胰岛素的发现和研究进展专家讲座

胰岛素发觉和研究进展胰岛素与糖尿病第1页胰岛素与糖尿病糖尿病是个历史悠久慢性代谢性疾病，有文字记载历史已经有上千年。但对糖尿病病因了解和治疗上有实质上进展还不到一百年。胰岛素发觉对改变糖尿病患者命运及揭示糖尿病病因及相关影响原因意义重大。第2页胰岛素与糖尿病——按当代医学观点评述：糖尿病是以血糖升高为特征、以胰岛素缺乏和/或利用障碍（胰岛素抵抗）引发糖代谢异常性疾病；严重高血糖引发急性并发症为酮症酸中毒及非酮症性高渗昏迷，如缺乏胰岛素治疗可造成死亡；长久血糖升高引发广泛性大、小血管病变可致人体多器官、组织功效障碍，甚至功效衰竭。第3页胰岛素与糖尿病直至20世纪前两个十年，那些因胰岛素严重缺乏１型糖尿病患者命运就向当代人们患上恶性肿瘤或艾滋病一样，生命岌岌可危。其后，得于胰岛素发觉和用于临床治疗，不但能很好控制高血糖，也使糖尿病患者恢复原有寿命，得到与正常人相同享受生活权利。第4页胰岛素起源

胰腺是人体主要消化器官，主要包含分泌消化酶为主外分泌细胞和导管系统，及由各种内分泌细胞组成胰岛。胰岛素是由胰岛中ß细胞分泌肽类激素，分子结构为51个氨基酸组成有两个二硫键连接2条肽链。胰岛素单体胰岛胰腺第5页胰岛素合成与分泌ß细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小泡运输到细胞膜，由胞吐作用经细胞膜释放入血。释放过程中脱去一段C肽，形成A、B链结构胰岛素。血液中内生胰岛素和C肽百分比是对等。胰岛素原C肽B链A链C肽B链第6页胰岛素结构胰岛素两个肽链分别为21个氨基酸组成A链和30个氨基酸组成B链，氨基酸排列有种属差异。猪胰岛素与人胰岛素仅在B链第30位氨基酸上有所不一样，牛胰岛素在A链上还有两个氨基酸不一样。人胰岛素一级结构第7页胰岛素作用受血糖浓度增加及体内其它原因调整释放入血液，运输到全身各组织、脏器；与脏器内细胞膜上胰岛素受体结合，经过一系列生物化学反应，促进细胞对葡萄糖摄取、储存和利用，也有利于脂肪、蛋白质合成代谢。胰岛素是人体能量代谢不可缺乏激素之一。胰岛素与胰岛素受体结合后信号传导胰岛素胰岛素受体细胞膜第8页胰岛素研发史自18世纪至今，在很多研究者不停进取努力下，胰岛素研究经历了五个阶段：

发觉胰岛素

得到胰岛素

了解胰岛素

合成胰岛素

改造胰岛素第9页与胰岛素研究相关诺贝尔奖项斯德哥尔摩-诺贝尔颁奖大厅1923--F.G.Banting医学奖J.J.R.Macleod生理学奖

1958--FrederickSanger化学奖1977--RosalynYalow

生理学或医学奖TheNobelPrize第10页1788年ThomasCanley(英)

——证实胰腺损伤可造成糖尿病1869年Langerhans(德)

——发觉胰腺内含有分泌功效细胞团1889-1893年Vonmering和Minkowski(德)

——证实胰腺细胞团产生降血糖物质1893年EdouardLaguesse(法)

——将胰腺细胞团命名为胰岛1909年JeandeMeyer(比利时)

——将胰岛分泌降糖物质命名为胰岛素胰岛素研究发展史—发觉胰岛素第11页胰岛素研究发展史—得到胰岛素1921年

——从狗胰脏提取了胰岛素并用于临床JamesBCollip(化学家)FrederickG.Banting(医生)获1923年诺贝尔医学奖

ChariesHBest(学生助理)J.J.RMacleod(生理学家)获1923年诺贝尔生理学奖为纪念四位科学家为糖尿病治疗做出出色贡献将班丁（Banting）医生生日（11月14日）定为世界糖尿病日第12页胰岛素研究发展史—得到胰岛素1926年JohnJ.Abel

——得到结晶胰岛素1935年ScottandFiacher——取得高纯度结晶胰岛素第13页胰岛素研究发展史—得到胰岛素1936年

HansChristanHagedorn,etal——合成鱼精蛋白锌胰岛素(PZI)1946年HansChristanHagedorn,etal——合成中效胰岛素制剂（NPH）Hagedorn，是PZI、NPH主要创造者，内科医师，博士，丹麦Steno糖尿病中心创始人，兼任主任26年第14页胰岛素研究发展史—得到胰岛素1951年——锌胰岛素1961年——中性可溶性胰岛素1964年——预混胰岛素1972年——单峰胰岛素1973年——单组分胰岛素（纯度到达99%）第15页胰岛素研究发展史—了解胰岛素1955年——FrederickSanger(英国)

