肿瘤免疫治疗疗效预测模型的构建

肿瘤免疫治疗疗效预测模型的构建演讲人目录01.肿瘤免疫治疗疗效预测模型的构建02.理论基础与核心挑战03.数据来源与特征工程04.模型构建与算法选择05.模型验证与临床转化06.未来展望与前沿方向01肿瘤免疫治疗疗效预测模型的构建肿瘤免疫治疗疗效预测模型的构建引言肿瘤免疫治疗通过激活或恢复机体自身的免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞，已成为继手术、放疗、化疗和靶向治疗后的第五大治疗模式。以PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌等多种恶性肿瘤中展现出显著疗效，部分患者可实现长期生存甚至“临床治愈”。然而，免疫治疗的响应存在显著的异质性：仅约20%-30%的患者能从现有ICI单药治疗中获益，而部分患者甚至会出现假性进展或免疫相关不良事件（irAEs），这不仅增加了患者的治疗风险和经济负担，也造成了医疗资源的浪费。肿瘤免疫治疗疗效预测模型的构建在临床实践中，我深刻体会到这种疗效异质性带来的挑战：曾有两位病理类型、分期相似的非小细胞肺癌患者，接受相同PD-1抑制剂治疗后，一例患者的肿瘤负荷显著缩小且持续缓解超过2年，而另一例却在治疗3个月后即出现疾病进展。这种“同病异治”的现象，凸显了建立疗效预测模型的迫切性——通过整合患者的临床、分子、影像等多维度信息，精准预测治疗响应，为个体化治疗方案的制定提供依据。疗效预测模型的构建，本质上是通过数据驱动的策略，解码免疫治疗响应的复杂生物学机制，将“经验医学”转化为“精准医学”。本文将从理论基础、数据整合、模型构建、验证转化及未来方向五个维度，系统阐述肿瘤免疫治疗疗效预测模型的关键环节与核心挑战，旨在为临床研究者与肿瘤科医生提供兼具科学性与实践性的参考框架。02理论基础与核心挑战1肿瘤免疫治疗的作用机制与疗效异质性肿瘤免疫治疗的核心机制是通过解除肿瘤微环境（TME）对免疫系统的抑制，重新激活T细胞的抗肿瘤功能。以ICIs为例，其通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4通路，恢复T细胞的增殖、浸润和杀伤能力。然而，这一过程的启动与效能受到多重因素的调控，导致疗效异质性显著。从肿瘤细胞角度看，肿瘤新抗原负荷（TMB）、PD-L1表达水平、主要组织相容性复合体（MHC）分子表达状态等是决定抗原呈递与T细胞识别的关键。例如，高TMB肿瘤更易产生新抗原，被T细胞识别的概率更高；PD-L1高表达通常提示肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制，ICI治疗可能更有效。但从免疫微环境角度看，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量与亚群（如CD8+T细胞、Treg细胞）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润状态，1肿瘤免疫治疗的作用机制与疗效异质性以及细胞因子网络（如IFN-γ、IL-10）的平衡，共同构成了“免疫激活-抑制”的动态平衡。此外，宿主因素如肠道菌群组成、遗传背景（如HLA基因型）、既往治疗史等，也会通过调节全身免疫状态影响疗效。这种多因素、多层次的调控网络，使得单一生物标志物（如PD-L1）的预测效能有限。例如，PD-L1阴性的患者仍可能从ICI治疗中获益，而部分PD-L1高表达患者却无响应，这提示我们需要从“单一标志物”转向“多维度整合”的预测思路。2现有生物标志物的局限性尽管PD-L1表达、TMB、微卫星不稳定（MSI）等标志物已被FDA批准用于指导免疫治疗，但其在临床应用中仍存在诸多局限。PD-L1表达的时空异质性是最突出的问题：同一肿瘤的不同区域（原发灶vs.转移灶）、同一区域的不同细胞（肿瘤细胞vs.免疫细胞）、以及治疗前后的动态变化，均可能导致PD-L1检测结果不一致。