核心表现，其调控机制涉及多层级分子事件：

2糖代谢重编程：Warburg效应的分子机制与生理意义2.1转录因子与信号通路的调控-HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）：在缺氧条件下，HIF-1α稳定并激活下游靶基因，如葡萄糖转运蛋白（GLUT1,GLUT3）、己糖激酶（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、乳酸脱氢酶A（LDHA）等，增强糖酵解通量。即使在常氧条件下，癌基因（如MYC、RAS）或抑癌基因（如p53突变）也可通过激活HIF-1α通路（如PI3K/AKT/mTOR信号）驱动糖酵解。-MYC：作为“超级转录因子”，MYC直接结合糖酵解酶基因（如LDHA、PKM2）启动子，促进其表达；同时上调GLUT1，增加葡萄糖摄取。-p53：野生型p53通过抑制GLUT4表达、激活合成TCA循环的酶（如SCO2）促进OXPHOS，抑制糖酵解；而p53突变则失去这一调控，间接增强Warburg效应。

2糖代谢重编程：Warburg效应的分子机制与生理意义2.2代谢酶的“非经典功能”代谢酶在催化反应外，还具有信号转导、表观遗传调控等非经典功能。例如：-PKM2（丙酮酸激酶M2型）：作为糖酵解的最后一步催化酶，PKM2的低活性状态可积累上游中间产物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛），进入磷酸戊糖途径（PPP）生成NADPH和核糖-5-磷酸（支持抗氧化和核酸合成）；同时，PKM2可入核作为转录辅激活因子，与HIF-1α、STAT3等协同促进致癌基因表达。-LDHA：催化丙酮酸生成乳酸，不仅维持糖酵解持续进行，其产生的乳酸还可通过“Warburg相关自分泌环路”促进肿瘤血管生成、免疫抑制和侵袭转移。

2糖代谢重编程：Warburg效应的分子机制与生理意义2.3Warburg效应的生理意义Warburg效应并非“代谢缺陷”，而是肿瘤细胞的“代谢适应”：-快速供能：糖酵解速率是OXPHOS的10-100倍，尽管ATP产量低，但可快速响应增殖需求；-生物合成前体：糖酵解中间产物进入PPP（NADPH、核糖）、丝氨酸/甘氨酸途径（一碳单位、谷胱甘肽），以及TCA循环（柠檬酸）用于脂质、核酸、蛋白质合成；-微环境酸化：乳酸分泌导致肿瘤微环境（TME）pH降低，抑制免疫细胞活性（如T细胞、NK细胞），激活基质金属蛋白酶（MMPs），促进细胞外基质（ECM）降解和侵袭转移。

3脂质代谢重编程：合成、分解与运输的动态平衡脂质是细胞膜结构、信号分子和能量储存的关键组分，肿瘤细胞通过上调脂质合成、促进脂质分解、增强脂质摄取三重机制满足脂质需求：1.3.1脂质从头合成（denovolipogenesis,DNL）的激活-调控因子：SREBP-1（固醇调节元件结合蛋白-1）是DNL的核心调控者，可被胰岛素/PI3K/AKT通路、ACC（乙酰辅酶A羧化酶）等激活，上调脂肪酸合成酶（FASN）、硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD1）等酶的表达。-意义：在营养充足时，肿瘤细胞大量合成饱和脂肪酸（SFAs）和单不饱和脂肪酸（MUFAs），用于构建细胞膜（增殖所需）和生成脂质第二信使（如磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，PIP3）。

3脂质代谢重编程：合成、分解与运输的动态平衡3.2脂质分解（β-氧化）的增强在饥饿或缺氧条件下，肿瘤细胞通过自噬或溶酶体途径降解脂质，激活肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）将脂肪酸转运至线粒体进行β-氧化，生成乙酰辅酶A进入TCA循环，支持OXPHOS和能量供应。

3脂质代谢重编程：合成、分解与运输的动态平衡3.3脂质摄取与运输-CD36（脂肪酸转蛋白）：在多种肿瘤中高表达，介导细胞对外源性脂肪酸的摄取，尤其在脂质缺乏时维持脂质稳态。-脂滴（LipidDroplets,LDs）：作为细胞内脂质存储的“仓库”，其数量与肿瘤恶性程度正相关。LDs不仅储存能量，还可通过隔离脂质毒性（如过量SFAs诱导的内质网应激）和分泌脂质介质（如前列腺素E2,PGE2）促进免疫逃逸。

4氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺依赖与一碳代谢枢纽氨基酸是蛋白质合成的原料，同时也是氮源、碳源和抗氧化剂的关键来源，其中谷氨酰胺（Glutamine,Gln）在肿瘤代谢中处于“中心枢纽”地位：

4氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺依赖与一碳代谢枢纽4.1谷氨酰胺解（Glutaminolysis）-过程：谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GLS）催化下生成谷氨酸，谷氨酸在谷氨酸脱氢酶（GLUD）或谷氨酰胺-丙酮酸转氨酶（GPT）作用下生成α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环支持生物合成（如柠檬酸用于脂质合成，苹果酸用于PPP）。-调控：MYC可直接激活GLS表达；RAS/ERK通路可通过转录后修饰增强GLS活性。

4氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺依赖与一碳代谢枢纽4.2一碳代谢一碳代谢包括叶酸循环和甲硫氨酸循环，为核苷酸（嘌呤、嘧啶）合成提供甲基和亚甲基：-关键酶：胸腺嘧啶合成酶（TYMS）、亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）等，其活性受叶酸、维生素B12、蛋氨酸水平调控；-临床意义：叶酸拮抗剂（如5-氟尿嘧啶）通过抑制一碳代谢干扰核苷酸合成，是临床常用化疗药物。

4氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺依赖与一碳代谢枢纽4.3其他氨基酸代谢-丝氨酸/甘氨酸：丝氨酸通过丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸，进一步参与一碳代谢；同时，丝氨酸是谷胱甘肽（GSH）合成的前体，维持肿瘤细胞氧化还原平衡。-支链氨基酸（BCAAs）：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸通过激活mTORC1促进蛋白合成，其代谢产物（如α-酮异己酸）可作为TCA循环中间物支持能量生成。

5线粒体代谢与氧化磷酸化的重塑长期以来，线粒体被视为“Warburg效应”的被动受害者，但近年研究发现，线粒体在肿瘤代谢中仍发挥核心作用：

5线粒体代谢与氧化磷酸化的重塑5.1线粒体生物发生与功能维持-PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α）：作为“线粒体生物发生的关键调控者”，PGC-1α可激活NRF1/TFAM通路，促进线粒体DNA复制和电子传递链（ETC）复合体组装，支持OXPHOS。-肿瘤干细胞（CSCs）：部分CSCs依赖OXPHOS获取能量，其线粒体功能增强，与化疗耐药和复发密切相关。

5线粒体代谢与氧化磷酸化的重塑5.2线粒体代谢重编程的“双向性”-“Warburg+OXPHOS”混合表型：在特定条件下（如原位微环境氧分压梯度、代谢压力），肿瘤细胞可同时激活糖酵解和OXPHOS，例如：乳酸可通过“乳酸穿梭”被邻近肿瘤细胞或星形胶质细胞摄取，经丙酮酸脱氢酶复合体（PDH）转化为乙酰辅酶A进入TCA循环。-线粒体动力学：线粒体融合（MFN1/2,OPA1）与分裂（DRP1,FIS1）的动态平衡影响代谢功能：分裂可增强线粒体分布至细胞伪足（支持侵袭），融合则维持氧化代谢能力。

6肿瘤微环境与代谢互作肿瘤代谢重编程并非孤立事件，而是肿瘤细胞与基质细胞（成纤维细胞、免疫细胞）、血管细胞、外泌体等通过代谢物交换形成的“代谢生态位”：

6肿瘤微环境与代谢互作6.1肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的“代谢支持”21CAFs通过有氧糖酵解生成大量乳酸、酮体、丙氨酸等，通过“代谢共生”被肿瘤细胞摄取：-酮体：CAFs生成的β-羟基丁酸被肿瘤细胞摄取，通过氧化生成乙酰辅酶A支持OXPHOS。-乳酸：CAFs分泌的乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT4）输出，肿瘤细胞通过MCT1摄取并转化为丙酮酸进入TCA循环（“反向Warburg效应”）；3

