肿瘤干细胞代谢重编程的干预策略优化研究

肿瘤干细胞代谢重编程的干预策略优化研究演讲人CONTENTS肿瘤干细胞代谢重编程的干预策略优化研究肿瘤干细胞代谢重编程的特征与机制现有肿瘤干细胞代谢重编程干预策略及其局限性肿瘤干细胞代谢重编程干预策略的优化方向与前沿进展挑战与未来展望目录01肿瘤干细胞代谢重编程的干预策略优化研究肿瘤干细胞代谢重编程的干预策略优化研究在肿瘤研究的漫长征程中，我们逐渐意识到，仅仅靶向增殖活跃的肿瘤细胞远不足以攻克这一顽疾——肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的存在，成为了肿瘤复发、转移和耐药的“罪魁祸首”。这些细胞凭借其自我更新、多向分化及抗微环境压力的能力，在肿瘤治疗中扮演着“种子细胞”的角色。而近年来，代谢重编程作为CSCs的核心生物学特征之一，被证实是其维持干性、逃避免疫监视及抵抗治疗的关键机制。因此，深入解析CSCs代谢重编程的规律，并优化干预策略，已成为肿瘤治疗领域亟待突破的前沿方向。本文将从CSCs代谢重编程的特征与机制入手，系统评估现有干预策略的局限性，并在此基础上探讨优化方向与前沿进展，以期为攻克肿瘤提供新的思路。02肿瘤干细胞代谢重编程的特征与机制肿瘤干细胞代谢重编程的特征与机制肿瘤干细胞的代谢重编程并非简单的代谢途径增强或减弱，而是一种高度动态、可塑的适应性改变，其特征在于代谢途径的“重排”与“整合”，以满足CSCs在肿瘤微环境（TME）中的特殊需求——维持干性、抵抗应激及促进侵袭。这种重编程涉及糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、线粒体功能及代谢物信号转导等多个层面，其机制复杂且与肿瘤信号通路、表观遗传调控等密切相关。1糖代谢重编程：从“高效供能”到“干性维持”的切换正常干细胞主要依赖氧化磷酸化（OXPHOS）供能，而CSCs却表现出独特的糖代谢特征：即使在有氧条件下，仍高度依赖糖酵解（Warburg效应），但同时保留线粒体OXPHOS能力，形成“糖酵解-OXPHOS双能代谢”模式。这种“双能性”是CSCs适应不同微环境压力（如缺氧、营养匮乏）的基础。-糖酵解途径的增强：CSCs中，关键糖酵解酶（如己糖激酶2HK2、磷酸果糖激酶1PFK1、丙酮酸激酶M2PKM2）的表达显著上调。其中，PKM2的核转位可调控干性相关基因（如Oct4、Sox2）的转录，直接促进CSCs的自我更新；而乳酸脱氢酶A（LDHA）催化产生的乳酸不仅通过酸化微环境抑制免疫细胞活性，还可作为信号分子激活HIF-1α通路，进一步强化糖酵解。1糖代谢重编程：从“高效供能”到“干性维持”的切换-线粒体OXPHOS的依赖性：部分CSCs亚群（如脑胶质瘤干细胞、白血病干细胞）高度依赖OXPHOS供能。其线粒体膜电位（ΔΨm）升高，电子传递链（ETC）复合物活性增强，且通过线粒体融合（如MFN1/2表达上调）维持线粒体功能完整性。此外，CSCs可通过“线粒体代谢穿梭”（如苹果酸-天冬氨酸穿梭）将糖酵解产生的丙酮酸高效导入线粒体，通过三羧酸循环（TCA循环）生成NADH和FADH2，驱动ATP合成。-代谢中间产物的“分流”：糖酵解中间产物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛）可进入磷酸戊糖途径（PPP），产生NADPH和核糖，分别用于维持氧化还原平衡（清除ROS）和核酸合成，支持CSCs的快速增殖与存活。2脂质代谢重编程：膜合成与信号调控的双重需求脂质是细胞膜结构的重要组分，也是信号分子（如前列腺素、脂质介质）的前体。CSCs通过上调脂质摄取、合成与分解途径，满足其膜结构动态更新及干性信号激活的需求。