肿瘤免疫微环境中脂质代谢与免疫代谢治疗策略

肿瘤免疫微环境中脂质代谢与免疫代谢治疗策略演讲人01肿瘤免疫微环境中脂质代谢与免疫代谢治疗策略02引言：肿瘤免疫微环境中脂质代谢的核心地位03肿瘤免疫微环境中脂质代谢的异常特征04脂质代谢对免疫微环境中免疫细胞的调控机制05基于脂质代谢的免疫代谢治疗策略06挑战与展望07总结与展望目录01肿瘤免疫微环境中脂质代谢与免疫代谢治疗策略02引言：肿瘤免疫微环境中脂质代谢的核心地位引言：肿瘤免疫微环境中脂质代谢的核心地位肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）是肿瘤细胞与免疫细胞、基质细胞及细胞因子等相互作用形成的复杂生态系统，其代谢重编程是肿瘤免疫逃逸和治疗抵抗的关键机制。在众多代谢途径中，脂质代谢异常扮演着“核心调控者”的角色——不仅是肿瘤细胞快速增殖的能量和膜原料来源，更通过代谢产物直接影响免疫细胞的分化、活性和功能。作为一名长期从事肿瘤免疫代谢研究的工作者，我在临床前实验中多次观察到：当肿瘤组织中脂质滴（LipidDroplets）在肿瘤细胞和免疫细胞内异常积累时，CD8+T细胞的细胞毒性显著下降，而髓系来源抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制功能却明显增强。这一现象提示我们，脂质代谢的失衡可能是TIME中“免疫抑制”与“免疫激活”失衡的关键节点。引言：肿瘤免疫微环境中脂质代谢的核心地位近年来，随着单细胞测序、代谢组学等技术的发展，脂质代谢与肿瘤免疫的互作机制逐渐被揭示：肿瘤细胞通过上调脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等关键酶促进内源性脂质合成；通过高表达CD36、脂肪酸转运蛋白（FATPs）等摄取外源性脂质；同时，胆固醇代谢通路（如SREBP2-LDLR轴）的异常激活进一步加剧脂质积累。这些脂质代谢产物不仅为肿瘤细胞提供生物膜、能量和信号分子，更通过调控免疫细胞的代谢状态（如氧化磷酸化、糖酵解）和表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化），直接影响其抗肿瘤功能。例如，饱和脂肪酸（SFAs）的积累可通过激活TLR4-NF-κB信号促进巨噬细胞M2极化，而不饱和脂肪酸（UFAs）的缺乏则会导致T细胞线粒体功能障碍和耗竭。引言：肿瘤免疫微环境中脂质代谢的核心地位基于上述认识，靶向TIME中脂质代谢的“免疫代谢治疗策略”应运而生。这类策略通过调节脂质合成、摄取、氧化或外流等环节，重塑免疫细胞的代谢可塑性和功能状态，从而增强现有免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）的疗效，或为耐药患者提供新的治疗选择。本文将系统阐述TIME中脂质代谢的异常特征、对免疫细胞的调控机制，以及基于此的免疫代谢治疗策略，并探讨其临床转化面临的挑战与未来方向。03肿瘤免疫微环境中脂质代谢的异常特征肿瘤免疫微环境中脂质代谢的异常特征TIME中脂质代谢的异常并非单一细胞的行为，而是肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞相互作用下的“系统性重编程”。这种重编程体现在脂质合成、摄取、氧化和外流等多个环节，形成独特的“脂质代谢景观”，为肿瘤免疫逃逸提供物质基础和信号调控。1脂质代谢重编程的驱动因素肿瘤细胞内在的致癌信号通路和TIME外在的微环境压力共同驱动脂质代谢异常。在细胞层面，经典癌基因（如MYC、RAS、PI3K/AKT）的激活可直接上调脂质合成关键酶的表达：MYC通过结合FASN和ACC基因启动子促进脂肪酸合成；PI3K/AKT通路则通过激活SREBP1（固醇调节元件结合蛋白1）调控脂质合成基因网络。