6肿瘤微环境与代谢互作6.2免疫细胞的代谢竞争与抑制-T细胞：静息T细胞依赖OXPHOS，激活后转为糖酵解（类似Warburg效应）；但肿瘤微环境中的高乳酸、低葡萄糖（“代谢剥夺”）和腺苷（ADO，由CD39/CD73通路生成）抑制T细胞浸润和功能。-髓源性抑制细胞（MDSCs）：通过精氨酸酶1（ARG1）消耗精氨酸，诱导T细胞功能障碍；同时产生reactiveoxygenspecies（ROS）和一氧化氮（NO），抑制免疫应答。03ONE肿瘤代谢重编程的研究方法：从模型构建到多组学分析

肿瘤代谢重编程的研究方法：从模型构建到多组学分析研究生开展肿瘤代谢重编程研究，需掌握“模型构建-表型分析-机制探究-临床转化”的全链条方法。结合实验室实践，以下方法体系尤为重要：

1体外模型：从细胞系类器官的多尺度模拟1.1传统肿瘤细胞系-应用：易于培养、基因操作简单，是机制研究的“入门工具”，如HeLa（宫颈癌）、A549（肺癌）、HepG2（肝癌）等细胞系可用于检测糖酵解速率（乳酸生成、葡萄糖消耗）、脂质合成（油红O染色）等基础表型。-局限：缺乏组织异质性和微环境互作，难以模拟体内代谢复杂性。

1体外模型：从细胞系类器官的多尺度模拟1.2肿瘤类器官（TumorOrganoids）-构建方法：取肿瘤组织样本（手术活检、穿刺），用Matrigel包裹，添加EGF、FGF、Wnt等生长因子，3D培养形成“微型肿瘤”。-优势：保留原发肿瘤的遗传背景、组织结构和代谢异质性，例如结直肠癌类器官可重现不同亚型（CMS1-CMS4）的代谢特征（如CMS4间质型依赖谷氨酰胺解）。-个人体会：在构建胰腺导管腺癌（PDAC）类器官时，我们发现不同患者来源的类器官对2-DG（糖酵解抑制剂）敏感性差异显著，通过代谢组学分析发现，敏感组高表达PKM2，而耐药组依赖脂肪酸合成，这一发现为个体化治疗提供了线索。

1体外模型：从细胞系类器官的多尺度模拟1.3共培养模型-肿瘤细胞-免疫细胞共培养：通过Transwell系统或直接共培养，研究代谢互作，如肿瘤细胞分泌的IDO（吲胺-2,3-双加氧酶）消耗色氨酸，抑制T细胞功能；-肿瘤细胞-成纤维细胞共培养：模拟“代谢共生”，例如CAFs来源的乳酸盐如何通过HIF-1α通路增强肿瘤细胞的侵袭能力。

2体内模型：从荷瘤小鼠到基因工程动物的生理环境模拟2.1异种移植模型（Xenograft）-皮下移植瘤：将肿瘤细胞（如HCT116结直肠癌细胞）接种于小鼠皮下，便于测量肿瘤体积、代谢成像（如FDG-PET/CT）；-原位移植瘤：将肿瘤细胞接种于相应器官（如肺癌细胞注入肺门），更模拟转移微环境；-人源化小鼠模型：将免疫缺陷小鼠（如NSG）植入人源免疫细胞或造血干细胞，用于研究肿瘤-免疫代谢互作。

2体内模型：从荷瘤小鼠到基因工程动物的生理环境模拟2.2同基因移植模型（Syngeneic）-方法：将小鼠来源肿瘤细胞（如MC38结肠癌细胞）接种于同系小鼠（如C57BL/6），保留完整免疫微环境；-应用：评估免疫治疗联合代谢靶向（如抗PD-1+GLS抑制剂）的疗效，例如我们发现GLS抑制剂（CB-839）可减少肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2极化，增强抗PD-1疗效。