-脂肪酸合成（FAS）途径激活：CSCs中，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）的表达显著升高。FASN催化合成的饱和脂肪酸（如棕榈酸）不仅用于构建细胞膜，还可通过翻译后修饰（如棕榈酰化）稳定干性相关蛋白（如Hedgehog通路中的Smoothened蛋白）。此外，FASN的产物棕榈酸可激活NF-κB通路，促进CSCs的炎症反应和侵袭转移。-脂滴（LipidDroplets,LDs）积累：CSCs通过脂滴储存过量脂肪酸，以应对营养匮乏或氧化应激。脂滴表面的perilipin蛋白可保护脂肪酸不被β-氧化分解，同时作为“代谢缓冲器”在需要时快速释放脂肪酸供能。值得注意的是，脂滴积累与CSCs的化疗耐药密切相关——如乳腺癌干细胞中，脂滴可通过隔离化疗药物（如阿霉素）降低细胞内药物浓度。2脂质代谢重编程：膜合成与信号调控的双重需求-脂肪酸氧化（FAO）的增强：部分CSCs（如卵巢癌干细胞）依赖FAO供能。肉碱棕榈酰转移酶1C（CPT1C）作为FAO的限速酶，在CSCs中高表达，将长链脂肪酸转运至线粒体进行β-氧化，产生乙酰辅酶A进入TCA循环，同时产生NADH和FADH2支持OXPHOS。FAO的抑制剂（如etomoxir）可显著抑制CSCs的自我更新和体内成瘤能力。3氨基酸代谢重编程：干性维持与免疫逃逸的“帮手”氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，更是信号分子和代谢中间产物。CSCs通过对氨基酸代谢的重编程，维持氧化还原平衡、表观遗传修饰及免疫微环境调控。-谷氨酰胺依赖性：谷氨酰胺是CSCs最常利用的氨基酸之一，通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，再进入TCA循环生成α-酮戊二酸（α-KG），支持OXPHOS。同时，谷氨酰胺衍生的α-KG是组蛋白去甲基化酶（如JmjC-domaincontainingproteins）和DNA去甲基化酶（TET家族）的辅因子，通过调控表观遗传修饰（如组蛋白H3K4me3、H3K27me3）维持干性基因的表达。3氨基酸代谢重编程：干性维持与免疫逃逸的“帮手”-一碳代谢的活跃：一碳代谢包括叶酸循环和蛋氨酸循环，为核苷酸合成和甲基供体（如S-腺苷蛋氨酸SAM）提供原料。CSCs中，亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD2）和甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）的表达上调，加速一碳单位流动，支持快速增殖所需的DNA/RNA合成。同时，SAM作为甲基供体，可甲基化组蛋白和非组蛋白（如NF-κB），激活干性相关信号通路。-色氨酸代谢的“免疫逃逸”作用：CSCs高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，消耗微环境中色氨酸的同时，产生免疫抑制性代谢物（如犬尿氨酸、3-羟基犬尿氨酸），抑制T细胞和NK细胞的活性，形成免疫抑制性微环境，促进CSCs免疫逃逸。4线粒体功能与代谢信号转导：代谢重编程的“指挥中心”线粒体不仅是CSCs的能量工厂，更是代谢信号转导的核心枢纽。其形态动态（融合/分裂）、功能状态（OXPHOS活性、ROS水平）及与细胞器的互作（如与内质网形成MAMs），共同调控CSCs的干性与耐药性。-线粒体动力学调控：CSCs中线粒体融合蛋白（MFN1/2、OPA1）表达上调，分裂蛋白（DRP1、FIS1）表达下调，导致线粒体呈“长管状”融合态。这种融合态线粒体具有更高的呼吸效率和较低的ROS水平，有利于CSCs在应激条件下维持存活。而抑制线粒体融合（如MFN2敲低）可破坏CSCs的OXPHOS功能，诱导其分化。