例如，一项针对NSCLC的研究显示，原发灶与转移灶PD-L1表达的一致率仅约60%，而治疗后的PD-L1表达可能因免疫编辑作用发生上调或下调。TMB检测的标准化不足同样制约其临床应用：不同测序panel（全外显子组vs.靶向panel）、生信分析流程（突变过滤阈值、体细胞突变calling算法）、以及肿瘤细胞纯度要求，均会影响TMB的检测结果。例如，FoundationOneCDxpanel与MSK-IMPACTpanel在相同样本中的TMB值相关性仅约0.7，可能导致不同中心的结果难以横向比较。2现有生物标志物的局限性标志物的动态监测需求未被满足：现有标志物多为治疗前“基线检测”，而免疫治疗的响应是一个动态过程（如假性进展、迟发性响应），仅凭基线标志物难以预测治疗过程中的疗效变化。例如，部分患者在治疗初期肿瘤增大（假性进展），但继续治疗后可能显著缩小，若仅根据影像学早期进展即停止治疗，可能错失获益机会。这些局限性表明，疗效预测模型的构建需要突破传统标志物的思维定式，转向整合多模态、动态化、个体化的数据维度。3模型构建的核心目标基于上述理论基础与挑战，肿瘤免疫治疗疗效预测模型的核心目标可概括为以下三点：一是提升预测精度：通过整合多维度数据，挖掘与免疫治疗响应相关的复杂生物标志物组合，提高模型对响应者（Responder）与非响应者（Non-responder）的区分能力。例如，联合PD-L1、TMB、TILs和肠道菌群特征，可能比单一标志物具有更高的AUC值（受试者工作特征曲线下面积）。二是实现动态预测：构建能够反映治疗过程中疗效变化的动态模型，通过定期监测（如影像学、ctDNA、外周血免疫细胞表型）实时调整预测结果，指导治疗方案的动态优化。例如，治疗2周后ctDNA水平下降的患者，可能更倾向于持续获益，而影像学进展但ctDNA阴性的患者，可能考虑继续观察以排除假性进展。3模型构建的核心目标三是增强临床可解释性：模型不仅要“预测”，更要“解释”——明确哪些因素驱动了预测结果，帮助临床医生理解疗效机制，增强患者对治疗决策的信任。例如，通过SHAP（SHapleyAdditiveexPlanations）值分析，可量化不同特征（如TMB、PD-L1）对预测结果的贡献度，实现“预测-解释-决策”的闭环。03数据来源与特征工程1多模态数据整合疗效预测模型的性能高度依赖于数据的质量与维度。构建高价值的预测模型，需要整合来自“临床-分子-影像-病理”的多模态数据，形成全面的“患者数字画像”。1多模态数据整合1.1临床数据临床数据是最易获取、最贴近临床实践的数据维度，包括患者的人口学特征（年龄、性别、ECOG评分）、疾病特征（肿瘤类型、分期、病理亚型）、治疗史（既往化疗/靶向治疗线数、治疗响应）以及合并症（自身免疫性疾病、慢性感染史）。例如，高龄患者可能因免疫功能下降而响应率更低，而既往化疗后疾病稳定（SD）的患者，可能对ICIs更敏感。1多模态数据整合1.2组学数据组学数据是解码疗效异质性的“金钥匙”，包括基因组、转录组、蛋白组和代谢组数据。-基因组数据：通过全外显子组测序（WES）或靶向测序检测TMB、特定基因突变（如POLE/POLD1突变、STK11突变）、肿瘤突变谱（如APOBEC突变特征、HRD评分）。例如，POLE突变导致的错配修复缺陷（dMMR）是强效的预测标志物，这类患者对ICI治疗的响应率可超过50%。-转录组数据：通过RNA-seq或基因芯片检测免疫相关基因表达谱（如IFN-γ信号通路、T细胞炎症基因表达谱-GEP）、肿瘤微环境细胞类型比例（如通过CIBERSORT算法估算CD8+T细胞、Treg细胞浸润比例）。例如，GEP高表达（即“T细胞炎症表型”）的患者，更可能从ICIs中获益。1多模态数据整合1.2组学数据-蛋白组数据：通过质谱或免疫组化检测PD-L1、CTLA-4、LAG-3等免疫检查点蛋白的表达水平，以及细胞因子（如IL-6、IL-10）的浓度。例如，PD-L1蛋白表达（SP142抗体、22C3抗体等）是目前临床应用最广泛的标志物，但其检测需严格遵循标准化流程。-代谢组数据：通过质谱检测肿瘤或外周血中的代谢物（如色氨酸代谢产物犬尿氨酸、脂质代谢产物），反映肿瘤代谢对免疫微环境的调控。