2体内模型：从荷瘤小鼠到基因工程动物的生理环境模拟2.3基因工程小鼠模型（GEMMs）-条件性敲除/敲入：通过Cre-LoxP系统，在特定组织（如胰腺）或细胞类型（如上皮细胞）中敲除抑癌基因（如p53、Kras激活），模拟自发肿瘤发生；-代谢报告小鼠：如LSL-KrasG12D；p53fl/fl小鼠，可动态监测肿瘤发生过程中的代谢变化（如糖酵解、谷氨酰胺解的时空演进）。

3代谢表型分析技术：从静态检测到动态追踪3.1细胞外酸化率（ECAR）与耗氧率（OCR）检测-SeahorseXFeAnalyzer：实时检测细胞糖酵解（ECAR）和OXPHOS（OCR）功能，例如：-葡萄糖+寡霉素（ATP合酶抑制剂）：评估糖酵解能力；-2-DG+鱼藤酮（复合物I抑制剂）：评估OXPHOS能力；-个人体会：在研究肝癌干细胞代谢时，我们发现CD133+亚群的OCR/ECAR比值显著高于CD133-亚群，提示其依赖OXPHOS，通过敲除线粒体转录因子TFAM可显著抑制其成球能力，证实线粒体代谢对干细胞的重要性。

3代谢表型分析技术：从静态检测到动态追踪3.2代谢物检测与代谢组学-靶向代谢组学：通过LC-MS/MS（液相色谱-串联质谱）检测特定代谢物（如乳酸、谷氨酰胺、ATP/ADP比值），例如检测肿瘤组织中的α-KG/琥珀酸比值反映TCA循环状态；-非靶向代谢组学：全面筛查数百至数千种代谢物，结合主成分分析（PCA）、正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）寻找差异代谢物，如我们发现耐药卵巢癌细胞中鞘脂类代谢物（如神经酰胺）显著升高，通过外源添加神经酰胺可逆转耐药。

3代谢表型分析技术：从静态检测到动态追踪3.3稳定同位素示踪技术-原理：用13C/15N标记的前体（如13C-葡萄糖、13C-谷氨酰胺）追踪代谢流向，例如：-13C-葡萄糖示踪：检测13C-乳酸（糖酵解）、13C-柠檬酸（TCA循环）、13C-核糖（PPP）等，判断糖代谢分支通量；-13C-谷氨酰胺示踪：检测13C-α-KG、13C-天冬氨酸（TCA循环、核酸合成），评估谷氨酰胺解依赖度；-个人体会：在研究肺癌细胞的脂质合成时，我们用13C-葡萄糖示踪发现，肺癌细胞通过糖酵解生成柠檬酸，然后经ACLY（ATP柠檬酸裂解酶）转化为乙酰辅酶A用于脂肪酸合成，而敲除ACLY可显著抑制肿瘤生长，这一结果为ACLY抑制剂的临床应用提供了理论依据。

4分子机制探究：从基因编辑到高通量筛选4.1基因编辑技术（CRISPR-Cas9）-全基因组筛选：通过CRISPR-Cas9文库（如GeCKO）靶向全基因组基因，在特定代谢表型（如2-DG抗性、谷氨氨酸剥夺抗性）下筛选关键基因，例如我们发现SLC7A11（胱氨酸转运蛋白）是谷胱甘肽合成限速步骤，敲除后可增强肿瘤细胞对氧化应激的敏感性；-单基因验证：通过sgRNA敲低或过表达特定基因（如HIF-1α、PKM2），结合代谢表型分析，验证其在代谢重编程中的作用。

4分子机制探究：从基因编辑到高通量筛选4.2转录组学与表观遗传学分析1-RNA-seq：检测差异表达基因（DEGs），结合GSEA（基因集富集分析）识别代谢通路（如糖酵解、脂肪酸合成）的激活状态；2-ChIP-seq：检测转录因子（如HIF-1α、MYC）结合位点，明确其直接调控的代谢靶基因；3-ATAC-seq：分析染色质开放区域，揭示表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白乙酰化）对代谢基因的调控作用。

5临床转化研究：从样本分析到预后模型构建5.1临床样本检测-免疫组化（IHC）：检测代谢酶（如LDHA、FASN）在肿瘤组织中的表达，与患者临床病理特征（分期、分级）和预后关联；-液活检：检测外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的代谢相关基因突变（如IDH1、SDH），或代谢物（如乳酸、酮体）水平，用于动态监测治疗反应。

