肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制

肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制演讲人2026-01-13CONTENTS肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征肿瘤干细胞代谢重编程的分子调控网络代谢重编程与肿瘤干细胞恶性表型的关联靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略与挑战总结与展望目录肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制01肿瘤干细胞代谢重编程的分子机制作为肿瘤研究领域的前沿方向，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的代谢重编程机制近年来受到广泛关注。CSCs作为肿瘤中具有自我更新、多向分化及耐药潜能的亚群，其独特的代谢特征不仅是维持干细胞特性的基础，更是驱动肿瘤进展、复发和转移的关键环节。本文将系统阐述CSCs代谢重编程的核心特征、分子调控网络及其与肿瘤恶性表型的关联，旨在为靶向CSCs的肿瘤治疗策略提供理论依据。肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征02肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征代谢重编程是肿瘤细胞适应微环境压力、支持快速增殖的普遍策略，而CSCs的代谢重编程在此基础上展现出更强的可塑性和特殊性。与普通肿瘤细胞或正常干细胞相比，CSCs的代谢网络呈现出“多元化依赖”和“动态适应性”的双重特征，主要体现在以下四个维度：糖代谢的“双模态”动态平衡糖代谢是CSCs能量供应和生物合成的主要来源，但其调控模式并非单一的Warburg效应（有氧糖酵解），而是在不同微环境条件下糖酵解与氧化磷酸化（OXPHOS）之间动态切换。糖代谢的“双模态”动态平衡糖酵解途径的增强在缺氧、营养匮乏或干细胞富集区域（如肿瘤核心），CSCs高度依赖糖酵解快速生成ATP和中间代谢产物。例如，乳腺癌干细胞中，葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达水平较普通肿瘤细胞升高3-5倍，将更多葡萄糖转运至细胞内；己糖激酶2（HK2）作为糖酵解限速酶，通过结合线粒体外膜抑制凋亡，同时促进6-磷酸葡萄糖生成，支持后续途径的代谢流。此外，乳酸脱氢酶A（LDHA）将丙酮酸转化为乳酸，不仅避免丙酮酸过量抑制糖酵解，其产物乳酸还可通过“逆向转运”促进免疫微环境抑制，形成CSCs生存的优势niche。糖代谢的“双模态”动态平衡氧化磷酸化的特异性保留与普通肿瘤细胞不同，部分CSCs亚群（如白血病干细胞、脑肿瘤干细胞）在氧供应充足时仍维持较高的OXPHOS活性。这种依赖与线粒体功能密切相关：CSCs的线粒体膜电位（ΔΨm）显著高于普通肿瘤细胞，电子传递链复合物I、IV的活性增强，使NADH氧化效率提升。例如，在急性髓系白血病中，CSCs通过过表达线粒体转录因子A（TFAM）促进线粒体DNA复制，维持OXPHOS能力，而抑制OXPHOS可显著降低其自我更新能力。糖代谢的“双模态”动态平衡糖酵解与OXPHOS的动态切换机制CSCs的代谢可塑性使其能够根据微环境氧浓度、营养供应等信号，在糖酵解和OXPHOS之间快速切换。例如，在缺氧条件下，HIF-1α激活糖酵解基因（如GLUT1、LDHA）；当氧浓度恢复时，AMPK信号通路被激活，通过抑制mTORC1促进线粒体生物发生，切换至OXPHOS模式。