肿瘤免疫联合方案RCT的疗效报告

肿瘤免疫联合方案RCT的疗效报告演讲人01肿瘤免疫联合方案RCT的疗效报告02肿瘤免疫联合方案的设计逻辑与理论基础03肿瘤免疫联合方案RCT的核心研究设计要素04主要肿瘤免疫联合方案的RCT疗效数据与分析05肿瘤免疫联合方案疗效评价指标的深度解读06影响肿瘤免疫联合方案疗效的关键因素07肿瘤免疫联合方案RCT的临床挑战与未来方向08总结目录01肿瘤免疫联合方案RCT的疗效报告肿瘤免疫联合方案RCT的疗效报告引言：肿瘤免疫治疗从单药到联合的必然选择肿瘤免疫治疗通过激活机体自身免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞，已成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的第五大治疗模式。以PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）单药治疗在部分瘤种中取得了突破性进展，但客观缓解率（ORR）仍普遍在20%-30%，多数患者最终因原发性或继发性耐药进展。临床实践与基础研究均表明，肿瘤免疫逃逸涉及多维度、多通路的复杂调控网络，单靶点干预难以实现持续疗效。因此，探索合理的联合治疗策略，通过协同作用增强抗肿瘤免疫应答、克服耐药机制，成为当前肿瘤免疫治疗领域的核心方向。肿瘤免疫联合方案RCT的疗效报告随机对照试验（RCT）是评价药物疗效的金标准，其通过严格的随机化、盲法设计和对照组设置，最大程度减少选择偏倚和混杂偏倚，为肿瘤免疫联合方案的疗效与安全性提供高级别循证医学证据。本报告将从联合方案的设计逻辑、RCT研究核心要素、主要联合方案的疗效数据、评价指标解读、疗效影响因素及未来挑战等维度，系统梳理肿瘤免疫联合方案RCT的研究进展与临床价值，以期为临床实践与未来研究提供参考。02肿瘤免疫联合方案的设计逻辑与理论基础1肿瘤免疫逃逸的核心机制与联合治疗的理论依据肿瘤免疫逃逸是免疫治疗失败的关键环节，其机制涉及“免疫编辑”的三阶段模型（消除、平衡、逃逸），具体包括：1.抗原提呈功能障碍：肿瘤细胞抗原表达缺失或抗原加工呈递相关分子（如MHC-I）下调，导致T细胞无法识别肿瘤抗原；2.免疫检查点分子异常高表达：PD-L1/PD-1、CTLA-4等通路过度激活，抑制T细胞增殖与杀伤功能；3.免疫抑制性微环境形成：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）等免疫抑制细胞浸润，分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子；1肿瘤免疫逃逸的核心机制与联合治疗的理论依据4.T细胞耗竭与功能障碍：T细胞在慢性抗原刺激下表面表达多种抑制性受体（如TIM-3、LAG-3），效应功能丧失；5.肿瘤代谢微环境异常：腺苷、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等代谢产物抑制免疫细胞活性。基于上述机制，联合治疗的逻辑在于“多靶点协同干预”：通过免疫检查点抑制剂解除T细胞抑制，联合化疗、放疗、抗血管生成治疗、靶向治疗、其他免疫调节剂等手段，分别增强抗原释放、改善抗原提呈、调节免疫微环境、逆转T细胞耗竭，从而实现“1+1>2”的抗肿瘤效应。2主要联合策略的设计原理与优势2.1免疫联合化疗-机制基础：化疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤相关抗原（TAAs）和危险信号分子（如ATP、HMGB1），增强树突状细胞（DCs）的抗原提呈功能；同时，化疗可减少免疫抑制细胞（如MDSCs、Tregs）浸润，解除免疫微环境抑制。-优势互补：化疗的细胞毒作用可快速降低肿瘤负荷，为免疫治疗创造“免疫原性微环境”；免疫治疗则可延长化疗后的疾病控制时间，降低复发风险。