4线粒体功能与代谢信号转导：代谢重编程的“指挥中心”-代谢物信号转导：代谢中间产物可作为信号分子调控干性通路。例如，琥珀酸（TCA循环中间产物）通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD），激活HIF-1α通路，促进糖酵解和EMT；α-KG通过抑制组蛋白甲基化酶，激活干性基因表达；而甲基丙二酸（α-KG竞争性抑制剂）则通过促进组蛋白甲基化，抑制CSCs干性。-线粒体与自噬的互作：CSCs通过线粒体自噬（mitophagy）清除受损线粒体，维持线粒体稳态。PINK1/Parkin通路和BNIP3/BNIP3L通路是调控CSCs线粒体自噬的关键——在缺氧或营养匮乏条件下，BNIP3/BNIP3L介导的线粒体自噬增强，促进CSCs存活。而抑制线粒体自噬（如PINK1敲低）可导致ROS积累，诱导CSCs凋亡。03现有肿瘤干细胞代谢重编程干预策略及其局限性现有肿瘤干细胞代谢重编程干预策略及其局限性基于对CSCs代谢重编程机制的深入理解，近年来研究者们开发了多种干预策略，包括靶向代谢酶、信号通路、代谢转运体及微环境等。然而，这些策略在临床转化中仍面临诸多挑战，其局限性主要体现在代谢异质性、可塑性、靶向特异性及微环境复杂性等方面。1靶向糖代谢的干预策略：从“广谱抑制”到“精准调控”糖代谢是CSCs能量供应的核心，针对糖酵解、OXPHOS及PPP的干预策略已进入临床前或临床阶段。-糖酵解抑制剂：2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）作为己糖类似物，可竞争性抑制己糖激酶（HK），阻断糖酵解第一步，已在临床试验中联合放化疗治疗胶质瘤和肺癌。然而，2-DG对正常细胞的毒性及CSCs的代谢可塑性（如切换至OXPHOS）限制了其疗效。Lonidamine作为己糖激酶2（HK2）特异性抑制剂，可靶向CSCs高表达的HK2，但其在临床试验中因肝毒性被终止开发。-OXPHOS抑制剂：二甲双胍（Metformin）作为线粒体复合物I抑制剂，可通过降低ATP/AMP比值激活AMPK通路，抑制mTOR信号，抑制CSCs的自我更新。1靶向糖代谢的干预策略：从“广谱抑制”到“精准调控”临床前研究表明，二甲双胍可增强化疗药物（如紫杉醇）对乳腺癌干细胞的杀伤作用。然而，二甲双胍对OXPHOS依赖性CSCs（如白血病干细胞）的敏感性较低，且高剂量使用易导致胃肠道不良反应。寡霉素作为ATP合成酶抑制剂，虽可有效阻断ATP合成，但其对正常细胞的毒性使其难以临床应用。-PPP抑制剂：6-氨基烟酰胺（6-AN）可抑制6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD），阻断PPP，减少NADPH生成，导致CSCs氧化应激失衡。然而，6-AN的选择性较差，对正常细胞的PPP也有抑制作用，且易产生耐药性。局限性：糖代谢干预面临的最大挑战是CSCs的“代谢可塑性”——当糖酵解被抑制时，CSCs可快速上调OXPHOS或FAO等途径补偿能量供应；同时，不同肿瘤类型、不同分化阶段的CSCs其糖代谢特征存在显著异质性，难以实现“广谱靶向”。0103022靶向脂质代谢的干预策略：从“酶抑制”到“脂毒性诱导”脂质代谢为CSCs提供了膜结构、能量储备及信号分子，靶向FASN、ACC及FAO的干预策略显示出良好前景。-FASN抑制剂：TVB-2640作为新型FASN抑制剂，在临床试验中表现出对胰腺癌、乳腺癌的抗肿瘤活性，可降低CSCs中脂质合成，诱导内质网应激和凋亡。然而，FASN抑制剂在正常组织中（如肝脏、脂肪组织）也有表达，长期使用可能导致肝脂肪变性等不良反应。-ACC抑制剂ND-646可抑制ACC活性，减少丙二酰辅酶A合成，阻断脂肪酸合成并促进FAO。