肿瘤免疫治疗预后模型的临床验证策略

肿瘤免疫治疗预后模型的临床验证策略演讲人01肿瘤免疫治疗预后模型的临床验证策略02引言：肿瘤免疫治疗的发展与预后模型的价值引言：肿瘤免疫治疗的发展与预后模型的价值作为肿瘤免疫治疗领域的研究者，我始终认为，免疫治疗的突破性进展不仅在于新药的研发，更在于如何精准识别获益人群。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抗体为代表的免疫治疗已在多种肿瘤中展现出长期生存获益，但仍有40%-60%的患者原发性或继发性耐药，如何从“广谱适用”走向“精准筛选”，成为临床实践的核心命题。预后模型作为整合患者临床特征、分子标志物、治疗反应等多维度信息的工具，为免疫治疗的个体化决策提供了关键支持。然而，一个未经严格临床验证的模型，即便在训练集中表现出优异性能，也可能因人群选择偏倚、过拟合等问题在真实世界中“失灵”，甚至误导临床决策。因此，构建科学、严谨的临床验证策略，是确保预后模型从“实验室研究”转化为“临床工具”的必经之路，也是实现肿瘤免疫治疗精准化的核心保障。03临床验证的整体框架与核心原则临床验证的整体框架与核心原则肿瘤免疫治疗预后模型的临床验证并非单一环节的统计学检验，而是一个涵盖“人群-方法-结果-应用”的系统性工程。其核心目标是通过多阶段、多层次的验证，确认模型在不同场景下的预测准确性、稳定性和临床实用性。基于国际通用的预后模型验证指南（如PROBAST声明）及肿瘤免疫治疗的特殊性，我将其整体框架概括为“递进式三阶段验证”，并遵循以下核心原则：验证阶段的递进性：从内部到外部的逻辑链条在右侧编辑区输入内容临床验证需遵循“从内到外、由浅入深”的递进逻辑：这一递进逻辑确保模型性能在不同数据环境和人群特征中逐步得到证实，避免“一步到位”的草率结论。3.前瞻性临床研究验证：通过预设研究设计评估模型指导下的治疗决策对临床结局的改善，是验证的终点。在右侧编辑区输入内容1.内部验证：在模型开发队列中评估其稳定性和过拟合风险，是验证的起点；在右侧编辑区输入内容2.外部独立队列验证：在未参与模型开发的独立人群中检验其泛化能力，是验证的核心；验证指标的全面性：统计效能与临床实用性的平衡预后模型的验证需兼顾“统计性能”与“临床价值”双重维度：-统计性能指标：包括区分度（如C-index、AUC-ROC）、校准度（如校准曲线、Hosmer-Lemeshow检验）、临床净获益（如决策曲线分析DCA）；-临床价值指标：包括风险分层的临床意义（如不同风险组的生存差异）、治疗决策的准确性（如模型预测“获益人群”的实际客观缓解率ORR）、卫生经济学效益（如减少无效治疗带来的医疗资源浪费）。单一统计指标优异的模型，若无法转化为临床决策的“净获益”，则缺乏实际应用价值。验证人群的代表性：避免“理想化队列”的陷阱肿瘤免疫治疗的疗效受多种因素影响，包括肿瘤类型、分期、分子分型（如MSI/dMMR状态、TMB）、既往治疗史、合并症等。验证人群需尽可能覆盖真实世界中患者的异质性：-地域多样性：不同种族、地域人群的免疫微环境存在差异（如亚洲患者与欧美患者的PD-L1表达分布不同），需纳入多中心、多地域数据；-治疗线数多样性：一线治疗与后线治疗的免疫治疗反应机制不同，模型需在不同治疗线数中验证；-生物标志物多样性：即使模型整合了PD-L1、TMB等标志物，也需在标志物阳性/阴性亚组中分别验证，避免“标志物依赖型”模型的局限性。04内部验证：模型稳定性的初步检验内部验证：模型稳定性的初步检验内部验证是模型研发阶段的“自我体检”，主要目的是评估模型在原始数据集上的稳定性，并识别潜在的过拟合问题。过拟合是指模型过度拟合训练数据中的随机噪声，导致在新数据中性能显著下降，是预后模型最常见的“陷阱”。作为研究者，我曾见过某模型在训练集中C-index高达0.85，但在外部验证中骤降至0.65，其根源便在于内部验证中未有效控制过拟合。