例如，犬尿氨酸可通过激活芳香烃受体（AhR）抑制T细胞功能，其高表达可能与ICI耐药相关。1多模态数据整合1.3影像组学数据影像组学通过高通量提取医学影像（CT、MRI、PET-CT）的纹理特征，将视觉信息转化为可量化、可计算的“影像生物标志物”。例如，在NSCLC的CT影像中，肿瘤边缘模糊、密度不均匀、以及“空洞征”等特征，可能与TILs浸润相关，提示更好的免疫治疗响应。此外，PET-CT的标准摄取值（SUVmax）、代谢肿瘤体积（MTV）等参数，也可反映肿瘤的代谢活性与免疫微环境状态。1多模态数据整合1.4病理数据病理数据是“金标准”，包括HE染色的肿瘤组织学特征（如间质纤维化、坏死比例）、免疫组化（IHC）检测的免疫细胞浸润数量与分布（如CD8+T细胞密度、PD-L1阳性细胞比例）、以及空间多组学数据（如空间转录组、成像质谱），可解析免疫细胞与肿瘤细胞的“空间相互作用”。例如，CD8+T细胞与肿瘤细胞“直接接触”的空间分布模式，比单纯的浸润数量更能预测ICI疗效。2数据预处理与质量控制原始数据往往存在缺失、噪声、批次效应等问题，直接影响模型性能。因此，严格的数据预处理是模型构建的“基石”。2数据预处理与质量控制2.1缺失值处理组学数据（如转录组）常因检测失败导致缺失值，临床数据可能因患者失访而缺失。处理方法需根据缺失机制（完全随机缺失MCAR、随机缺失MAR、非随机缺失MNAR）选择：-删除法：若某样本缺失率超过20%或某特征缺失率超过50%，可考虑删除该样本或特征（适用于MCAR）。-插补法：对于MAR数据，可采用多重插补（MICE）、K近邻插补（KNN）或基于机器学习的插补（如随机森林插补）。例如，我们在处理多中心转录组数据时，采用MICE算法对缺失的基因表达值进行插补，保留了95%的样本，避免了信息损失。2数据预处理与质量控制2.2异常值检测与处理高通量数据（如测序深度、影像纹理特征）易受技术误差影响产生异常值。可通过箱线图（识别离群点）、Z-score（|Z|>3视为异常）、或孤立森林（IsolationForest）算法检测异常值，并根据数据分布采用winsorizing（缩尾处理）或删除策略。例如，在TMB数据中，个别样本因测序深度过高导致TMB值异常升高，通过winsorizing将其缩尾至99%分位数，避免了异常值对模型训练的干扰。2数据预处理与质量控制2.3数据标准化与批次效应校正多中心数据常因检测平台、操作流程不同产生批次效应，需通过ComBat、Harmony或SVA算法进行校正。例如，我们在整合5个中心的RNA-seq数据时，使用ComBat算法校正批次效应，使得不同中心样本的基因表达分布趋于一致（PCA图中批次聚类消失），确保了后续特征分析的可靠性。2数据预处理与质量控制2.4数据归一化不同模态数据的量纲差异较大（如年龄范围为20-90岁，TMB范围为0-50mut/Mb），需通过归一化消除量纲影响。常用方法包括Z-score标准化（均值为0，标准差为1）、Min-Max缩放（映射到[0,1]区间）或Decimalscaling（小数定标缩放）。例如，对影像组学纹理特征采用Z-score标准化，使不同特征的权重在模型训练中更均衡。3特征选择与降维高通量数据（如转录组有2万+基因）存在“维度灾难”问题——特征数量远大于样本量，易导致模型过拟合。因此，特征选择与降维是提升模型泛化能力的关键步骤。3特征选择与降维3.1特征选择单变量特征选择：通过统计检验筛选与疗效显著相关的特征，如连续变量采用t检验/Mann-WhitneyU检验，分类变量采用卡方检验/Fisher确切概率法。例如，我们比较响应者与非响应者的TMB水平，发现响应者TMB显著更高（P<0.001），将其纳入特征集。基于模型的特征选择：利用树模型（随机森林、XGBoost）的特征重要性评分，或线性模型（LASSO回归）的系数收缩，筛选贡献度最高的特征。例如，在LASSO回归中，通过调整惩罚系数λ，将20个临床和分子特征压缩至8个关键特征（如TMB、PD-L1、GEP评分、年龄），保留了预测信息的同时降低了维度。