这种动态平衡确保CSCs在不同微环境中均能维持能量代谢稳态。脂代谢的“合成-氧化”重编程脂质不仅是细胞膜的结构成分，更是信号分子和能量储存载体。CSCs通过调控脂质合成与氧化，维持膜流动性、脂筏微结构及信号转导，支持其干性特征。脂代谢的“合成-氧化”重编程脂肪酸合成的增强CSCs中，脂肪酸合成酶（FASN）的表达和活性显著升高。例如，结直肠癌干细胞中，FASN基因沉默后，细胞内磷脂、胆固醇酯等脂质含量下降，膜流动性降低，导致干细胞标志物（如CD133、LGR5）表达减少，自我更新能力受损。FASN的调控依赖于转录因子SREBP1的激活——在Wnt/β-catenin信号通路下游，β-catenin入核后直接结合SREBP1启动子，促进其转录，进而上调ACC（乙酰辅酶A羧化酶）和FASN的表达，增加脂肪酸合成。脂代谢的“合成-氧化”重编程脂肪酸氧化的依赖部分CSCs（如胰腺导管腺癌干细胞）在营养匮乏时依赖脂肪酸氧化（FAO）供能。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是FAO的限速酶，负责将长链脂酰辅酶A转运至线粒体基质。在CSCs中，CPT1A的表达受PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）调控，FAO通过产生NADH和FADH2为OXPHOS提供底物，同时减少活性氧（ROS）积累，维持干细胞低氧化应激状态。值得注意的是，抑制FAO可显著降低CSCs的体内成瘤能力，提示其是CSCs生存的关键代谢途径。脂代谢的“合成-氧化”重编程胆固醇代谢的调控胆固醇是脂筏的重要组成部分，参与生长因子受体（如EGFR、Notch）的信号转导。CSCs中，低密度脂蛋白受体（LDLR）表达上调，促进细胞外胆固醇内化；同时，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）通过甲羟戊酸途径合成内源性胆固醇。例如，胶质母细胞瘤干细胞中，胆固醇积累促进脂筏形成，激活Notch信号通路，维持其自我更新能力；而抑制胆固醇合成（如使用他汀类药物）可协同放疗增强CSCs杀伤。氨基酸代谢的“支链-谷氨酰胺”依赖氨基酸代谢为CSCs提供氮源、碳骨架及抗氧化还原当量，其中支链氨基酸（BCAAs）和谷氨酰胺代谢最为关键。氨基酸代谢的“支链-谷氨酰胺”依赖支链氨基酸的代谢重编程BCAAs（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）不仅是蛋白质合成的原料，更是mTORC1信号通路的激活分子。CSCs中，亮氨酸转运蛋白SLC7A5的表达上调，促进胞外亮氨酸内化；内化的亮氨酸与sestrin2蛋白解离，解除其对mTORC1的抑制，激活下游p70S6K和4E-BP1，促进蛋白质合成和细胞增殖。此外，异亮氨酸可通过调控表观遗传修饰——抑制组蛋白去甲基化酶LSD1，维持干细胞标志物Oct4的表达，支持干性维持。氨基酸代谢的“支链-谷氨酰胺”依赖谷氨酰胺的“glutaminolysis”途径谷氨酰胺是CSCs中最丰富的游离氨基酸，其通过“谷氨酰胺分解”（glutaminolysis）为TCA循环提供α-酮戊二酸（α-KG）。在CSCs中，谷氨酰胺酶（GLS）将谷氨酰胺转化为谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GDH）或转氨酶生成α-KG，补充TCA循环中间产物（草酰乙酸、α-KG）。