内部验证的核心目标与统计基础内部验证的核心目标是回答：“该模型在训练数据中的性能，有多少是真实信号，有多少是随机噪声？”其统计学基础是“重抽样技术”，通过模拟“新数据集生成”的过程，估计模型性能的optimism（乐观度），即训练集性能与真实性能的差值。（二）常用内部验证方法：Bootstrap法、交叉验证、留出法内部验证的核心目标与统计基础Bootstrap法：目前应用最广泛的内部验证方法Bootstrap法通过有放回抽样从原始数据集中重复抽取多个（通常1000次）与样本量相同的子集（Bootstrap样本），每个子集用于模型训练，剩余样本（未抽中的数据）用于验证。通过计算验证集性能与训练集性能的平均差异，得到模型的optimism，最终校正后的性能为“训练集性能-optimism”。优势：能充分利用有限样本信息，性能估计稳定；注意事项：Bootstrap样本可能包含重复数据，需确保原始样本量足够（通常建议样本量是模型变量数的10-20倍）。内部验证的核心目标与统计基础交叉验证法：适用于样本量较小的场景交叉验证将数据集分为k个子集（通常k=5或10），轮流选择k-1个子集训练模型，剩余1个子集验证，重复k次后取平均性能。其中，“留一法交叉验证”（LOOCV，k=n）是极端情况，每次仅留1个样本验证，适用于样本量极小（如n<100）的研究。局限性：当样本量较大时，计算成本较高；且k折交叉验证的子集间可能存在重叠，性能估计可能略偏乐观。内部验证的核心目标与统计基础留出法：简单但样本利用率低将数据集随机分为训练集（通常70%-80%）和验证集（20%-30%），仅在验证集上评估性能。该方法操作简单，但因训练集样本量减少，可能导致模型性能本身偏低，且单次划分的随机性可能影响结果稳定性。内部验证的关键指标：过拟合识别与性能校正区分度的optimism评估计算训练集C-index与验证集C-index的差值，若optimism>0.05（即训练集C-index比验证集高0.05以上），提示存在明显过拟合，需通过减少变量（如LASSO回归筛选变量）、增加正则化项（如岭回归）等方法优化模型。内部验证的关键指标：过拟合识别与性能校正校准度的校准曲线与Hosmer-Lemeshow检验校准曲线通过对比模型预测风险与实际观察风险（如按预测风险十分位数分组，计算各组实际生存率），直观展示校准度。Hosmer-Lemeshow检验通过比较预测风险与实际风险的分布差异（P>0.05提示校准良好），但需注意该检验对样本量敏感，大样本下易拒绝“校准良好”的原假设。内部验证的关键指标：过拟合识别与性能校正临床净获益的初步评估尽管内部验证主要关注统计性能，但也可通过DCA初步评估模型的临床价值。例如，某模型预测1年生存率的DCA显示，在“阈值概率10%-60%”范围内，模型的净获益高于“全部治疗”或“全部不治疗”策略，提示其具有潜在临床应用价值。05外部独立队列验证：模型泛化能力的核心考验外部独立队列验证：模型泛化能力的核心考验内部验证仅能评估模型在“同源人群”中的稳定性，而外部独立队列验证是将模型置于“异源人群”中的实战检验，是决定模型能否走向临床的关键一步。我曾参与一项PD-1抑制剂疗效预测模型的外部验证，当模型在亚洲训练队列中C-index为0.82时，我们本以为会取得理想结果，但在欧洲验证队列中却因人群吸烟率差异（亚洲队列吸烟率15%，欧洲队列45%）导致C-index降至0.71，这一经历让我深刻认识到：外部验证不是“走过场”，而是对模型普适性的“终极拷问”。外部队列的选择标准与代表性保障独立性：严格排除“数据泄露”外部队列必须与训练队列无重叠数据，包括：-患者重叠：同一患者不能同时出现在训练集和验证集中；-数据来源重叠：若训练集来自某中心电子病历，验证集不能使用该中心的同一数据库；-变量定义重叠：若训练集中“PD-L1阳性”定义为SPD-L1≥1%，验证集必须采用相同标准，避免因定义差异导致性能偏差。