抑癌基因（如PTEN、p53）的失活则解除对脂质合成的抑制——PTEN缺失通过激活PI3K/AKT通路增强脂质合成，而p53突变则通过下调脂质氧化基因ACSL4（酰基辅酶A合成酶长链家族成员4）促进脂质积累。在微环境层面，缺氧是驱动脂质代谢重编程的关键因素。缺氧诱导因子（HIF-1α）不仅促进肿瘤细胞糖酵解，还通过上调单酰甘油酰基转移酶（MGAT1）增强甘油三酯（TG）合成，并通过下调肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）抑制脂肪酸氧化（FAO）。1脂质代谢重编程的驱动因素此外，TIME中高浓度的炎症因子（如TNF-α、IL-6）可通过激活NF-κB和STAT3信号，进一步促进肿瘤细胞和免疫细胞对脂质的摄取和合成。例如，IL-6可通过上调CD36的表达，增强巨噬细胞对氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的摄取，促进泡沫细胞形成和免疫抑制微环境。2脂质合成与摄取通路的异常激活2.1内源性脂肪酸合成通路脂肪酸合成是脂质代谢的核心环节，其关键酶包括ACC（催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A）、FASN（催化丙二酰辅酶A和乙酰辅酶A合成棕榈酸）和硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1，催化饱和脂肪酸转化为单不饱和脂肪酸）。在多种肿瘤（如乳腺癌、肺癌、肝癌）中，这些酶的表达显著上调，形成“从头合成”（denovolipogenesis,DNL）的亢进状态。值得注意的是，DNL的增强并非仅见于肿瘤细胞——在免疫抑制性细胞（如TAMs、MDSCs）中，IL-4、IL-13等细胞因子可通过激活STAT6信号，诱导FASN和ACC的表达，促进其脂质合成，从而维持其免疫抑制功能。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过DNL途径积累的棕榈酸，可通过激活NLRP3炎症小体促进IL-1β的分泌，进一步抑制T细胞功能。2脂质合成与摄取通路的异常激活2.2外源性脂质摄取通路当内源性合成不足以满足肿瘤细胞快速增殖的需求时，外源性脂质的摄取成为重要补充。这一过程主要通过膜转运蛋白实现，包括CD36（清道夫受体，结合长链脂肪酸和ox-LDL）、脂肪酸转运蛋白（FATPs，如FATP1、FATP4）和脂肪酸转位酶（FAT/CD36）。在TIME中，CD36的高表达具有双重意义：一方面，肿瘤细胞通过CD36摄取脂肪酸，促进其增殖和转移；另一方面，免疫细胞（如TAMs、MDSCs）通过CD36摄取脂质后，会分化为更强烈的免疫抑制表型。例如，在黑色素瘤模型中，CD36+巨噬细胞通过摄取肿瘤来源的脂质，高表达精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），消耗精氨酸并产生一氧化氮（NO），从而抑制T细胞的增殖和细胞毒性。此外，CD36还介导了肿瘤细胞对ox-LDL的摄取，后者通过激活LXR-ABCA1轴促进胆固醇外流，形成胆固醇酯积累，进一步加剧免疫抑制。3脂质氧化与外流通路的失衡3.1脂肪酸氧化（FAO）的异常激活FAO是细胞通过β-氧化分解脂肪酸产生能量的主要途径，关键酶包括CPT1（催化脂肪酸进入线粒体）、ACOX1（催化脂肪酸过氧化）和电子传递链复合物。在TIME中，FAO的活性呈现“细胞特异性”差异：肿瘤细胞在缺氧或营养缺乏时，通过上调CPT1A增强FAO以维持能量供应；而效应T细胞（如CD8+T细胞）在脂质积累时，FAO的过度激活则会导致其耗竭。例如，在卵巢癌TIME中，肿瘤细胞分泌的前列腺素E2（PGE2）可通过激活EP2受体，上调T细胞中CPT1A的表达，促进FAO。