5临床转化研究：从样本分析到预后模型构建5.2代谢影像学-18F-FDGPET/CT：通过检测葡萄糖类似物18F-FDG的摄取，反映肿瘤糖酵解活性，是临床最常用的肿瘤诊断和疗效评估工具；-新型代谢探针：如18F-FLT（胸腺嘧啶类似物，反映核酸合成）、11C-乙酸盐（反映脂质合成），用于特定肿瘤类型的代谢显像。04ONE肿瘤代谢重编程的前沿进展：从基础机制到临床应用

肿瘤代谢重编程的前沿进展：从基础机制到临床应用肿瘤代谢重编程领域近年涌现诸多突破性进展，以下方向尤其值得关注，它们不仅拓展了理论认知，更推动了诊疗策略的创新：

1代谢与肿瘤免疫微环境的“双向调控”肿瘤代谢不仅是“细胞自主”事件，更是塑造免疫微环境的核心驱动力。这一方向的突破源于对“免疫检查点抑制剂响应差异”的深入探索：3.1.1代谢检查点（MetabolicCheckpoints）的提出传统免疫检查点（如PD-1、CTLA-4）关注T细胞受体信号，而“代谢检查点”则聚焦代谢物对免疫功能的调控：-IDO1/TDO：色氨酸代谢酶，通过消耗色氨酸和产生犬尿氨酸抑制T细胞功能，IDO1抑制剂已进入III期临床试验；-CD39/CD73：外切酶通路，将ATP转化为ADO（腺苷），ADO通过A2A受体抑制T细胞、NK细胞活化，抗CD73抗体与抗PD-1联用显示协同疗效；-ARG1：精氨酸酶1，消耗精氨酸（T细胞增殖必需氨基酸），MDSCs高表达ARG1是其免疫抑制的关键机制。

1代谢与肿瘤免疫微环境的“双向调控”1.2肿瘤细胞的“免疫代谢逃逸”策略肿瘤细胞通过代谢竞争剥夺免疫细胞营养：-葡萄糖剥夺：高表达的GLUT1和HK2竞争性摄取葡萄糖，导致T细胞内糖酵解中断、IFN-γ分泌减少；-乳酸介导的免疫抑制：乳酸不仅降低TMEpH，还可通过GPR81（G蛋白偶联受体）抑制T细胞浸润，诱导巨噬细胞M2极化。

1代谢与肿瘤免疫微环境的“双向调控”1.3“代谢重编程增强型”免疫治疗针对上述机制，临床前研究探索了多种策略：-双药联用：如GLS抑制剂（CB-839）+抗PD-1，通过阻断谷氨酰胺解减少TAMs的M2极化；-代谢增强：如给T细胞转导constitutivelyactive的葡萄糖转运蛋白（GLUT1），增强其在低糖微环境中的存活能力；-个人体会：在研究黑色素瘤的免疫治疗时，我们发现肿瘤细胞分泌的外泌体（含miR-155）可通过抑制CD8+T细胞的AMPK通路，抑制脂肪酸氧化（FAO），导致T细胞耗竭；而用AMPK激活剂（如AICAR）预处理T细胞可显著增强抗PD-1疗效，这一结果为“代谢增强型”细胞治疗提供了新思路。

2代谢与肿瘤干细胞（CSCs）的“恶性循环”CSCs是肿瘤复发、转移和耐药的根源，其代谢特征与普通肿瘤细胞存在显著差异，成为近年研究热点：

2代谢与肿瘤干细胞（CSCs）的“恶性循环”2.1CSCs的代谢异质性不同类型肿瘤的CSCs依赖不同代谢途径：-OXPHOS依赖型：如乳腺癌CD44+CD24-CSCs通过线粒体OXPHOS获取能量，其干细胞特性受PGC-1α调控；-糖酵解/PPP依赖型：如白血病干细胞（LSCs）通过PPP生成NADPH维持氧化还原平衡，抵抗化疗药物诱导的ROS；-脂肪酸氧化（FAO）依赖型：如脑胶质瘤干细胞通过FAO产生乙酰辅酶A，组蛋白乙酰化水平升高，维持干细胞基因（如OCT4、SOX2）表达。