外部队列的选择标准与代表性保障代表性：覆盖真实世界的异质性外部队列需尽可能模拟模型未来应用场景的人群特征，具体包括：-临床特征分布：年龄、性别、分期、ECOG评分等临床变量的分布应与训练队列相似（可通过卡方检验、t检验评估，若P>0.05提示无显著差异）；-治疗特征分布：免疫治疗药物类型（如PD-1抑制剂vsCTLA-4抗体）、治疗线数、联合治疗策略（如联合化疗/抗血管生成治疗）需与真实世界一致；-生物标志物分布：若模型整合了TMB、MSI等分子标志物，需验证队列中标志物的检测平台（如NGSpanelvsPCR）、阳性界值是否与训练集一致，必要时进行“平台校正”。外部队列的选择标准与代表性保障样本量：确保统计效能外部验证的样本量需满足“最小detectableeffect”要求，即能检测到模型性能与“无效模型”（如C-index=0.5）的显著差异。基于C-index的样本量计算公式为：\[n=\frac{(Z_{\alpha/2}+Z_{\beta})^2\times(1-C_{\text{train}}^2)}{(C_{\text{train}}-C_{\text{null}})^2}\]其中，\(C_{\text{train}}\)为训练集C-index，\(C_{\text{null}}\)为无效模型C-index（通常为0.5），\(Z_{\alpha/2}\)为α水平的临界值（如α=0.05时Z=1.96），\(Z_{\beta}\)为β水平的临界值（如β=0.2时Z=0.84）。例如，若训练集C-index=0.75，需至少纳入150例样本才能在α=0.05、β=0.2的效能下检测到与无效模型的差异。外部验证的统计方法学：C-index、校准度、DCA1.区分度：C-index是核心指标C-index（Harrell'sconcordanceindex）衡量模型预测风险与实际生存结局的一致性，是预后模型最常用的区分度指标。对于免疫治疗预后模型，C-index需同时评估：-整体区分度：所有患者的预测风险与生存时间的排序一致性；-亚组区分度：在PD-L1阳性/阴性、高TMB/低TMB、一线/后线治疗等关键亚组中的C-index，确保模型在不同生物标志物和治疗场景中均保持性能。注意事项：C-index对“删失数据”（censoringdata）的处理具有优势，但若生存时间高度集中（如多数患者在1年内进展），需结合AUC-ROC（针对特定时间点的预测性能，如1年生存率）综合评估。外部验证的统计方法学：C-index、校准度、DCA校准度：避免“高预测、低实际”的误导校准度关注模型预测风险的绝对准确性，对外部验证尤为重要。常用的校准方法包括：-校准曲线：按预测风险十分位数分组，绘制每组预测风险（x轴）与实际风险（y轴）的散点图，理想情况下散点应沿45线分布；-Brierscore：衡量预测风险与实际结局的均方误差，值越小（0-1）提示校准越好，可分解为“校准度偏差”（calibration）和“区分度分辨力”（refinement）；-校正公式：若校准曲线显示系统偏差（如预测风险普遍高于实际风险），可建立校正公式（如“校正后预测风险=原始预测风险×校正系数”）提升校准度。外部验证的统计方法学：C-index、校准度、DCA临床净获益：DCA量化临床价值DCA通过计算“阈值概率”范围内，模型指导下的“净获益”（避免不必要治疗的获益-漏诊获益的损失），量化模型在临床实践中的实际价值。例如，某模型预测免疫治疗获益的DCA显示，当临床认为“患者接受免疫治疗的获益阈值概率为20%-70%”时，模型的净获益高于仅依赖PD-L1单标志物的传统模型，提示其可辅助医生优化决策。外部验证中的常见偏倚与控制策略选择偏倚：避免“验证队列成为‘精英队列’”选择偏倚是指验证队列因入组标准过于严格（如仅纳入PD-L1阳性、无合并症的患者），导致其性能优于真实世界。控制策略包括：-前瞻性入组：通过多中心前瞻性研究收集验证队列数据，避免回顾性入组的“选择性纳入”；-敏感性分析：比较“全人群”与“严格入组人群”的模型性能，若性能差异>0.05，提示存在选择偏倚。