2主要联合策略的设计原理与优势2.2免疫联合抗血管生成治疗-机制基础：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、仑伐替尼）可“正常化”肿瘤血管结构，改善T细胞浸润；同时，抑制血管内皮生长因子（VEGF）可减少免疫抑制细胞浸润、降低免疫抑制性细胞因子分泌，逆转免疫微环境“冷肿瘤”状态。-优势互补：抗血管生成治疗解决“免疫排斥”问题，增强免疫细胞在肿瘤局部的浸润与活性；免疫治疗则通过激活T细胞杀伤肿瘤细胞，进一步抑制血管生成。2主要联合策略的设计原理与优势2.3免疫联合靶向治疗-机制基础：针对特定驱动基因（如EGFR、ALK）的靶向药物可抑制肿瘤细胞增殖与免疫逃逸相关通路（如PI3K/AKT/mTOR），上调MHC-I表达和抗原提呈；部分靶向药物（如BRAF抑制剂）可增强T细胞浸润与功能。-优势互补：靶向治疗快速控制肿瘤生长，减少免疫抑制性细胞因子释放；免疫治疗则通过激活免疫系统清除靶向治疗后的残留病灶，延缓耐药。2主要联合策略的设计原理与优势2.4免疫联合双免疫治疗-机制基础：PD-1/PD-L1抑制剂主要作用于肿瘤微环境的“效应期”，解除T细胞外周抑制；CTLA-4抑制剂则作用于免疫应答的“启动期”，增强DCs的抗原提呈和T细胞活化，两者协同作用于免疫应答的不同环节。-优势互补：双免疫治疗通过多靶点阻断，增强T细胞活化、增殖与杀伤的全程效应，较单药免疫治疗显著提高缓解率与持久性。03肿瘤免疫联合方案RCT的核心研究设计要素1RCT设计的科学性与严谨性RCT评价肿瘤免疫联合方案疗效的核心在于“控制混杂偏倚、确证因果效应”，其关键设计要素包括：1RCT设计的科学性与严谨性1.1研究对象的选择与入组标准-目标人群：需明确瘤种（如非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌等）、治疗线数（一线、二线及以上）、分子分型（如PD-L1表达状态、驱动基因突变状态）等。例如，PD-L1表达水平（TPS≥1%、≥50%）是筛选免疫治疗优势人群的重要标志物，需在入组时明确分层。-入组与排除标准：纳入标准需包含经病理学确诊的晚期/转移性肿瘤患者、ECOGPS评分0-1、可测量病灶（RECISTv1.1标准）等；排除标准需排除自身免疫性疾病、活动性感染、未控制的脑转移、器官功能障碍等可能干扰疗效与安全性评估的情况。1RCT设计的科学性与严谨性1.2随机化与盲法设计-随机化方法：采用区组随机化或动态随机化，确保治疗组与对照组在基线特征（如年龄、性别、疾病分期、PD-L1表达水平）均衡可比。例如，CheckMate227研究采用动态随机化，根据PD-L1表达水平（≥1%vs<1%）和组织学类型（鳞癌vs非鳞癌）进行分层。-盲法设计：由于免疫治疗的不良反应特征与化疗不同，双盲设计（如研究者、患者、疗效评估者设盲）可减少评估偏倚。对于开放标签研究（如部分联合化疗的RCT），需采用独立影像评估委员会（IRRC）盲法评估疗效，降低主观偏倚。1RCT设计的科学性与严谨性1.3对照组设置-阳性对照：与标准治疗方案（如化疗）对比，验证联合方案相对于现有治疗的优效性。例如，KEYNOTE-189研究对比帕博利珠单抗联合培美曲塞+顺铂/卡铂vs培美曲塞+顺铂/卡铂（化疗）在非鳞NSCLC一线治疗中的疗效。-安慰剂对照：在已有有效治疗方案的情况下，安慰剂对照需符合伦理要求，通常用于联合方案较标准治疗的增量评价。例如，IMbrave150研究采用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗vs索拉非尼（安慰剂对照），验证联合方案优于索拉非尼。1RCT设计的科学性与严谨性1.4终点指标的选择-主要终点：总生存期（OS）是评价肿瘤治疗获益的“金标准”，直接反映患者的生存延长；无进展生存期（PFS）可早期评估肿瘤控制效果，但需注意“伪进展”可能（免疫治疗初期肿瘤暂时增大后缩小）对PFS评估的干扰。