这种代谢重编程导致T细胞线粒体活性氧（ROS）过度产生、ATP合成障碍，并伴随转录因子T-bet和Eomes的下调，最终形成终末耗竭表型（PD-1hiTIM-3hi）。3脂质氧化与外流通路的失衡3.2胆固醇代谢与外流异常胆固醇是细胞膜的重要组成成分，也是类固醇激素和胆汁酸的前体。在TIME中，胆固醇的代谢异常主要体现在“内源性合成增强”和“外流受阻”两方面。SREBP2是胆固醇合成的关键调控因子，其激活上调HMG-CoA还原酶（胆固醇合成限速酶）和LDLR（低密度脂蛋白受体），促进细胞内胆固醇积累。胆固醇外流则主要通过ATP结合盒转运体A1/G1（ABCA1/ABCG1）将胆固醇转运至载脂蛋白ApoA-I/ApoE，形成高密度脂蛋白（HDL）。在肿瘤微环境中，炎症因子（如TNF-α）可下调ABCA1/ABCG1的表达，导致胆固醇外流受阻，细胞内胆固醇酯（CE）积累。例如，在胶质母细胞瘤中，小胶质细胞通过ABCG1介导的胆固醇外流减少，形成泡沫细胞样表型，促进肿瘤免疫逃逸。4脂质组学层面的代谢产物异质性脂质组学分析揭示，TIME中脂质代谢产物的种类和丰度呈现显著的异质性，这种异质性不仅与肿瘤类型、分期相关，更直接影响免疫细胞的表型和功能。例如：-饱和脂肪酸（SFAs）：如棕榈酸，通过激活TLR4-NF-κB信号促进巨噬细胞M2极化，并诱导T细胞内质网应激，促进其凋亡；-单不饱和脂肪酸（MUFAs）：如油酸，通过抑制ROS产生和NF-κB激活，保护肿瘤细胞免受T细胞杀伤；-氧化脂质：如ox-LDL和4-羟基壬烯醛（4-HNE），通过修饰蛋白质（如形成加合物）影响免疫细胞信号转导，促进MDSCs的扩增和活化；-脂质介质：如前列腺素（PGE2）、白三烯（LTB4），通过结合G蛋白偶联受体（GPCRs）调控免疫细胞趋化和功能，如PGE2通过EP4受体抑制T细胞增殖和IFN-γ产生。321454脂质组学层面的代谢产物异质性这种脂质代谢产物的“异质性”为靶向TIME的免疫代谢治疗提供了多个潜在的干预节点，但也提示我们需要根据肿瘤类型和患者代谢特征制定个体化策略。04脂质代谢对免疫微环境中免疫细胞的调控机制脂质代谢对免疫微环境中免疫细胞的调控机制脂质代谢通过提供能量、生物膜和信号分子，以及调控表观遗传修饰，直接影响TIME中免疫细胞的分化、活性和功能。不同免疫细胞对脂质代谢的依赖性和响应存在显著差异，这种“代谢特异性”是理解TIME免疫抑制网络的关键。1对T细胞的调控：从活化到耗竭的代谢重编程T细胞是抗免疫应答的核心效应细胞，其功能状态与脂质代谢密切相关。初始T细胞主要依赖糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）维持静息态；当被抗原呈递细胞（APCs）激活后，糖酵解和戊糖磷酸途径（PPP）显著增强，为增殖和效应功能提供能量和生物合成前体。然而，在TIME中，脂质代谢的异常积累会打破这一平衡，促进T细胞耗竭。1对T细胞的调控：从活化到耗竭的代谢重编程1.1CD8+T细胞的脂质代谢与耗竭效应CD8+T细胞（CTLs）在抗肿瘤免疫中发挥细胞毒性作用，其功能依赖于线粒体FAO和OXPHOS产生的ATP。然而，在TIME中，肿瘤细胞来源的脂质（如棕榈酸、胆固醇酯）在CTLs内积累，形成脂质滴，导致线粒体功能障碍和ROS过度产生。这种代谢压力通过激活AMPK-mTORC1信号和转录因子NR4A1，诱导PD-1、TIM-3、LAG-3等免疫检查点分子的表达，形成“终末耗竭”表型。值得注意的是，CTLs的脂质代谢可塑性在免疫治疗中至关重要：PD-1抑制剂可通过下调CD36的表达，减少CTLs对脂质的摄取，恢复线粒体功能和FAO活性，从而逆转耗竭状态。例如，在黑色素瘤患者中，接受PD-1抑制剂治疗后，外周血CTLs的脂质滴含量显著下降，IFN-γ产生能力增强。