外部验证中的常见偏倚与控制策略信息偏倚：确保数据质量一致性-统一数据标准：制定标准操作规程（SOP），明确变量定义（如“疾病进展”采用RECIST1.1标准）、检测方法（如“TMB检测采用全外显子测序，panel覆盖500个基因”）；信息偏倚源于训练集与验证集的数据收集方法、检测平台、变量定义不一致。例如，训练集使用NGS检测TMB，验证集使用IHC检测MSI，会导致分子标志物数据无法直接比较。控制策略包括：-中心实验室复核：对验证队列的关键生物标志物（如PD-L1、TMB）进行中心实验室检测，确保数据准确性。010203外部验证中的常见偏倚与控制策略混杂偏倚：平衡协变量分布混杂偏倚是指验证队列中影响预后的关键协变量（如年龄、治疗线数）与训练集分布不均衡，导致模型性能被高估或低估。控制策略包括：01-倾向性评分匹配（PSM）：若验证队列与训练集的年龄分布存在差异，可通过PSM匹配年龄、分期等协变量，平衡两组特征；02-多因素校正：在验证模型时，将关键协变量作为调整因素纳入Cox比例风险模型，评估模型独立于协变量的预测价值。0306前瞻性临床研究验证：模型临床实用性的终极检验前瞻性临床研究验证：模型临床实用性的终极检验尽管外部独立队列验证已能评估模型的泛化能力，但“预测性能优异”不等于“能改善临床结局”。例如，某模型可能准确预测了患者生存期，但若该预测结果并未改变医生的治疗决策（如医生仍凭经验选择化疗），则模型缺乏临床实用性。前瞻性临床研究验证正是通过“模型指导vs传统决策”的对比，直接评估模型对临床结局的改善作用，是模型走向临床应用的“最后一公里”。前瞻性验证的研究设计类型：单臂试验vs随机对照试验单臂试验：探索性验证的快速选择单臂试验中，所有患者均根据模型预测结果接受治疗（如模型预测“免疫治疗获益”则接受免疫治疗，“不获益”则接受化疗），主要终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）等疗效指标，并与历史对照（如传统治疗的ORR/PFS）比较。优势：操作简单、入组速度快，适用于模型初步探索阶段；局限性：历史对照可能存在人群差异（如现代治疗的历史ORR可能高于5年前），结果说服力有限。前瞻性验证的研究设计类型：单臂试验vs随机对照试验随机对照试验（RCT）：金标准但成本高RCT将患者随机分为“模型指导组”（根据模型预测结果选择治疗）和“传统决策组”（根据医生经验或指南选择治疗），主要终点为临床结局差异（如总生存期OS、生活质量QoL）或医疗资源利用差异（如无效治疗比例、医疗费用）。金标准地位：通过随机化平衡混杂因素，能直接验证模型指导下的治疗决策是否优于传统决策；挑战：样本量需求大（通常需数百至上千例）、研究周期长（需随访OS等长期终点）、成本高（多中心协作、数据管理等）。典型案例：MYSTIC研究评估了基于TMB、PD-L1等标志物的模型指导免疫治疗vs化疗的疗效，结果显示模型指导组的3年OS率显著高于传统组（42%vs27%），证实了模型的临床实用价值。终点指标的选择：替代终点与临床终点的权衡前瞻性验证的终点指标需同时考虑“科学性”与“可行性”：终点指标的选择：替代终点与临床终点的权衡主要终点：优先选择临床获益终点-硬终点：总生存期（OS）是评估肿瘤治疗获益的“金标准”，但需长期随访，研究成本高；-软终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）是替代终点，可缩短研究周期，但需注意其与OS的一致性（如免疫治疗的“假性进展”可能导致PFS高估OS）；-患者报告结局（PRO）：生活质量（QoL）、症状改善等PRO指标，反映治疗对患者的主观获益，是免疫治疗的重要补充（免疫治疗虽可能不缩小肿瘤，但可改善长期生存质量）。