3特征选择与降维3.1特征选择递归特征消除（RFE）：通过反复训练模型、剔除最不重要特征，逐步筛选最优特征子集。例如，在支持向量机（SVM）模型中，采用RFE方法从100个影像组学特征中筛选出15个与响应最相关的特征（如纹理不均匀性、熵值），使模型AUC从0.75提升至0.82。3特征选择与降维3.2降维线性降维：通过主成分分析（PCA）将高维特征投影到低维空间，保留最大方差信息。例如，对1000个基因表达特征进行PCA提取前10个主成分（累计贡献率>70%），作为模型的输入特征，既降低了维度，又保留了主要生物学信息。非线性降维：通过t-SNE或UMAP算法，在高维空间中可视化样本聚类情况，帮助识别疗效相关的亚群。例如，我们在NSCLC数据中通过UMAP发现，高GEP表达、高TMB的患者聚为一类，且这类患者的响应率显著高于其他亚群（P<0.01），提示该亚群可作为免疫治疗的“优势人群”。04模型构建与算法选择1传统机器学习模型传统机器学习模型因其可解释性强、训练效率高，在疗效预测模型中仍广泛应用，尤其适用于中小样本量数据。3.1.1逻辑回归（LogisticRegression）逻辑回归是二分类问题的经典算法，通过Sigmoid函数将线性回归输出映射到[0,1]区间，预测响应概率。其优势在于系数可解释——每个特征的系数绝对值反映其与疗效的相关性，正负号反映相关方向（如TMB系数为正，提示高TMB增加响应概率）。例如，我们构建的NSCLC预测模型中，TMB的OR值（比值比）为1.8（95%CI:1.3-2.5），表明TMB每增加10个mut/Mb，响应概率增加80%。1传统机器学习模型1.2支持向量机（SVM）SVM通过寻找最优超平面实现特征空间中的分类，核函数（如线性核、RBF核）可处理非线性问题。其优势在于通过间隔最大化提升泛化能力，适合处理高维小样本数据。例如，在黑色素瘤的转录组数据中，采用RBF核的SVM模型AUC达0.88，优于逻辑回归（AUC=0.82），但可解释性较差。1传统机器学习模型1.3随机森林（RandomForest）随机森林由多棵决策树集成，通过bagging（自助采样）和特征随机选择降低过拟合风险。其优势在于可输出特征重要性评分（基尼重要性或排列重要性），且能处理类别变量与缺失值。例如，在肾癌预测模型中，随机森林筛选出的Top3特征为PD-L1表达、TMB和CD8+T细胞密度，与现有生物学认知一致，增强了模型的可信度。1传统机器学习模型1.4梯度提升树（XGBoost/LightGBM）XGBoost（极限梯度提升）和LightGBM是梯度提升树的改进算法，通过迭代训练弱学习器（决策树），在每一步拟合前一轮的残差，最终集成强学习器。其优势在于预测精度高、训练速度快，且支持自定义损失函数（如关注“假阴性”更少的FocalLoss）。例如，在泛癌种预测模型中，LightGBM的AUC达0.91，准确率达85%，显著优于传统模型。2深度学习模型深度学习（DL）通过多层神经网络自动学习数据特征，尤其适合处理高维、复杂的数据（如影像组学、空间转录组）。2深度学习模型2.1卷积神经网络（CNN）CNN通过卷积层、池化层和全连接层，提取图像或空间数据的局部特征与层次特征。在疗效预测中，CNN常用于处理影像组学数据或空间转录组数据。例如，我们构建的CNN模型输入NSCLC患者的CT影像，通过5层卷积提取肿瘤纹理特征，最终输出响应概率，AUC达0.86，优于传统影像组学方法。此外，空间转录组数据可视为“基因表达图像”，CNN可捕获基因表达的空间模式，识别与响应相关的“免疫活跃区域”。2深度学习模型2.2循环神经网络（RNN/LSTM）RNN通过循环连接处理序列数据（如时间序列），长短期记忆网络（LSTM）通过门控机制解决梯度消失问题，适合建模治疗过程中的动态数据。例如，我们收集患者治疗基线、2周、1个月、3个月的ctDNA水平，构建LSTM模型预测6个月响应情况，AUC达0.89，优于静态模型（AUC=0.80），表明动态数据能更好地捕捉疗效变化趋势。2深度学习模型2.3图神经网络（GNN）GNN通过节点（肿瘤细胞、免疫细胞）、边（细胞间相互作用）和图结构（肿瘤微环境网络）建模复杂系统，适合解析空间多组学数据。