例如，肺癌干细胞中，GLS高表达导致谷氨酰胺依赖性增强，抑制GLS可诱导ROS积累和线粒体功能障碍，显著降低其干性相关基因（Nanog、Sox2）的表达。氨基酸代谢的“支链-谷氨酰胺”依赖色氨酸代谢的免疫逃逸作用色氨酸代谢不仅参与CSCs的氧化还原平衡，还通过调控免疫微环境促进CSCs免疫逃逸。吲胺2,3-双加氧酶（IDO）在CSCs中高表达，将色氨酸代谢为犬尿氨酸，消耗微环境中色氨酸的同时，激活Treg细胞和髓系来源抑制细胞（MDSCs），抑制CD8+T细胞功能。例如，卵巢癌干细胞通过IDO介导的色氨酸代谢，形成免疫抑制niche，支持其存活与自我更新。核苷酸代谢的“合成-salvage”平衡核苷酸是DNA/RNA合成的原料，CSCs通过上调从头合成途径和补救途径，满足快速增殖的需求。核苷酸代谢的“合成-salvage”平衡嘌呤核苷酸合成嘌呤从头合成的关键酶包括磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PPAT）、腺苷酸琥珀酸合成酶（ADSS）等。在CSCs中，PPAT的表达受c-Myc调控——c-Myc直接结合PPAT启动子，促进其转录，增加IMP（次黄嘌呤核苷酸）合成。此外，次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）作为补救途径的关键酶，将次黄嘌呤、鸟嘌呤转化为核苷酸，节约能量消耗。例如，白血病干细胞中，抑制嘌呤合成可诱导细胞周期阻滞，促进分化。核苷酸代谢的“合成-salvage”平衡嘧啶核苷酸合成嘧啶合成的限速酶是二氢乳清酸脱氢酶（DHODH），催化二氢乳清酸转化为乳清酸。CSCs中，DHODH的表达受p53调控——p53突变型CSCs中，DHODH表达上调，促进dUTP和dTTP合成，支持DNA复制。此外，胸苷合成酶（TYMS）通过催化dUMP转化为dTMP，参与胸苷酸循环，其高表达与CSCs的化疗耐药密切相关（如5-Fu耐药）。肿瘤干细胞代谢重编程的分子调控网络03肿瘤干细胞代谢重编程的分子调控网络CSCs代谢重编程并非孤立事件，而是由信号通路、转录因子、表观遗传调控及代谢酶等多层次分子网络精密调控的结果，形成“信号-转录-代谢”的级联反应。信号通路的“交叉对话”调控多条信号通路通过交叉对话，整合微环境信号，精准调控CSCs代谢状态。1.HIF-1α/2α信号通路缺氧是肿瘤微环境的典型特征，HIF-1α/2α作为缺氧应答的核心转录因子，通过调控糖酵解、脂质合成等基因表达，促进CSCs适应缺氧。例如，HIF-1α直接结合GLUT1、HK2、LDHA基因启动子，增强糖酵解；同时，激活脂肪酸合成酶SCD1（硬脂酰辅酶A去饱和酶1），增加单不饱和脂肪酸合成，维持膜流动性。此外，HIF-2α在维持脑肿瘤干细胞干性中发挥关键作用——通过调控Oct4和Nanog的表达，促进糖酵解基因PDK1（丙酮酸脱氢酶激酶1）转录，抑制丙酮酸进入TCA循环，维持糖酵解优势。信号通路的“交叉对话”调控mTORC1信号通路mTORC1是整合营养、能量、生长因子信号的“代谢枢纽”，通过调控蛋白质合成、脂质合成和自噬，影响CSCs代谢。在CSCs中，PI3K/AKT信号通路常被激活，通过抑制TSC1/2复合物，解除其对mTORC1的抑制，激活下游S6K和4E-BP1。例如，乳腺癌干细胞中，AKT/mTORC1信号促进SREBP1加工成熟，增加脂肪酸合成；同时，抑制自噬（通过ULK1磷酸化），阻止代谢产物降解，维持干细胞特性。3.Wnt/β-catenin信号通路Wnt/β-catenin通路是维持干细胞干性的经典通路，其通过调控代谢基因表达，实现代谢重编程。