终点指标的选择：替代终点与临床终点的权衡次要终点：评估模型应用的间接价值-治疗决策一致性：模型指导组与传统决策组的治疗方案差异率，反映模型对医生决策的影响程度；01-医疗资源利用：无效治疗比例、住院时间、医疗费用等，评估模型的卫生经济学效益；02-安全性指标：免疫治疗相关不良事件（irAE）发生率，如模型能预测irAE风险，可指导预防性治疗（如提前使用糖皮质激素）。03模型指导下的治疗决策：风险分层与干预措施前瞻性验证的核心是“模型如何指导治疗”，需明确“风险分层-干预措施”的对应关系：模型指导下的治疗决策：风险分层与干预措施风险分层的临床意义模型通常将患者分为“高获益风险组”（如预测免疫治疗ORR>40%）、“中等获益风险组”（ORR20%-40%）、“低获益风险组”（ORR<20%），不同风险组需采取不同的治疗策略：-高获益风险组：推荐免疫治疗单药或联合治疗；-中等获益风险组：推荐免疫治疗联合化疗或其他治疗，或密切监测；-低获益风险组：避免免疫治疗，推荐化疗、靶向治疗或最佳支持治疗。模型指导下的治疗决策：风险分层与干预措施干预措施的标准化为避免医生“选择性执行”模型结果，需制定标准化的治疗路径：-模型预警机制：当模型预测“低获益风险”时，系统自动弹出提示，要求医生二次确认（如提供“模型预测不获益，但患者存在特殊因素（如快速进展）”的备注选项）；-动态评估机制：治疗过程中定期（如每2个周期）重新评估模型预测结果，根据病情变化调整治疗（如初始“中等获益风险”患者进展后，模型可能重新分类为“高获益风险”，提示更换治疗方案）。07真实世界验证：模型在复杂临床环境中的实践检验真实世界验证：模型在复杂临床环境中的实践检验前瞻性临床研究虽然严格，但往往在“理想化条件”下进行（如严格的入组标准、标准化的治疗流程），而真实世界中，患者合并症多、治疗依从性差、医疗资源不均衡，模型的性能可能进一步下降。真实世界验证通过分析真实世界数据（RWD），评估模型在“复杂、动态”临床环境中的适用性，是模型大规模应用前的“最后一道防线”。真实世界数据的特点与挑战：异质性、混杂因素、数据质量异质性：人群、治疗、数据的“天然差异”真实世界数据的异质性远超临床试验：-人群异质性：纳入合并症患者（如自身免疫性疾病、肝肾功能不全）、老年患者（年龄>75岁）、多重治疗失败患者等，这些人群在临床试验中常被排除；-治疗异质性：治疗决策受医生偏好、医保政策影响（如某地区医保仅PD-1抑制剂，不联合治疗），治疗方案更“个体化”但缺乏标准化；-数据异质性：数据来源多样（电子病历、医保数据库、患者报告APP），变量定义不一致（如“疾病进展”在不同医院可能采用不同标准），数据缺失率高（如生物标志物检测率仅30%-50%）。真实世界数据的特点与挑战：异质性、混杂因素、数据质量混杂因素：难以完全控制的“干扰变量”真实世界中影响预后的混杂因素众多，如患者的社会经济状况（影响治疗依从性）、医院级别（影响治疗规范度）、合并用药（如影响免疫代谢的抗生素）等，这些因素在临床试验中可通过随机化控制，但在真实世界中难以量化。真实世界数据的特点与挑战：异质性、混杂因素、数据质量数据质量：“脏数据”的清洗与标准化真实世界数据常存在“脏数据”问题：-错误数据：如年龄录入为“120岁”、生存时间录入为“-1天”；-缺失数据：如关键生物标志物（如TMB）缺失率高达60%；-不一致数据：如同一患者的“ECOG评分”在电子病历和出院记录中分别为“1分”和“2分”。（二）真实世界验证的分析方法：倾向性评分匹配、工具变量法、多重插补0304050102真实世界数据的特点与挑战：异质性、混杂因素、数据质量倾向性评分匹配（PSM）：平衡混杂因素PSM通过计算每个患者的“倾向性得分”（即接受某治疗的可能性，基于年龄、分期、合并症等协变量估计），将模型指导组与传统决策组的倾向性得分进行1:1匹配，平衡两组的协变量分布，随后比较临床结局差异。优势：能控制多个混杂因素，操作相对简单；局限性：无法控制未观测混杂因素（如医生经验），且匹配后样本量可能大幅减少。