临床前研究表明，ND-646可抑制肺癌干细胞的成瘤能力，增强EGFR抑制剂（如奥希替尼）的疗效。但ACC抑制剂可能通过激活AMPK通路，反馈性促进糖酵解，导致CSCs代谢途径切换。2靶向脂质代谢的干预策略：从“酶抑制”到“脂毒性诱导”-FAO抑制剂：Etomoxir作为CPT1抑制剂，可有效阻断FAO，抑制OXPHOS依赖性CSCs（如卵巢癌干细胞）的存活。然而，Etomoxir的心脏毒性（抑制心肌细胞FAO）限制了其临床应用。近期开发的FAO抑制剂如perhexiline，虽心脏毒性较低，但其生物利用度较低，需进一步优化。局限性：脂质代谢干预的瓶颈在于“脂滴的缓冲作用”——CSCs可通过脂滴储存脂肪酸，在药物作用时释放游离脂肪酸供能，导致耐药性；同时，脂质代谢与干性信号通路（如Hedgehog、Wnt）存在交叉调控，单一靶点抑制难以完全阻断CSCs的干性维持。2靶向脂质代谢的干预策略：从“酶抑制”到“脂毒性诱导”2.3靶向氨基酸代谢的干预策略：从“剥夺营养”到“阻断信号”氨基酸代谢为CSCs提供了合成原料、氧化还原平衡及免疫调控功能，针对谷氨酰胺、色氨酸及一碳代谢的干预策略已取得一定进展。-谷氨酰胺代谢抑制剂：CB-839（Telaglenastat）作为GLS抑制剂，可阻断谷氨酰胺转化为谷氨酸，抑制CSCs的TCA循环和OXPHOS。在临床试验中，CB-839联合化疗治疗胰腺癌显示出一定疗效，但部分患者因GLS表达上调或谷氨氨酸氨酶（GLUL）介导的谷氨酰胺合成增强而产生耐药。-色氨酸代谢抑制剂：Epacadostat作为IDO1抑制剂，可阻断色氨酸代谢为犬尿氨酸，恢复T细胞活性。然而，III期临床（ECOG-ACRIN3101）显示，Epacadostat联合PD-1抑制剂（派姆单抗）治疗黑色素瘤未改善患者生存率，可能与CSCs中TDO介导的色氨酸代谢补偿有关。2靶向脂质代谢的干预策略：从“酶抑制”到“脂毒性诱导”-一碳代谢抑制剂：LY335979作为MTHFD2抑制剂，可阻断一碳代谢，抑制核苷酸合成，在急性髓系白血病（AML）干细胞中显示出显著抗肿瘤活性。但一碳代谢与叶酸循环密切相关，抑制剂易导致叶酸缺乏相关的血液毒性。局限性：氨基酸代谢干预的难点在于“代谢补偿”——当某一氨基酸途径被抑制时，CSCs可上调其他氨基酸转运体（如ASCT2、LAT1）或合成途径（如谷氨酰胺合成）补偿；同时，氨基酸代谢与免疫微环境密切相关，单纯抑制代谢酶可能难以逆转CSCs的免疫逃逸。2靶向脂质代谢的干预策略：从“酶抑制”到“脂毒性诱导”2.4靶向线粒体功能与代谢信号的干预策略：从“破坏结构”到“干扰互作”线粒体是CSCs代谢的核心，靶向线粒体动力学、自噬及代谢信号转导的干预策略为克服耐药提供了新思路。-线粒体动力学抑制剂：Mdivi-1作为DRP1抑制剂，可阻断线粒体分裂，诱导线粒体融合，增加CSCs的ROS水平，诱导凋亡。临床前研究表明，Mdivi-1可抑制胶质瘤干细胞的成瘤能力，但其对正常神经元线粒体功能的潜在毒性需进一步评估。-线粒体自噬抑制剂：Mdivi-1（同时抑制DRP1和线粒体自噬）和UrolithinA（线粒体自噬诱导剂）在CSCs中的作用呈双向调控——抑制线粒体自噬可导致受损线粒体积累，诱导ROS介导的凋亡；而诱导线粒体自噬则可清除受损线粒体，增强CSCs应激耐受性。如何“精准调控”线粒体自噬水平仍是难点。2靶向脂质代谢的干预策略：从“酶抑制”到“脂毒性诱导”-代谢信号通路抑制剂：AMPK抑制剂（如Dorsomorphin）可阻断能量应激信号，抑制CSCs的自我更新；mTOR抑制剂（如雷帕霉素）可抑制蛋白合成和脂质合成，降低CSCs干性。然而，AMPK/mTOR通路在正常细胞中广泛参与能量代谢平衡，长期抑制易导致代谢紊乱。