β-catenin入核后，与TCF/LEF结合，激活糖酵解基因（如PKM2，丙酮酸激酶M2亚型）和谷氨酰胺酶（GLS）表达；同时，信号通路的“交叉对话”调控mTORC1信号通路促进c-Myc转录，上调LDHA和核糖体生物合成相关基因，支持CSCs增殖。值得注意的是，PKM2在CSCs中以二聚体形式存在，降低糖酵解效率，增加中间产物（如3-磷酸甘油醛）流向PPP途径，生成NADPH和核糖，满足生物合成需求。信号通路的“交叉对话”调控AMPK信号通路AMPK是细胞能量感受器，在能量匮乏时被激活，通过抑制mTORC1、促进线粒体生物发生，维持代谢稳态。在CSCs中，AMPK的激活具有“双刃剑”作用：一方面，低浓度葡萄糖下，AMPK通过PGC-1α促进线粒体生物发生，增强OXPHOS，支持干细胞存活；另一方面，长期AMPK激活可抑制脂肪酸合成，诱导细胞周期阻滞。例如，结直肠癌干细胞中，二甲双胍通过激活AMPK，抑制mTORC1和SREBP1，降低干性标志物表达，增强化疗敏感性。转录因子的“主控”作用转录因子是信号通路下游的效应分子，通过直接结合代谢基因启动子，调控其表达，决定CSCs代谢表型。转录因子的“主控”作用c-Mycc-Myc是调控代谢的“超级转录因子”，在CSCs中高表达，通过调控糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢等超过100个代谢基因。例如，c-Myc激活GLUT1、HK2、LDHA，促进糖酵解；上调LDHA，抑制丙酮酸脱氢酶，阻断TCA循环；同时，激活谷氨酰胺酶（GLS），促进谷氨酰胺分解。此外，c-Myc还促进核糖体RNA合成，增加蛋白质翻译效率，支持CSCs快速增殖。值得注意的是，c-Myc的表达受microRNA调控——miR-34a可直接靶向c-MycmRNA，在CSCs中低表达，解除对c-Myc的抑制。转录因子的“主控”作用Oct4、Sox2、Nanog（OSN）OSN是维持胚胎干细胞干性的核心转录因子，在CSCs中高表达，通过调控代谢基因维持干性。例如，Oct4直接结合GLUT1启动子，促进葡萄糖转运；Sox2激活线粒体转录因子TFAM，增强OXPHOS；Nanog上调SREBP1，增加脂肪酸合成。此外，OSN还通过抑制miR-145表达（miR-145靶向c-Myc、LIN28等），间接促进代谢重编程。转录因子的“主控”作用HNF4α肝核因子4α（HNF4α）在肝癌干细胞中特异性表达，通过调控糖异生和脂肪酸氧化，维持干细胞特性。HNF4α激活磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pc），促进糖异生；同时，上调CPT1A，增强脂肪酸氧化。抑制HNF4α可诱导肝癌干细胞分化，降低成瘤能力。表观遗传调控的“精细调谐”表观遗传修饰通过改变染色质结构和基因表达，实现代谢重编程的可塑性，是CSCs适应微环境的重要机制。表观遗传调控的“精细调谐”DNA甲基化DNA甲基化通常抑制基因表达，在CSCs中，代谢基因启动子的高甲基化可沉默其表达，而低甲基化则促进表达。例如，在胶质母细胞瘤干细胞中，GLUT1启动子CpG岛低甲基化，促进其转录；而抑癌基因p16INK4a启动子高甲基化，解除其对细胞周期的抑制作用，支持代谢重编程。此外，Ten-eleven转位酶（TETs）通过催化DNA去甲基化，激活干性基因（如Nanog）和代谢基因（如IDH1），维持CSCs特性。表观遗传调控的“精细调谐”组蛋白修饰组蛋白乙酰化、甲基化等修饰调控代谢基因的可及性。组蛋白乙酰转移酶（HATs，如p300/CBP）通过乙酰化组蛋白H3K27，激活糖酵解基因（如PKM2）表达；而组蛋白去乙酰化酶（HDACs，如HDAC1）通过去乙酰化抑制基因表达，在CSCs中常高表达，维持干性。