真实世界数据的特点与挑战：异质性、混杂因素、数据质量工具变量法（IV）：解决未观测混杂因素若存在“工具变量”（与治疗决策相关，但与结局无关的变量），可通过两阶段最小二乘法（2SLS）控制未观测混杂因素。例如，以“医院距患者居住地的距离”作为工具变量（距离近的患者更可能在该医院治疗，但距离不影响生存结局），评估模型指导治疗的效应。应用场景：适用于存在强未观测混杂因素（如医生偏好）的真实世界研究，但工具变量的选择需满足“相关性、外生性、排他性”三大假设，实际操作难度大。真实世界数据的特点与挑战：异质性、混杂因素、数据质量多重插补（MI）：处理缺失数据对于缺失数据，多重插补通过m次（通常m=5-10）模拟缺失值的可能分布，生成m个完整数据集，分别分析后合并结果，减少因删除缺失样本导致的信息损失。注意事项：插补前需分析数据缺失机制（完全随机缺失MCAR、随机缺失MAR、非随机缺失MNAR），若为MNAR（如仅病情严重的患者未检测TMB），多重插补可能仍偏倚。真实世界验证的深度：亚组分析与动态更新亚组分析：识别模型的“适用边界”真实世界验证需通过亚组分析明确模型在不同人群中的性能差异：-特殊人群亚组：老年患者（≥75岁）、合并自身免疫病患者、肝肾功能不全患者的模型C-index是否与总体人群一致；-治疗场景亚组：一线治疗与后线治疗、免疫治疗单药与联合治疗、免疫治疗序贯化疗等场景下的模型校准度是否稳定；-生物标志物亚组：在PD-L1低表达（1%-49%）、TMB中等（10-20mut/Mb）等“灰色地带”人群中，模型的预测准确性是否下降。真实世界验证的深度：亚组分析与动态更新动态更新：模型的“自我进化”真实世界数据是动态积累的，模型需通过“持续学习”优化性能：1-定期更新：每收集一定量（如500例）真实世界数据后，重新训练模型（保留核心变量，增加新变量如肠道菌群标志物）；2-在线学习：采用机器学习算法（如随机森林、XGBoost），对新数据实时更新模型参数，实现“即插即用”；3-版本迭代：建立模型版本管理制度，明确不同版本的适用人群和更新时间，避免临床应用中的混淆。408临床验证中的伦理考量与监管要求临床验证中的伦理考量与监管要求肿瘤免疫治疗预后模型的临床验证不仅涉及科学问题，还涉及伦理与监管。作为研究者，我们需始终以“患者利益”为核心，确保验证过程符合伦理规范，并满足监管机构的审评要求。患者隐私保护与数据安全验证过程中需收集患者的敏感信息（如基因数据、治疗记录），必须严格遵守《通用数据保护条例》（GDPR）、《健康保险携带和责任法案》（HIPAA）等隐私保护法规：-数据脱敏：去除患者姓名、身份证号等直接标识符，使用唯一ID替代；-数据加密：数据传输和存储过程中采用端到端加密，访问权限分级管理（如研究医生仅能访问本中心数据）；-知情同意：若验证涉及前瞻性数据收集，需获得患者的书面知情同意，明确数据用途和保密措施；对于回顾性数据，需通过伦理委员会“免除知情同意”（如数据已匿名化、无法追溯患者身份）。验证过程中的知情同意与风险管控前瞻性临床研究验证中，患者需根据模型预测结果接受治疗，可能面临潜在风险：-治疗决策风险：模型预测“不获益”但实际可能获益（假阴性），导致患者错失治疗机会；-不良反应风险：模型预测“高获益”但实际不获益（假阳性），患者可能承受不必要的免疫治疗相关不良事件（如肺炎、结肠炎）。风险管控策略包括：-明确告知风险：在知情同意书中详细说明模型预测的不确定性，告知患者“模型仅辅助决策，最终治疗需医生与患者共同商议”；-建立退出机制：患者有权在任何阶段拒绝模型指导的治疗方案，转为标准治疗；-不良事件监测：设立独立数据监察委员会（IDMC），定期分析疗效和安全性数据，若模型指导组的不良事件发生率显著高于传统组，可提前终止研究。监管机构的审评要点：FDA、NMPA的指导原则不同国家和地区的监管机构对预后模型的临床验证有明确要求：监管机构的审评要点：FDA、NMPA的指导原则美国FDA（LDTvsIVD的界定）FDA将预后模型分为“实验室developedtest（LDT）”和“体外诊断试剂（IVD）”。若