1对T细胞的调控：从活化到耗竭的代谢重编程1.2调节性T细胞（Tregs）的脂质代谢优势Tregs是免疫抑制性细胞，通过分泌IL-10、TGF-β和细胞接触依赖性抑制维持免疫耐受。与效应T细胞不同，Tregs优先依赖FAO和OXPHOS产生能量，且对脂质摄取具有高度依赖性。在TIME中，肿瘤细胞通过分泌IL-33、TGF-β等因子，上调Tregs中CD36和CPT1A的表达，促进其脂质摄取和FAO，从而增强其抑制功能。例如，在结直肠癌模型中，肿瘤来源的PGE2通过EP4受体激活Tregs中的PPARγ信号，上调CD36表达，促进脂质摄取。这种代谢优势使Tregs在脂质丰富的TIME中存活能力显著强于效应T细胞，形成“免疫抑制优势”。1对T细胞的调控：从活化到耗竭的代谢重编程1.2调节性T细胞（Tregs）的脂质代谢优势3.2对髓系来源抑制细胞（MDSCs）的调控：免疫抑制功能的代谢基础MDSCs是TIME中主要的免疫抑制细胞群体，通过精氨酸酶1（ARG1）、iNOS和ROS抑制T细胞和NK细胞功能。脂质代谢是MDSCs扩增和活化的关键驱动因素。1对T细胞的调控：从活化到耗竭的代谢重编程2.1脂质合成促进MDSCs的扩增在多种肿瘤（如胰腺癌、肝癌）中，MDSCs通过上调FASN和ACC的表达，增强内源性脂质合成，以满足其快速增殖的需求。例如，在胰腺癌模型中，肿瘤细胞来源的GM-CSF通过激活JAK2-STAT3信号，诱导MDSCs中FASN的表达，促进其脂质合成和扩增。抑制FASN可显著减少MDSCs的数量，并恢复T细胞的抗肿瘤功能。1对T细胞的调控：从活化到耗竭的代谢重编程2.2脂质摄取增强MDSCs的免疫抑制功能MDSCs通过高表达CD36和FATPs，摄取肿瘤来源的脂质（如ox-LDL、游离脂肪酸），促进其向免疫抑制性表型分化。例如，在肺癌模型中，MDSCs通过CD36摄取肿瘤细胞分泌的脂质，激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β的分泌，从而抑制CD8+T细胞的增殖和IFN-γ产生。此外，脂质摄取还诱导MDSCs高表达PD-L1，通过PD-1/PD-L1轴直接抑制T细胞活性。3.3对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的调控：M2极化的代谢开关巨噬细胞是TIME中可塑性最强的免疫细胞，在M1型（抗肿瘤）和M2型（促肿瘤）之间极化。脂质代谢是调控TAMs极化的核心因素，其中“脂质积累”与“M2极化”呈显著正相关。1对T细胞的调控：从活化到耗竭的代谢重编程3.1胆固醇酯积累促进M2极化TAMs通过ABCA1/ABCG1介导的胆固醇外流减少，导致细胞内胆固醇酯积累，形成“泡沫细胞”样表型。胆固醇酯可通过激活LXR-PPARγ信号，促进TAMs向M2型极化，高表达CD163、CD206和IL-10，抑制T细胞功能。例如，在乳腺癌模型中，抑制ACAT1（胆固醇酯合成酶）可减少TAMs的胆固醇酯积累，逆转M2极化，增强抗肿瘤免疫应答。1对T细胞的调控：从活化到耗竭的代谢重编程3.2脂质氧化维持M2型巨噬细胞功能M2型巨噬细胞依赖FAO产生能量，以满足其抗炎和组织修复功能。在TIME中，肿瘤细胞来源的IL-4和IL-13通过激活STAT6信号，上调TAMs中CPT1A和ACOX1的表达，促进FAO。这种代谢重编程不仅为M2型巨噬细胞提供能量，还通过产生乙酰辅酶A激活组蛋白乙酰化，促进抗炎基因（如IL-10、TGF-β）的表达，形成“正反馈环路”。4对其他免疫细胞的影响4.1NK细胞的脂质代谢与功能抑制NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶直接杀伤肿瘤细胞，其功能依赖于OXPHOS和FAO。在TIME中，脂质积累（如胆固醇酯）通过诱导NK细胞内质网应激和线粒体功能障碍，抑制其细胞毒性。