-次要终点：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、安全性（不良事件发生率，特别是免疫相关不良事件[irAEs]）等。-探索性终点：生物标志物分析（如PD-L1表达、TMB、MSI-H、外周血免疫细胞表型等），用于筛选优势人群和预测疗效。2样本量计算与统计学方法-样本量估算：基于主要终点（如OS或PFS），根据预期HR值（风险比）、检验水准（α=0.05，双侧）、把握度（1-β=80%或90%）计算所需样本量。例如，OS研究需随访至足够事件数（如死亡事件），通常样本量较大（数百至上千例）。-统计分析方法：意向性治疗（ITT）集是主要分析人群，包含所有随机化患者，符合“随机化后不改变分组”的原则；符合方案集（PP集）和安全性集（SS集）分别用于疗效和安全性验证。生存分析采用Kaplan-Meier法计算中位生存时间，Log-rank比较组间差异；多因素分析采用Cox比例风险模型校正混杂因素；ORR等分类变量采用卡方检验或Fisher确切概率法。04主要肿瘤免疫联合方案的RCT疗效数据与分析1非小细胞肺癌（NSCLC）免疫联合方案1.1一线治疗：免疫联合化疗-KEYNOTE-189研究：帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合培美曲塞+铂类vs培美曲塞+铂类（化疗），用于非鳞NSCLC（无论PD-L1表达状态）。结果显示，联合组中位OS（22.0个月vs10.7个月，HR=0.59）、中位PFS（9.0个月vs4.9个月，HR=0.48）、ORR（47.6%vs18.9%）均显著优于化疗组，且在PD-L1TP<1%亚组中仍显示生存获益（OS17.7个月vs11.6个月，HR=0.71）。-CheckMate9LA研究：纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）+伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）+2周期化疗vs4周期化疗，用于晚期NSCLC一线治疗（包括鳞癌和非鳞癌）。联合组中位OS（15.6个月vs10.9个月，HR=0.72）、中位PFS（6.8个月vs5.0个月，HR=0.74）、ORR（38%vs25%）显著优于化疗组，且在PD-L1<1%亚组中OS获益更明显（15.8个月vs10.1个月，HR=0.61）。1非小细胞肺癌（NSCLC）免疫联合方案1.2一线治疗：免疫联合抗血管生成治疗-IMpower150研究：阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）+贝伐珠单抗+化疗（卡铂+紫杉醇）vs贝伐珠单抗+化疗，用于非鳞NSCLC（包括驱动基因阴性、肝转移患者）。联合组中位OS（19.2个月vs14.7个月，HR=0.78）、中位PFS（8.3个月vs6.8个月，HR=0.77）、ORR（60%vs48%）显著优于对照组，且在肝转移亚组中OS获益更显著（13.3个月vs9.4个月，HR=0.63）。-ORIENT-31研究：信迪利单抗（PD-1抑制剂）+贝伐珠单抗+化疗（培美曲塞+顺铂）vs化疗±安慰剂，用于驱动基因阴性非鳞NSCLC一线治疗。联合组中位PFS（8.4个月vs4.6个月，HR=0.48）、中位OS（17.2个月vs14.2个月，HR=0.75）显著优于化疗组，且在PD-L1阳性（TPS≥1%）亚组中PFS获益更明显（9.6个月vs4.3个月，HR=0.40）。1非小细胞肺癌（NSCLC）免疫联合方案1.3二线治疗：免疫联合多靶点抗血管生成治疗-RELAY研究：雷莫西尤单抗（VEGFR2抑制剂）+帕博利珠单抗vs多西他赛±安慰剂，用于NSCLC二线治疗（无论PD-L1表达状态）。