2代谢与肿瘤干细胞（CSCs）的“恶性循环”2.2代谢酶调控干细胞干性的分子机制-PKM2：在肝癌干细胞中，PKM2入核磷酸化STAT3，激活NANOG、OCT4等干细胞基因；-IDH1/2突变：在胶质瘤和AML中，IDH1/2突变产物D-2HG抑制TET酶，导致DNAhypermethylation，沉默分化基因，维持干细胞状态；-个人体会：在研究结直肠癌干细胞时，我们发现长链脂酰辅酶A合成酶1（ACSL1）高表达是其依赖FAO的关键，ACSL1催化脂肪酸与辅酶A结合生成脂酰辅酶A，进入线粒体进行β-氧化；敲除ACSL1不仅抑制成球能力，还可通过减少乙酰辅酶A降低H3K27乙酰化水平，下调干细胞基因，这一发现为靶向CSCs的代谢治疗提供了新靶点。

3非编码RNA对代谢重编程的精细调控非编码RNA（ncRNA），包括microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA），通过调控代谢基因表达，在肿瘤代谢重编程中发挥“开关”和“微调”作用：

3非编码RNA对代谢重编程的精细调控3.1miRNA的双向调控-miR-143：靶向HK2和MCT4，抑制糖酵解和乳酸生成，在前列腺癌中低表达，与不良预后相关；-miR-210：由HIF-1α诱导，靶向ISCU1/2（铁硫簇组装蛋白），抑制线粒体ETC活性，增强Warburg效应；-miR-375：靶向AEG-1（astrocyteelevatedgene-1），抑制脂质合成，在肝癌中作为抑癌基因。3.3.2lncRNA的“分子海绵”与支架功能-H19：作为miR-612的分子海绵，解除其对GLS的抑制，促进谷氨酰胺解；同时作为支架蛋白，与EZH2（组蛋白甲基转移酶）结合，沉默氧化代谢基因；-LincRNA-p21：p53激活，通过抑制HIF-1α翻译，抑制糖酵解，促进细胞凋亡。

3非编码RNA对代谢重编程的精细调控3.1miRNA的双向调控3.3.3circRNA的海绵效应与可变剪接调控-circ-ITCH：吸附miR-214，解除其对糖酵解酶PFKL的抑制，促进糖酵解；-circ-FBXW7：编码FBXW7-185aa蛋白，降解MYC，抑制脂质合成。3.3.4个人体会：在研究胃癌的lncRNA时，我们发现LncRNA-HOTAIR通过结合HNRNPL（RNA结合蛋白），促进PKM2mRNA的可变剪接（选择PKM2亚型而非PKM1），增强糖酵解；同时，HOTAIR还招募HDAC1（组蛋白去乙酰化酶）至GLUT1启动子，抑制其表达，这一“双向调控”机制揭示了lncRNA在代谢重编程中的复杂性，也为靶向lncRNA的代谢治疗提供了理论依据。

4代谢治疗：从“广谱靶向”到“个体化精准”基于肿瘤代谢重编程的靶向治疗是近年药物研发的热点，从“广谱代谢抑制剂”到“合成致死策略”，疗效和特异性不断提升：

4代谢治疗：从“广谱靶向”到“个体化精准”4.1糖酵解通路抑制剂21-GLUT1抑制剂：如BAY-876，通过阻断葡萄糖摄取，抑制糖酵解，在临床试验中显示对GLUT1高表达肿瘤的活性；-LDHA抑制剂：如GSK2837808A，通过抑制乳酸生成，逆转免疫抑制微环境，与免疫治疗联用潜力巨大。-HK2抑制剂：如2-DG（临床II期）、Lonidamine，抑制糖酵解第一步，诱导内质网应激和细胞凋亡；3

4代谢治疗：从“广谱靶向”到“个体化精准”4.2谷氨酰胺代谢抑制剂-GLS抑制剂：如CB-839（Telaglenastat），在临床试验中联合紫杉醇治疗三阴性乳腺癌显示一定疗效，但响应率受肿瘤谷氨酰胺代谢依赖度影响显著；-个人体会：在临床前研究中，我们发现KRAS突变的胰腺癌细胞对CB-839高度敏感，而KRAS野生型不敏感；机制上，KRAS通过激活Nrf2通路增加GLS表达，形成“KRAS-GLS”正反馈环，这一结果提示“基因型指导的代谢靶向”是提高疗效的关键。