例如，白血病干细胞中，HDAC1抑制FOXO3a转录，解除其对糖酵解基因的抑制，促进Warburg效应。组蛋白甲基化方面，H3K4me3（激活性标记）富集于GLUT1、LDHA启动子区域，而H3K27me3（抑制性标记）则富集于分化基因启动子，维持CSCs未分化状态。表观遗传调控的“精细调谐”非编码RNA调控非编码RNA（microRNA、lncRNA）通过靶向代谢基因mRNA或调控转录因子，参与代谢重编程。例如，miR-143靶向HK2mRNA，在结直肠癌干细胞中低表达，解除对HK2的抑制，促进糖酵解；miR-200c靶向ZEB1，间接调控GLUT1表达，影响CSCs代谢与转移。lncRNAH19通过海绵吸附miR-141，上调SREBP1表达，促进脂质合成；lncRNAUCA1结合并稳定PKM2mRNA，增强糖酵解，支持膀胱癌干细胞存活。代谢酶的“功能冗余”与“代偿机制”代谢酶作为代谢网络的“执行者”，在CSCs中常表现出功能冗余和代偿机制，增加靶向治疗的难度。代谢酶的“功能冗余”与“代偿机制”糖酵解酶的功能冗余例如，HK2在CSCs中常与葡萄糖转运蛋白GLUT1形成“复合体”，增强糖酵解效率；而HK1作为HK2的同工酶，在HK2抑制时可代偿性上调，维持糖酵解流。此外，PKM2存在两种构象——二聚体（低活性，促进PPP途径）和四聚体（高活性，促进糖酵解），CSCs通过调控PKM2二聚体/四聚体比例，平衡生物合成与能量供应。代谢酶的“功能冗余”与“代偿机制”TCA循环的“断裂”与“旁路”普通肿瘤细胞的TCA循环常被“断裂”（如通过IDH1突变产生2-HG），而CSCs则通过“旁路”维持TCA循环中间产物供应。例如，苹果酸酶（ME1）将苹果酸转化为丙酮酸，生成NADPH；异柠檬酸脱氢酶（IDH2）将异柠檬酸转化为α-KG，补充TCA循环。这些旁路途径使CSCs在代谢压力下仍能维持氧化还原平衡。代谢酶的“功能冗余”与“代偿机制”代谢酶的“非代谢功能”部分代谢酶还具有非代谢调控功能，参与CSCs干性维持。例如，PKM2不仅催化糖酵解，还可入核作为转录辅激活因子，与β-catenin、HIF-1α结合，激活干性基因（如c-Myc、Oct4）表达；LDHA通过生成乳酸，抑制组蛋白去甲基酶LSD1，维持H3K4me3水平，促进干性基因转录。代谢重编程与肿瘤干细胞恶性表型的关联04代谢重编程与肿瘤干细胞恶性表型的关联CSCs代谢重编程并非单纯为增殖供能，而是通过提供生物合成原料、维持氧化还原平衡、调控信号转导和微环境，深度参与肿瘤恶性进展、耐药及复发。支持自我更新与多向分化代谢重编程为CSCs的自我更新和多向分化提供物质基础和能量保障。例如，糖酵解产生的NADPH用于维持还原型谷胱甘肽（GSH）水平，降低ROS，保护干细胞免受氧化应激损伤；PPP途径产生的核糖体用于合成干性相关蛋白（如Oct4、Sox2）；脂质合成的磷脂和胆固醇用于形成干细胞膜结构，支持不对称分裂。此外，代谢中间产物可作为表观遗传修饰的底物，调控分化基因表达。例如，α-KG是组蛋白去甲基酶（JmjC结构域）和TET酶的辅因子，其水平升高可促进组蛋白去甲基化和DNA去甲基化，激活分化基因；而琥珀酸（α-KG的竞争性抑制剂）积累则抑制去甲基化，维持干细胞未分化状态。驱动肿瘤侵袭与转移CSCs的代谢重编程通过多种机制促进肿瘤侵袭转移。一方面，糖酵解产生的乳酸通过MCT4转运至胞外，酸化微环境，激活基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质（ECM），促进肿瘤细胞浸润；另一方面，脂质代谢产生的胆固醇和鞘脂形成脂筏，整合整合素（如α6β4）和生长因子受体（如EGFR），激活FAK/Src信号通路，促进细胞迁移。