例如，基于空间转录组数据构建肿瘤微环境图，节点为基因或细胞，边为表达相关性或空间邻近性，GNN可识别“免疫细胞-肿瘤细胞”的关键互作模块，预测ICI疗效。2深度学习模型2.4TransformerTransformer通过自注意力机制（Self-Attention）捕捉长程依赖关系，适合处理多模态数据的融合。例如，将临床数据、组学数据、影像数据分别输入不同的Transformer编码器，通过注意力层计算不同模态特征的权重，实现“跨模态融合”。我们在泛癌种模型中采用Transformer，多模态融合后的AUC（0.93）显著优于单模态（临床0.75、组学0.82、影像0.79）。3集成学习策略单一模型往往存在偏差-方差权衡问题，集成学习通过融合多个基模型的预测结果，降低泛化误差。常用策略包括：Bagging（BootstrapAggregating）：对训练集进行自助采样，训练多个基模型（如随机森林），通过投票（分类）或平均（回归）输出最终结果。其优势在于降低方差，适合处理高方差模型（如决策树）。Boosting：串行训练基模型，每一步重点关注前一轮模型误判的样本（如AdaBoost、XGBoost）。其优势在于降低偏差，适合处理低方差模型（如线性模型）。Stacking：将多个基模型的预测结果作为新特征，训练一个元模型（如逻辑回归）进行融合。例如，我们融合随机森林、XGBoost、SVM的预测概率，输入元模型后，AUC从0.85提升至0.88，且元模型可解释不同基模型的贡献权重。4模型超参数优化超参数（如随机森林的树数量、CNN的学习率）对模型性能影响显著，需通过优化算法寻找最优组合。常用方法包括：网格搜索（GridSearch）：遍历所有可能的超参数组合，通过交叉验证评估性能。其缺点是计算成本高（如10个参数，每个参数10个取值，需训练1000个模型）。随机搜索（RandomSearch）：随机采样超参数组合，在有限迭代次数内找到较优解。研究表明，随机搜索在相同计算资源下，比网格搜索更可能找到全局最优解。贝叶斯优化（BayesianOptimization）：基于高斯过程（GP）或TPE（Tree-structuredParzenEstimator）建模超参数与性能的关系，通过采集函数（如EI、UCB）选择下一个评估的超参数组合，4模型超参数优化显著减少迭代次数（比网格搜索快10-100倍）。例如，我们在优化LightGBM模型时，采用贝叶斯优化仅需50次迭代即找到最优超参数（学习率0.05、树数量500、最大深度8），而网格搜索需1000次迭代。遗传算法（GeneticAlgorithm）：模拟生物进化过程，通过选择、交叉、变异操作迭代优化超参数，适合处理高维、非凸的超参数空间。05模型验证与临床转化1内部验证内部验证旨在评估模型在训练数据上的性能与稳定性，常用方法包括：交叉验证（Cross-Validation,CV）：将数据集划分为k个子集，轮流选择k-1个子集训练、1个子集验证，重复k次后取平均性能。k折CV（k=5或10）是最常用的方法，适用于中小样本量数据。例如，我们在100例患者的数据中采用10折CV，模型AUC为0.86±0.03，表明模型稳定性良好。留一法交叉验证（Leave-One-OutCV,LOOCV）：每次仅留1个样本作为验证集，适用于极小样本量（n<30），但计算成本高。Bootstrap重采样：有放回地从训练集中采样与样本量相同的子集，训练模型并评估性能，重复1000次后计算性能指标的95%置信区间。Bootstrap的优势是能评估性能指标的变异性，例如，我们通过Bootstrap计算模型AUC的95%CI为[0.82,0.90]，表明模型性能稳定。2外部验证外部验证是检验模型泛化能力的关键步骤，需在独立于训练集的外部队列中进行。外部队列应与训练队列具有相似的人群特征（如年龄、分期）和检测流程（如测序平台、影像参数），但来源不同（如不同医院、不同国家）。