联合组中位OS（14.5个月vs11.6个月，HR=0.73）、中位PFS（6.3个月vs4.4个月，HR=0.62）显著优于多西他赛组，且在PD-L1阳性患者中OS获益更明显（17.2个月vs11.9个月，HR=0.62）。2黑色素瘤免疫联合方案2.1一线治疗：双免疫联合治疗-CheckMate067研究：纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs纳武利尤单抗单药vs伊匹木单抗单抗，用于晚期黑色素瘤一线治疗。双免疫组中位OS（72.1个月vs36.9个月vs19.9个月）、3年OS率（59%vs45%vs39%）显著优于单药组，且在PD-L1阳性患者中ORR更高（57.6%vs43.2%vs19.8%）。但双免疫组3-4级irAEs发生率（55%）显著高于单药组（16%-27%）。2黑色素瘤免疫联合方案2.2一线治疗：免疫联合靶向治疗（BRAF突变）-KEYNOTE-022研究：帕博利珠单抗+达拉非尼（BRAF抑制剂）+曲美替尼（MEK抑制剂）vs达拉非尼+曲美替尼，用于BRAFV600突变阳性黑色素瘤一线治疗。联合组ORR（68%vs45%）、中位DoR（20.2个月vs11.5个月）显著优于靶向组，但PFS（16.0个月vs10.3个月，HR=0.78）未达统计学显著差异，可能与样本量较小有关。3肝细胞癌（HCC）免疫联合方案3.1一线治疗：免疫联合抗血管生成治疗-IMbrave150研究：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗vs索拉非尼，用于不可切除HCC一线治疗。联合组中位OS（未达到vs13.2个月，HR=0.50）、中位PFS（6.8个月vs4.3个月，HR=0.59）、ORR（27.3%vs11.9%）均显著优于索拉非尼组，且安全性可控（3级以上不良反应发生率：31.3%vs39.6%）。-ORIENT-32研究：信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物（IBI305）vs索拉非尼，用于晚期HCC一线治疗。联合组中位OS（12.0个月vs10.4个月，HR=0.92）、中位PFS（4.6个月vs2.8个月，HR=0.62）、ORR（20.5%vs8.0%）显著优于索拉非尼组，且在BCLCC期患者中PFS获益更明显（5.4个月vs2.8个月，HR=0.56）。4肾细胞癌（RCC）免疫联合方案4.1一线治疗：免疫联合靶向治疗（VEGFR抑制剂）-CheckMate214研究：纳武利尤单抗+伊匹木单抗vs舒尼替尼，用于中高危晚期透明细胞RCC一线治疗。在PD-L1表达≥1%患者中，双免疫组中位OS（未达到vs37.8个月，HR=0.52）、中位PFS（11.6个月vs8.4个月，HR=0.68）、ORR（42%vs27%）显著优于舒尼替尼组；在PD-L1<1%患者中，双免疫组中位OS（未达到vs33.4个月，HR=0.68）仍优于舒尼替尼组。3.4.2一线治疗：免疫联合抗血管生成治疗（PD-L1高表达）-KEYNOTE-426研究：帕博利珠单抗+阿昔替尼（VEGFR抑制剂）vs阿昔替尼，晚期透明细胞RCC一线治疗。联合组中位OS（39.8个月vs35.3个月，HR=0.78）、中位PFS（15.4个月vs11.1个月，4肾细胞癌（RCC）免疫联合方案4.1一线治疗：免疫联合靶向治疗（VEGFR抑制剂）HR=0.69）、ORR（59.3%vs35.7%）显著优于阿昔替尼组，且在PD-L1阳性（CPS≥1%）患者中OS获益更明显（未达到vs33.5个月，HR=0.66）。05肿瘤免疫联合方案疗效评价指标的深度解读1总生存期（OS）：评价临床获益的金标准OS是指从随机化至任何原因导致死亡的时间，直接反映治疗对患者生存的延长，是肿瘤药物注册临床试验的主要终点。免疫联合方案的OS获益通常需要长期随访（3-5年），且可能受后续交叉治疗（如对照组患者在进展后接受免疫治疗）影响。