此外，谷氨酰胺代谢产生的谷胱甘肽可清除转移过程中的ROS，保护CSCs在循环中的存活。例如，乳腺癌干细胞通过FAO产生能量，支持其在循环中的存活和远处定植；而抑制FAO可显著降低肺转移灶形成。介导肿瘤治疗抵抗代谢重编程是CSCs耐药性的重要机制，主要通过以下途径实现：介导肿瘤治疗抵抗增强药物外排CSCs高表达ABC转运蛋白（如ABCG2、MDR1），通过ATP依赖性药物外排泵将化疗药物泵出细胞。糖酵解和OXPHOS产生的ATP为ABC转运蛋白供能，而抑制糖酵解（如2-DG）或OXPHOS（如鱼藤酮）可逆转耐药。例如，ABCG2依赖ATP将伊立替康外排，而GLUT1抑制剂可降低ABCG2的ATP供应，增强化疗敏感性。介导肿瘤治疗抵抗促进DNA修复核苷酸合成途径为DNA修复提供原料，CSCs中嘌呤和嘧啶合成增强，可修复放化疗诱导的DNA损伤。例如，胸苷合成酶（TYMS）高表达的结直肠CSCs对5-Fu耐药，而TYMS抑制剂（如培美曲塞）可增强疗效。介导肿瘤治疗抵抗诱导自噬与细胞休眠营养匮乏时，CSCs通过自噬降解大分子物质，回收能量和原料，维持休眠状态。例如，自噬相关蛋白LC3B在前列腺癌干细胞中高表达，抑制自噬可诱导其进入周期，增强化疗敏感性。此外，代谢产生的ROS处于低水平（“ROS稳态”），避免ROS诱导的细胞凋亡，支持CSCs长期存活。重塑免疫微环境CSCs通过代谢重编程抑制免疫细胞功能，形成免疫逃逸niche。一方面，糖酵解消耗微环境中葡萄糖，抑制T细胞激活（T细胞依赖糖酵解增殖和效应功能）；另一方面，乳酸通过MCT4外排，酸化微环境，诱导Treg细胞和MDSCs扩增，抑制CD8+T细胞和NK细胞活性。此外，色氨酸代谢产物犬尿氨酸激活Treg细胞，IDO抑制剂可增强PD-1抗体的疗效，提示代谢-免疫联合治疗的潜力。靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略与挑战05靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略与挑战基于CSCs代谢重编程的机制，靶向代谢途径已成为肿瘤治疗的新方向，但仍面临挑战。靶向糖代谢的治疗策略糖酵解抑制剂2-DG（2-脱氧葡萄糖）竞争性抑制HK2，阻断糖酵解，已在临床试验中与放疗、化疗联合使用。然而，2-DG对正常组织的毒性及CSCs的代谢可塑性限制了其疗效。新型抑制剂如HK2特异性抑制剂Lonidamine，可选择性靶向CSCs糖酵解，降低毒性。靶向糖代谢的治疗策略LDHA抑制剂Gossypol（棉酚）是LDHA抑制剂，通过抑制乳酸生成，逆转免疫抑制微环境，增强T细胞抗肿瘤活性。目前，Gossypol联合PD-1抗体在临床试验中显示出初步疗效。靶向糖代谢的治疗策略PPP途径抑制剂6-氨基烟酰胺（6-AN）抑制6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD），阻断NADPH生成，增加ROS积累，诱导CSCs凋亡。然而，PPP途径在正常细胞中同样重要，需提高靶向特异性。靶向脂代谢的治疗策略FASN抑制剂Orlistat（奥利司他）是FASN抑制剂，通过抑制脂肪酸合成，降低CSCs膜流动性，抑制干性信号通路。在乳腺癌中，Orlistat联合紫杉醇可降低CD44+/CD24-亚群比例，抑制成瘤。靶向脂代谢的治疗策略CPT1A抑制剂Etomoxir是CPT1A抑制剂，通过阻断FAO，降低OXPHOS，诱导能量危机。在胰腺癌中，Etomoxir可抑制CSCs自我更新，增强吉西他滨敏感性。靶向脂代谢的治疗策略胆固醇合成抑制剂他汀类药物（如阿托伐他汀）抑制HM