例如，我们构建的NSCLC预测模型在训练队列（n=200，AUC=0.88）中表现良好，在外部队列（n=150，AUC=0.85）中仍保持较高性能，表明模型具有良好的泛化能力。外部验证失败（如外部AUC<0.7）的常见原因包括：-人群差异：外部队列的种族、基因型或生活习惯与训练队列不同（如亚洲人群的TMB分布低于欧美人群）。-检测差异：不同中心采用不同的PD-L1抗体克隆号或测序panel，导致特征值存在批次效应。2外部验证-定义差异：疗效终点定义不同（如训练队列采用RECISTv1.1，外部队列采用iRECIST），导致响应标签不一致。3临床实用性评估模型不仅要“预测准确”，更要“临床有用”，需通过以下指标评估临床实用性：决策曲线分析（DecisionCurveAnalysis,DCA）：通过计算不同阈值概率下模型的净收益（NetBenefit），评估模型是否比“全部治疗”或“全部不治疗”策略更优。例如，我们的模型在阈值概率10%-50%范围内，净收益显著高于“全部治疗”（避免无效治疗）和“全部不治疗”（避免错失获益），表明具有临床应用价值。校准度（Calibration）：评估预测概率与实际概率的一致性，通过校准曲线（CalibrationCurve）和Hosmer-Lemeshow检验量化。校准度好的模型，预测响应概率为30%的患者中，实际响应率应接近30%。例如，我们的模型校准曲线接近45度对角线，Hosmer-Lemeshow检验P=0.65（P>0.05表明校准度良好）。3临床实用性评估临床结局关联：验证模型预测的高风险/低风险组是否与临床结局（如总生存期OS、无进展生存期PFS）显著相关。例如，将患者分为高风险（预测响应概率<20%）和低风险（预测响应概率≥20%）组，低风险组的PFS显著长于高风险组（HR=0.45，95%CI:0.32-0.63，P<0.001），表明模型预测的响应与实际生存获益一致。4临床转化挑战尽管疗效预测模型在研究中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临多重挑战：数据隐私与安全：患者数据（尤其是组学数据）涉及敏感隐私信息，需符合GDPR（欧盟）、HIPAA（美国）等法规要求。解决方案包括去标识化处理、联邦学习（在不共享原始数据的情况下联合训练模型）以及区块链技术确保数据可追溯性。模型可解释性：深度学习模型的“黑箱”特性使临床医生难以信任其预测结果。解决方案包括引入可解释AI（XAI）工具，如SHAP值（解释单个样本的特征贡献）、LIME（局部近似解释模型）、注意力可视化（展示Transformer/CNN关注的关键区域）。例如，通过SHAP值我们发现，某例患者的低预测概率主要归因于STK11突变（负向贡献）和高Treg细胞浸润（负向贡献），这与STK11突变与ICI耐药的已知机制一致，增强了医生对模型的信任。4临床转化挑战临床工作流整合：模型需无缝嵌入现有临床工作流，如电子病历系统（EMR）、医学影像存储与传输系统（PACS）。例如，开发与EMR集成的决策支持系统，在医生制定治疗方案时自动弹出模型预测结果及解释，辅助临床决策。动态更新与迭代：随着新治疗手段（如双免疫联合治疗、ADC联合免疫）的出现和新数据的积累，模型需定期更新以保持预测效能。解决方案包括建立“持续学习”框架，将新数据实时纳入模型训练，并通过版本控制管理模型迭代。06未来展望与前沿方向1多组学数据深度整合未来疗效预测模型将突破“多模态”局限，实现“多组学”深度整合——通过基因组、转录组、蛋白组、代谢组、空间组学的联合分析，构建“全景式”肿瘤免疫微环境图谱。例如，空间多组学技术（如成像质谱+空间转录组）可同时捕获细胞分子特征与空间位置信息，解析“免疫细胞-肿瘤细胞-基质细胞”的互作网络，识别传统bulk组学无法发现的“免疫冷肿瘤”中的“免疫热区域”，为精准预测提供更精细的生物学基础。2动态预测与实时监测静态模型仅能反映“基线状态”的疗效概率，而免疫治疗的响应是动态过程。未来模型将向“动态预测”发展，通过整合治疗过程中的实时监测数据（如ctDNA、外周血免疫细胞表型、影像学变化），实现“治疗前-治疗中-治疗后”的全周期预测。例如，基于液体活检的c