例如，KEYNOTE-189研究中，对照组患者进展后有49.4%接受了帕博利珠单抗后续治疗，但联合组OS仍显著延长（22.0个月vs10.7个月），表明联合方案具有“长拖尾效应”——部分患者可获得长期生存甚至临床治愈。2无进展生存期（PFS）：早期评估肿瘤控制的指标PFS是指从随机化至疾病进展或任何原因导致死亡的时间，较OS更早获得结果，是次要终点或替代终点。但免疫治疗的“假性进展”现象（治疗初期肿瘤因免疫细胞浸润暂时增大）可能干扰PFS评估，需结合影像学变化（如RECISTv1.1标准中的“非靶病灶进展”定义）和临床症状综合判断。例如，CheckMate9LA研究中，联合组PFS显著优于化疗组（6.8个月vs5.0个月），且进展后患者接受后续治疗的比例更高（42%vs23%），提示PFS的改善可转化为长期的生存获益。4.3客观缓解率（ORR）与缓解持续时间（DoR）：评估缓解质量的关键ORR是指肿瘤体积缩小达到预设比例（如完全缓解CR+部分缓解PR）的患者比例，反映治疗的“缓解强度”；DoR是指从首次缓解至疾病进展或死亡的时间，反映缓解的“持久性”。2无进展生存期（PFS）：早期评估肿瘤控制的指标免疫联合方案的ORR通常显著高于单药或化疗，且DoR更长（中位DoR常超过12个月），体现免疫记忆的形成。例如，CheckMate067研究中，双免疫组中位DoR（36.9个月）显著优于纳武利尤单抗单药组（22.0个月）和伊匹木单抗单药组（16.3个月），提示双免疫治疗可诱导更持久的缓解。4安全性：平衡疗效与风险的核心免疫联合方案的安全性特征不同于化疗或靶向治疗，irAEs（如肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病等）是其独特的不良反应谱，发生机制与免疫过度激活相关，可累及任何器官系统。irAEs的管理需遵循“早期识别、激素治疗、多学科协作”原则：1级irAEs（无症状、实验室轻度异常）可密切观察；2级irAEs（需要激素治疗）需暂停免疫治疗；3-4级irAEs（危及生命、需要大剂量激素或免疫抑制剂）需永久停用免疫治疗。RCT数据显示，不同联合方案的irAEs发生率存在差异：双免疫治疗（如纳武利尤单抗+伊匹木单抗）的3-4级irAEs发生率约30%-50%，显著高于免疫联合化疗（约15%-30%）；免疫联合抗血管生成治疗的irAEs发生率与免疫单药类似，但需注意抗血管生成药物相关的出血、高血压等不良反应叠加。例如，IMbrave150研究中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组3-4级irAEs发生率为31.3%，与索拉非尼组（39.6%）无显著差异，且未出现新的安全性信号。06影响肿瘤免疫联合方案疗效的关键因素1生物标志物：筛选优势人群的“导航仪”生物标志物是预测免疫联合方案疗效的重要工具，目前研究较多的标志物包括：1生物标志物：筛选优势人群的“导航仪”1.1PD-L1表达水平PD-L1是PD-1的主要配体，其表达水平与ICIs单药疗效相关，但在联合方案中的预测价值存在争议。例如，KEYNOTE-189研究中，帕博利珠单抗+化疗在PD-L1TP<1%亚组中仍显示显著OS获益（HR=0.71），表明联合治疗可克服PD-L1低表达的局限；而CheckMate9LA研究中，双免疫治疗在PD-L1<1%亚组的OS获益更显著（HR=0.61），提示PD-L1低表达患者可能更适合双免疫治疗。1生物标志物：筛选优势人群的“导航仪”1.2肿瘤突变负荷（TMB）TMB是指基因组中每兆碱基的体细胞突变数量，高TMB肿瘤可产生更多新抗原，增强T细胞识别。例如，CheckMate227研究中，纳武利尤单抗+伊匹木单抗在高TMB（≥10mut/Mb）患者的中位OS（41.0个月vs14.1个月，HR=0.34）显著优于化疗组，但在低TMB患者中无显著差异。但TMB检测方法（全外显子组测序vs靶向测序）和阈值尚无统一标准，需结合临床应用。