例如，在肝癌模型中，肿瘤细胞来源的PGE2通过EP2受体下调NK细胞中NKG2D的表达，促进脂质积累，从而抑制其抗肿瘤活性。4对其他免疫细胞的影响4.2树突状细胞（DCs）的成熟障碍DCs是连接先天免疫和适应性免疫的“桥梁”，其成熟依赖于糖酵解和ROS的产生。在TIME中，脂质代谢异常（如ox-LDL积累）通过激活Toll样受体4（TLR4）信号，抑制DCs的成熟，表现为MHC-II和共刺激分子（CD80、CD86）表达下降，抗原呈递能力减弱。例如，在前列腺癌模型中，ox-LDL通过抑制DCs中NF-κB的激活，阻碍其成熟，促进T细胞分化为Tregs，形成免疫抑制微环境。05基于脂质代谢的免疫代谢治疗策略基于脂质代谢的免疫代谢治疗策略鉴于脂质代谢在TIME免疫抑制中的核心作用，靶向脂质合成、摄取、氧化或外流的“免疫代谢治疗策略”成为增强抗肿瘤免疫的新方向。这类策略通过重塑免疫细胞的代谢状态，恢复其抗肿瘤功能，或与现有免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）产生协同作用。1靶向脂质合成的药物：阻断“原料供应”1.1脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂FASN是催化脂肪酸合成的关键酶，在多种肿瘤中高表达。小分子FASN抑制剂（如TVB-2640、Orlistat）通过抑制FASN活性，减少棕榈酸等关键代谢产物的生成，从而抑制肿瘤细胞增殖和免疫抑制性细胞功能。临床前研究表明，TVB-2640与PD-1抑制剂联合使用可显著增强抗肿瘤效果：在黑色素瘤模型中，FASN抑制剂减少肿瘤细胞和TAMs中的脂质积累，促进CD8+T细胞浸润和IFN-γ产生，同时降低Tregs的比例。目前，TVB-2640联合PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）的Ib期临床试验（NCT03876019）在晚期实体瘤患者中显示出良好的安全性和初步疗效，客观缓解率（ORR）达25%。1靶向脂质合成的药物：阻断“原料供应”1.2乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂ACC是催化丙二酰辅酶A合成的限速酶，分为ACC1（胞质，调控脂肪酸合成）和ACC2（线粒体，调控脂肪酸氧化）。ACC抑制剂（如ND-646、ND-654）通过抑制ACC1减少脂肪酸合成，抑制ACC2促进脂肪酸氧化，从而恢复T细胞的代谢可塑性。例如，在乳腺癌模型中，ND-646通过减少肿瘤细胞中的丙二酰辅酶A积累，解除对CPT1的抑制，促进CD8+T细胞的FAO和线粒体功能，逆转耗竭状态。此外，ACC抑制剂还可减少TAMs中的脂质滴积累，抑制其M2极化，增强抗肿瘤免疫应答。2靶向脂质摄取的药物：阻断“外源补给”2.1CD36抑制剂CD36是介导脂质摄取的关键转运蛋白，在肿瘤细胞和免疫细胞中高表达。抗CD36抗体（如BCF812）和CD36肽抑制剂（如Sso7d-CD36）通过阻断CD36与配体的结合，减少脂质摄取，从而抑制肿瘤细胞增殖和免疫抑制性细胞功能。在黑色素瘤模型中，抗CD36抗体可显著减少TAMs和MDSCs的脂质积累，降低其免疫抑制功能，同时促进CD8+T细胞的浸润和活化。此外，CD36抑制剂还可抑制肿瘤细胞的转移能力，因为脂质摄取是肿瘤细胞迁移和侵袭的重要能量来源。2靶向脂质摄取的药物：阻断“外源补给”2.2脂肪酸转运蛋白（FATPs）抑制剂FATPs（如FATP1、FATP4）是介导长链脂肪酸跨膜转运的蛋白，在多种肿瘤中高表达。小分子FATP抑制剂（如Lipofermata）通过抑制FATP活性，减少脂肪酸摄取，从而抑制肿瘤细胞增殖和免疫抑制性细胞功能。