局限性：线粒体干预的复杂性在于其“功能双重性”——线粒体既是“能量工厂”，也是“凋亡开关”，过度抑制OXPHOS可能诱导CSCs进入休眠状态，反而增强其耐药性；同时，线粒体与内质网、溶酶体的互作（如MAMs）调控多种细胞生命活动，靶向线粒体可能导致“脱靶效应”。04肿瘤干细胞代谢重编程干预策略的优化方向与前沿进展肿瘤干细胞代谢重编程干预策略的优化方向与前沿进展针对现有干预策略的局限性，未来的优化方向需聚焦于“精准靶向”“组合干预”“微环境协同”及“个体化治疗”，通过多学科交叉融合，克服代谢异质性与可塑性，提高干预特异性与疗效。1靶点组合干预：打破代谢可塑性与代偿机制CSCs代谢网络的冗余性与可塑性决定了单一靶点干预难以奏效，而“多靶点协同”策略可通过阻断代谢交叉点与代偿途径，提高疗效并降低耐药风险。-糖代谢与OXPHOS联合抑制：2-DG（糖酵解抑制剂）与寡霉素（OXPHOS抑制剂）联合使用，可同时阻断CSCs的“双能代谢”，导致能量危机，诱导凋亡。临床前研究表明，该联合方案可显著抑制肝癌干细胞的成瘤能力，且优于单药治疗。此外，糖酵解抑制剂与FAO抑制剂（如etomoxir）联合，可阻断CSCs的“能量补偿”途径，增强疗效。-脂质合成与分解途径联合抑制：FASN抑制剂（如TVB-2640）与CPT1抑制剂（如etomoxir）联合，可同时抑制脂肪酸合成与氧化，导致“脂毒性”——游离脂肪酸积累诱导内质网应激和线粒体损伤。在乳腺癌模型中，该联合方案可显著降低CSCs中脂滴含量，抑制其自我更新能力。1靶点组合干预：打破代谢可塑性与代偿机制-氨基酸代谢与表观遗传调控联合干预：GLS抑制剂（如CB-839）与组蛋白去甲基化酶抑制剂（如GSK-J4）联合，可阻断谷氨酰胺衍生的α-KG，抑制表观遗传修饰，沉默干性基因（如Oct4、Nanog）。在AML模型中，该联合方案可诱导CSCs分化，显著延长小鼠生存期。前沿进展：基于代谢网络的“系统药理学”方法可预测CSCs代谢弱点——通过构建CSCs代谢模型，识别“必需节点”（如PKM2、MTHFD2），并设计“序贯联合”方案（如先抑制糖酵解，再阻断OXPHOS），避免代偿性激活。例如，有研究通过代谢组学分析发现，CSCs在糖酵解抑制后依赖丝氨酸合成途径（SSP），因此联合糖酵解抑制剂（2-DG）与SSP抑制剂（如PHGDH抑制剂），可显著增强抗肿瘤活性。2纳米递药系统：实现CSCs的精准靶向与可控释放传统小分子抑制剂难以在CSCs中富集，且易被外排泵（如ABC转运体）排出，导致疗效降低。纳米递药系统通过靶向修饰、刺激响应性释放及联合递送，可提高药物在CSCs中的浓度，降低全身毒性。-主动靶向纳米粒：通过修饰CSCs表面特异性标志物（如CD44、CD133、EpCAM）的配体（如透明质酸、抗体、肽），可实现纳米粒对CSCs的主动识别与摄取。例如，透明质酸修饰的脂质体包裹GLS抑制剂（CB-839），可靶向CD44高表达的结直肠癌干细胞，提高药物在肿瘤组织中的富集效率，降低对正常肝细胞的毒性。-刺激响应性纳米粒：根据肿瘤微环境的特殊性（如低pH、高ROS、谷胱甘肽过表达），设计pH响应、ROS响应或谷胱甘肽响应的纳米粒，可实现药物在肿瘤部位或CSCs内的“可控释放”。例如，pH响应性聚合物纳米粒在酸性肿瘤微环境中释放2-DG，而在正常组织中保持稳定，可减少对正常糖代谢的干扰。2纳米递药系统：实现CSCs的精准靶向与可控释放-联合递送系统：将不同作用机制的药物（如代谢抑制剂+化疗药物、代谢抑制剂+免疫检查点抑制剂）包裹于同一纳米粒中，可协同发挥抗CSCs作用。例如，负载metformin（OXPHOS抑制剂）和抗PD-1抗体的脂质体，可同时抑制CSCs代谢并激活T细胞，在黑色素瘤模型中显示出显著的协同抗肿瘤效应。前沿进展：“智能型”纳米递药系统（如外泌体、金属有机框架MOFs）成为研究热点——外泌体作为天然纳米载体，可穿透血脑屏障，靶向胶质瘤干细胞，且免疫原性低；MOFs则具有高载药量、可修饰性及刺激响应性等优点，可负载多种代谢抑制剂，实现“精准制导”。