5.1.3微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）MSI-H/dMMR肿瘤因DNA修复缺陷导致突变负荷增高，对ICIs单药治疗敏感。但在联合方案中，MSI-H/dMMR并非疗效的唯一预测因素，需结合其他标志物综合评估。例如，dMMR结直肠癌患者接受帕博利珠单抗+化疗联合治疗，ORR可达80%以上，且3年OS率超过70%。1生物标志物：筛选优势人群的“导航仪”1.4肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）TILs是肿瘤微环境中浸润的CD8+T细胞、CD4+T细胞等，其密度与ICIs疗效正相关。例如，NSCLC中，CD8+T细胞高浸润患者接受免疫联合化疗的OS显著优于低浸润患者（24.5个月vs13.2个月，HR=0.62）。但TILs检测需依赖组织样本，临床推广受限。2肿瘤微环境（TME）：“冷肿瘤”转“热肿瘤”的关键肿瘤微环境的免疫状态（“热肿瘤”vs“冷肿瘤”）是决定免疫联合方案疗效的核心因素。“冷肿瘤”表现为T细胞浸润稀少、免疫抑制细胞富集，需通过联合治疗（如化疗、放疗、抗血管生成治疗）改善TME，增强免疫细胞浸润。例如，IMpower150研究中，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗可使“冷肿瘤”（T细胞浸润低）患者的TILs密度显著增加，ORR从32%提升至58%。3患者自身因素：免疫状态与基础疾病患者的免疫功能状态（如外周血淋巴细胞计数、NK细胞活性）、基础疾病（如糖尿病、自身免疫性疾病）和合并用药（如糖皮质激素）可影响免疫联合方案的疗效。例如，晚期NSCLC患者中，基线淋巴细胞计数≥0.8×10^9/L者接受免疫联合化疗的OS显著低于<0.8×10^9/L者（25.6个月vs14.3个月，HR=0.58）；长期使用糖皮质激素（≥10mg/d泼尼松等效剂量）可能抑制免疫应答，降低ORR（从45%降至28%）。07肿瘤免疫联合方案RCT的临床挑战与未来方向1当前面临的主要挑战1.1疗效预测标志物的缺乏尽管PD-L1、TMB等标志物有一定预测价值，但仍存在“假阴性”（标志物阴性但治疗有效）和“假阳性”（标志物阳性但治疗无效）问题，无法完全筛选优势人群。例如，PD-L1阴性患者接受免疫联合化疗的有效率可达20%-30%，而PD-L1阳性患者仍有30%-40%治疗失败。1当前面临的主要挑战1.2耐药机制的复杂性免疫联合治疗的耐药机制包括固有性耐药（如抗原呈递缺陷、免疫抑制微环境形成）和获得性耐药（如T细胞耗竭、新抗原丢失），目前尚无有效的逆转策略。例如，NSCLC患者接受免疫联合治疗后进展，再次活检显示PD-L1表达上调或TMB增加，提示耐药机制的异质性。1当前面临的主要挑战1.3安全性管理的复杂性irAEs的发生时间、严重程度和器官特异性差异较大，需建立标准化的管理流程。例如，免疫相关肺炎发生率约5%，但死亡率可达10%-20%；免疫相关结肠炎发生率约5%-10%，需及时使用大剂量激素，必要时加用英夫利昔单抗。1当前面临的主要挑战1.4医疗经济学与可及性问题免疫联合方案（如PD-1抑制剂+抗血管生成治疗）的治疗费用高昂（年治疗费用约20万-50万元），在医疗资源有限的国家和地区可及性较低。如何通过药物研发创新（如生物类似药）、医保谈判和全球合作降低成本，是当前面临的重要挑战。2未来研究方向与展望2.1新型联合策略的探索01-免疫联合代谢调节剂：如IDO抑制剂、腺苷A2A受体拮抗剂，逆转免疫抑制微环境；03-免疫联合溶瘤病毒：选择性杀伤肿瘤细胞并释放肿瘤抗原，增强免疫应答。02-免疫联合表观遗传药物：如组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），上调肿瘤抗原表达；2未来研究方向与展望2.2多组学整合的标志物研究通过基因组、转录组