例如，在肺癌模型中，Lipofermata通过抑制肿瘤细胞和TAMs中的FATP4表达，减少脂质摄取，促进CD8+T细胞的抗肿瘤活性。此外，FATP抑制剂还可增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，因为脂质代谢的抑制会加剧氧化应激，促进肿瘤细胞凋亡。3靶向脂质氧化的药物：重塑“能量代谢”3.1肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）抑制剂CPT1A是脂肪酸进入线粒体氧化的限速酶，在T细胞耗竭和TAMsM2极化中发挥重要作用。CPT1A抑制剂（如Etomoxir）通过抑制FAO，减少T细胞和TAMs的能量产生，从而抑制其免疫抑制功能。然而，CPT1A抑制剂的靶向性存在挑战——效应T细胞依赖FAO维持功能，而抑制FAO可能加重其耗竭。因此，策略性调控CPT1A活性成为关键：例如，在TAMs中特异性抑制CPT1A可促进其向M1型极化，而在CD8+T细胞中暂时抑制FAO可增强其对代谢压力的耐受性。临床前研究表明，Etomoxir与PD-1抑制剂联合使用可显著改善肝癌模型的抗肿瘤免疫应答，但需注意剂量控制以避免对效应T细胞的过度抑制。3靶向脂质氧化的药物：重塑“能量代谢”3.2过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）抑制剂PPARα是调控FAO的关键转录因子，在Tregs和M2型巨噬细胞中高表达。PPARα抑制剂（如GW6471）通过抑制FAO相关基因的表达，减少免疫抑制性细胞的能量供应，从而抑制其功能。例如，在结直肠癌模型中，GW6471通过抑制Tregs中PPARα的活性，减少FAO和线粒体功能，降低其抑制能力，同时促进CD8+T细胞的增殖和活化。此外，PPARα抑制剂还可减少肿瘤细胞中的脂质积累，抑制其增殖和转移。4.4靶向胆固醇代谢的药物：调控“膜流动性”和“信号转导”3靶向脂质氧化的药物：重塑“能量代谢”4.1他汀类药物他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇合成减少细胞内胆固醇积累。在TIME中，他汀类药物可通过多种机制增强抗肿瘤免疫：减少TAMs和MDSCs的胆固醇酯积累，抑制其M2极化和免疫抑制功能；促进DCs的成熟，增强抗原呈递能力；降低T细胞的内质网应激，减少耗竭。临床研究表明，他汀类药物联合PD-1抑制剂可改善晚期黑色素瘤患者的预后：一项回顾性分析显示，接受他汀类药物治疗的黑色素瘤患者，PD-1抑制剂的ORR显著高于未接受他汀类药物的患者（38%vs18%）。此外，他汀类药物的安全性良好，为联合治疗提供了可能。3靶向脂质氧化的药物：重塑“能量代谢”4.2乙酰辅酶A酰基转移酶1（ACAT1）抑制剂ACAT1是催化胆固醇酯合成的关键酶，其抑制剂（如Avasimibe）通过减少胆固醇酯积累，促进胆固醇外流，从而抑制TAMs的M2极化和肿瘤细胞的免疫逃逸。在乳腺癌模型中，Avasimibe通过减少TAMs中的胆固醇酯积累，促进其向M1型极化，增强抗肿瘤免疫应答。此外，ACAT1抑制剂还可恢复CD8+T细胞的线粒体功能，逆转其耗竭状态。目前，Avasimibe联合PD-1抑制剂的I期临床试验（NCT03925771）正在探索其在晚期实体瘤中的疗效。5联合治疗策略：协同增强抗肿瘤免疫单一靶向脂质代谢的治疗往往难以完全逆转TIME的免疫抑制状态，联合治疗成为提高疗效的关键策略。5联合治疗策略：协同增强抗肿瘤免疫5.1联合免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）通过解除T细胞的抑制信号，增强抗肿瘤免疫，但对“代谢耗竭”的T细胞效果有限。靶向脂质代谢的药物可通过恢复T细胞的代谢可塑性，提高其对免疫检查点抑制剂的敏感性。