4代谢治疗：从“广谱靶向”到“个体化精准”4.3脂质代谢抑制剂-ACLY抑制剂：如BMS-303141，抑制柠檬酸转化为乙酰辅酶A，阻断脂质合成，在PTEN缺失的前列腺癌中显示活性；-FASN抑制剂：如TVB-2640，在临床试验中联合PD-1治疗晚期实体瘤，可降低肿瘤内脂质含量，增强T细胞浸润；-CD36抑制剂：如SSO（磺基琥珀酸酯），阻断脂肪酸摄取，抑制转移性黑色素瘤的生长。

4代谢治疗：从“广谱靶向”到“个体化精准”4.4合成致死策略针对肿瘤细胞的特定代谢缺陷，选择性地杀伤肿瘤细胞而对正常细胞影响较小：-PARP抑制剂：BRCA1/2突变肿瘤同源重组修复（HRR）缺陷，依赖PARP介导的碱基切除修复（BER），PARP抑制剂导致“合成致死”，已获批用于卵巢癌、乳腺癌；-ATR抑制剂：在DNA复制压力高的肿瘤（如MYC扩增）中，ATR是复制应激响应的关键激酶，抑制ATR可导致DNA损伤累积；-个人体会：在研究DNA修复缺陷的肿瘤时，我们发现其PPP活性显著升高（生成NADPH和核糖维持氧化还原和DNA合成），抑制PPP关键酶G6PD可增强PARP抑制剂的疗效，这一“代谢-DNA修复”合成致死策略为克服耐药提供了新思路。05ONE肿瘤代谢重编程研究的挑战与未来展望

肿瘤代谢重编程研究的挑战与未来展望尽管肿瘤代谢重编程研究取得了显著进展，但从基础机制到临床应用仍面临诸多挑战，未来方向的突破将依赖于多学科交叉和技术创新：

1当前研究面临的核心挑战1.1代谢异质性的复杂性肿瘤内部存在显著的代谢异质性：同一肿瘤的不同区域（原发灶、转移灶）、同一细胞的不同亚群（CSCsvs非CSCs）可能依赖不同代谢通路；甚至单个肿瘤细胞内，代谢物和酶的分布也存在“代谢亚区”（metabolicsubdomains）。这种异质性导致单一靶向治疗难以覆盖所有肿瘤细胞，易产生耐药。

1当前研究面临的核心挑战1.2靶向代谢治疗的“脱靶效应”正常细胞同样依赖基础代谢途径（如糖酵解、谷氨酰胺代谢），广谱代谢抑制剂可能对正常组织产生毒性。例如，CB-839在临床试验中可导致疲劳、转氨酶升高，可能与肝脏、免疫细胞的谷氨酰胺代谢受阻相关。

1当前研究面临的核心挑战1.3代谢可塑性与适应性耐药肿瘤细胞具有极强的代谢可塑性：当某一代谢通路被抑制时，可通过代偿性激活其他通路维持生存。例如，抑制糖酵解后，肿瘤细胞可能增强OXPHOS或脂肪酸氧化；抑制谷氨酰胺解后，可通过天冬氨酰胺合成酶（ASNS）从头合成天冬酰胺，或上调其他氨基酸代谢。

1当前研究面临的核心挑战1.4临床转化的“最后一公里”尽管大量代谢靶向药物在临床前研究中显示活性，但临床试验成功率较低。原因包括：1-生物标志物缺乏：难以预测患者对代谢靶向药物的敏感性（如哪些肿瘤依赖GLS）；2-疗效评估标准不统一：代谢影像学（如FDG-PET/CT）虽可反映糖酵解变化，但无法全面评估多代谢通路状态；3-联合治疗的复杂性：代谢靶向药物与化疗、免疫治疗的联合方案需优化剂量和时序，避免叠加毒性。4

2未来研究方向与机遇2.1单细胞与空间代谢组学：解析代谢异质性的“金钥匙”-单细胞代谢组学：结合质谱流式（CyT