——说明牛胰岛素氨基酸排列次序取得1958年诺贝尔化学奖第16页1965年王应睐，邹承鲁，龚岳亭等

(中)KatsoyannisPG(美)Meienhorer(德)——人工合成牛胰岛素1967年DonaldF.Steiner(美)

——发觉胰岛素原1969年DorothyHodgkin(英)

——确定胰岛素氨基酸排列三维空间结构1971年PierreFreychet(美)——确认胰岛素受体胰岛素研究发展史—了解胰岛素第17页胰岛素研究发展史—了解胰岛素

1958年，由中科院上海生物化学所、有机化学所和北京大学联合进行人工合成胰岛素研究，1965年取得人工合成牛胰岛素。牛胰岛素晶体结构模型第18页胰岛素研究发展史—了解胰岛素RosalynYalow

(andSolomonBerson)（美国）1959年开始用放射免疫方法测定血液中胰岛素含量1977年，获诺贝尔生理学或医学奖

第19页胰岛素研究发展史—合成胰岛素1979年Ullrich和Itakura

——说明了胰岛素质粒分子序列1979-1981年Goeddel和Chance

——开始用DNA技术生物合成人胰岛素1981年-

——基因合成重组人胰岛素系列制剂第20页胰岛素研究发展史—了解胰岛素用X线衍射法测出猪胰岛素晶体立体结构为(中国，1971)：六个胰岛素分子和两个锌离子胰岛素六聚体。两个胰岛素分子形成二聚体，三个二聚体围绕着三重轴形成对称排列六聚体。作为胰岛素储存形式，在胰岛素制剂注射到人体内也需要经过由六聚体解离为二聚体，再分解为单体释放入血液被利用过程。胰岛素六聚体三维结构图第21页20世纪末——人胰岛素类似物研制成功胰岛素研究发展史——改造胰岛素胰岛素蛋白质空间结构对维持其生物活性有很主要意义，人工合成胰岛素制剂受此影响在皮下注射后需有一定解离时间才能发挥效力，故治疗时需提前20-30分钟注射胰岛素。糖尿病人需要更靠近生理状态、使用方便胰岛素制剂。利用基因重组技术，修饰胰岛素氨基酸组合：第22页A1B1213028272728lispro基因合成人胰岛素类似物优泌乐赖脯胰岛素速效胰岛素A1B12130天门冬氨酸赖氨酸glulisine谷氨酸赖氨酸谷赖胰岛素基因重组速效人胰岛素类似物，直接以单体胰岛素形式入血，能够在注射后被快速吸收，注射10分钟后即可起效。与长期有效胰岛素联合应用，模拟基础、餐时胰岛素治疗，血糖更易控制，低血糖发生率低。第23页人胰岛素类似物

基因重组速效人胰岛素类似物预混制剂，含有餐时注射起效快，灵活方便特征。A1B12130天门冬氨酸脯氨酸aspart诺和锐门冬胰岛素诺和锐30特充速效胰岛素第24页基因合成人胰岛素类似物超长久有效人胰岛素类似物,比常规长久有效胰岛素作用时间更长,主要用于24小时长久控制基础血糖。能够与速效类似物联合使用,能很好模拟正常人生理性胰岛素分泌,使糖尿病患者血糖水平得到24小时理想控制。A1B12130肉豆蔻酸赖氨酸detemirA1B12130精氨酸甘氨酸glargin32天门冬氨酸来得时甘精胰岛素中、长期有效胰岛素地特胰岛素诺和平第25页胰岛素注射方式改进几十年来,胰岛素注射器已经有了很大改进。许多品牌厂商制造胰岛素专用注射器,针头经过特殊处理,因而注射时不感到疼痛,而且针眼很小。注射器针筒上直接标有胰岛素单位(IU)，注射几个单位胰岛素只要按标识抽取,不需换算。一次性注射器第26页胰岛素注射方式改进一个利用高压将胰岛素“喷”入皮下装置，无需针头，加之其经久耐用，常给惧怕针头儿童使用。但此装置价格较贵，拆洗安装过程较繁琐，喷射时局部压力较大，还未广泛推广使用。当前高压注射器多用于人群计划免疫和多人集中注射情况。高压无针注射仪第27页胰岛素注射方式改进胰岛素笔是一个形如钢笔专用注射装置,将胰岛素液储存于笔中,使用前调好剂量旋钮,患者自己注射方便易行。胰岛素笔配有专用笔盒,可随身携带,更方便于旅行出差时使用。笔上配有触感式剂量调整旋纽，也能适合用于眼睛不方便患者。胰岛素笔第28页胰岛素注射方式改进

胰岛素泵是当前最方便、最当代化注射方式，能够自动定时定量地注射胰岛素，能很好模拟生理性胰岛素分泌，能够准确控制胰岛素输