例如：-FASN抑制剂（TVB-2640）联合PD-1抑制剂：减少T细胞脂质积累，恢复线粒体功能，增强IFN-γ产生；-CD36抑制剂联合CTLA-4抑制剂：减少TAMs和MDSCs的脂质摄取，降低其免疫抑制功能，促进T细胞浸润。5联合治疗策略：协同增强抗肿瘤免疫5.2联合化疗或放疗化疗和放疗可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）释放肿瘤抗原，增强抗肿瘤免疫，但常伴随免疫抑制性细胞（如MDSCs、TAMs）的扩增。靶向脂质代谢的药物可减少免疫抑制性细胞的脂质积累，抑制其功能，从而增强化疗和放疗的疗效。例如，在肺癌模型中，顺铂联合FASN抑制剂可显著减少MDSCs的扩增，促进CD8+T细胞的活化，提高肿瘤清除率。5联合治疗策略：协同增强抗肿瘤免疫5.3联合代谢调节剂饮食干预和肠道菌群调节等代谢调节剂可通过改变全身代谢状态，影响TIME中的脂质代谢。例如：生酮饮食通过减少葡萄糖供应，促进T细胞依赖FAO产生能量，增强其抗肿瘤功能；肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸）可通过抑制HDAC促进T细胞活化，与靶向脂质代谢的药物产生协同作用。6代谢微环境调节：饮食与肠道菌群的调控除了药物干预，饮食和肠道菌群调节是影响TIME脂质代谢的重要非药物手段。6代谢微环境调节：饮食与肠道菌群的调控6.1生酮饮食（KD）生酮饮食是高脂肪、极低碳水化合物饮食，通过诱导肝脏产生酮体（β-羟丁酸、乙酰乙酸）作为能量来源。在TIME中，生酮饮食可通过多种机制增强抗肿瘤免疫：减少肿瘤细胞的葡萄糖供应，抑制其增殖；促进CD8+T细胞依赖酮体的FAO，恢复线粒体功能，逆转耗竭；减少TAMs和MDSCs的脂质积累，抑制其免疫抑制功能。临床前研究表明，生酮饮食联合PD-1抑制剂可显著改善黑色素瘤和胶质母细胞瘤模型的抗肿瘤免疫应答。目前，生酮饮食联合免疫治疗的临床试验（如NCT03953402）正在探索其在晚期实体瘤中的疗效和安全性。6代谢微环境调节：饮食与肠道菌群的调控6.2肠道菌群调节肠道菌群通过代谢饮食中的膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸），通过调节宿主代谢和免疫功能影响TIME中的脂质代谢。例如，丁酸可通过抑制HDAC促进T细胞活化，减少Tregs的扩增；丙酸可通过激活GPR43信号抑制NF-κB激活，减少TAMs的M2极化。此外，肠道菌群还可通过代谢胆汁酸（如石胆酸）调控FXR信号，影响肿瘤细胞和免疫细胞的脂质代谢。例如，某些肠道细菌（如梭状芽胞杆菌属）可产生次级胆汁酸，激活FXR信号，促进肿瘤细胞脂质合成和免疫逃逸。因此，通过益生菌、益生元或粪菌移植（FMT）调节肠道菌群，可能成为靶向TIME脂质代谢的新策略。06挑战与展望挑战与展望尽管靶向TIME脂质代谢的免疫代谢治疗策略展现出广阔前景，但其临床转化仍面临诸多挑战。1治疗的异质性与个体化选择不同肿瘤类型、不同患者甚至同一肿瘤的不同区域，脂质代谢特征存在显著差异。例如，在乳腺癌中，三阴性乳腺癌（TNBC）的脂质合成活性显著高于激素受体阳性（HR+）乳腺癌；在肝癌中，肿瘤组织的脂质积累程度与患者预后呈负相关。这种异质性要求我们根据患者的脂质代谢谱（如FASN、CD36表达水平，脂质组学特征）制定个体化治疗策略。未来，通过多组学技术（基因组学、转录组学、代谢组学）建立患者的“脂质代谢分型”，并开发相应的生物标志物（如血清脂质谱、肿瘤组织CD36表达水平），是实现个体化治疗的关键。例如，对于CD36高表达的患者，可选择CD36抑制剂联合PD-1抑制剂；对于FASN高表达的患者，可选择FASN抑制剂联合化疗。2耐药机制与代谢补偿靶向脂质代谢的药物治疗过程中，肿瘤细胞和免疫细胞可能通过激活代偿性代谢通路产