例如，有研究利用CD133抗体修饰的MOFs递送FASN抑制剂和二甲双胍，在肝癌模型中显著抑制了CSCs的干性维持。3微环境协同调控：打破CSCs的“代谢保护伞”肿瘤微环境（TME）中的缺氧、酸化、免疫抑制及成纤维细胞可通过代谢旁路支持CSCs存活，因此“代谢-微环境”联合干预是优化策略的重要方向。-调节微环境酸化：碳酸酐酶IX（CAIX）是催化CO₂与H₂O生成H⁺和HCO₃⁻的关键酶，在缺氧CSCs中高表达，导致微环境酸化。CAIX抑制剂（如SLC-0111）可减少乳酸积累，恢复T细胞活性，同时增强化疗药物（如顺铂）对CSCs的杀伤作用。临床前研究表明，SLC-0111联合PD-1抑制剂可抑制胰腺癌干细胞的免疫逃逸，提高治疗效果。-靶向肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）：CAFs可通过分泌代谢产物（如丙酮酸、酮体）支持CSCs代谢。例如，CAFs中的醛缩酶A（ALDOA）可将糖酵解产物丙酮酸转化为乳酸，通过“乳酸shuttle”转运至CSCs，供其OXPHOS使用。靶向CAFs代谢（如抑制单羧酸转运体MCT4）可阻断乳酸转运，抑制CSCs存活。3微环境协同调控：打破CSCs的“代谢保护伞”-代谢免疫联合治疗：通过调节CSCs代谢增强免疫细胞活性是新兴策略。例如，IDO1抑制剂（如Epacadostat）联合抗CTLA-4抗体，可恢复T细胞对CSCs的识别；而PPARγ激动剂（如罗格列酮）可促进CSCs分化，降低其免疫抑制性分子（如PD-L1）表达，增强PD-1抑制剂疗效。前沿进展：“代谢-免疫-微环境”三维调控模型成为研究热点——通过纳米递药系统同时靶向CSCs代谢、CAFs代谢及免疫检查点，可实现“多点打击”。例如，有研究构建了负载GLS抑制剂（CB-839）、抗PD-1抗体及CAIX抑制剂（SLC-0111）的三联纳米粒，在肺癌模型中显著抑制了CSCs的干性，同时逆转了免疫抑制微环境，实现了“1+1+1>3”的协同效应。3微环境协同调控：打破CSCs的“代谢保护伞”3.4代谢表型分型指导的个体化治疗：从“广谱干预”到“精准医疗”CSCs的代谢异质性导致不同患者甚至同一患者不同病灶的CSCs对代谢干预的敏感性存在差异。基于代谢表型分型的个体化治疗是克服异质性的关键。-代谢组学指导分型：通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术检测患者血液、肿瘤组织或循环肿瘤细胞（CTCs）的代谢物谱，可识别CSCs代谢表型（如糖酵解型、OXPHOS型、脂质合成型）。例如，根据乳酸/丙酮酸比值可将肺癌患者分为“糖酵解依赖型”和“OXPHOS依赖型”，前者对2-DG敏感，后者对二甲双胍敏感。-影像学代谢分型：正电子发射断层扫描（PET）通过检测18F-FDG（葡萄糖类似物）摄取，可反映肿瘤糖酵解活性；而18F-FTHA（脂肪酸类似物）PET可反映脂质代谢活性。结合多模态影像学，可实现对CSCs代谢表型的无创评估，指导个体化治疗选择。3微环境协同调控：打破CSCs的“代谢保护伞”-类器官模型药物筛选：患者来源的肿瘤类器官（PDOs）保留了原发肿瘤的代谢特征，可用于代谢干预药物的敏感性筛选。例如，将结直肠癌类器官分为“GLS高表达型”和“GLS低表达型”，前者对CB-839敏感，后者对metformin敏感，为个体化治疗提供依据。前沿进展：“人工智能+代谢组学”模型可预测患者对代谢干预的疗效——通过整合代谢组学、基因组学及临床数据，机器学习算法可识别代谢干预的响应生物标志物（如MTHFD2表达水平、α-KG/SAM比值），指导治疗方案选择。例如，有研究基于深度学习模型，通过分析AML患者的代谢谱，预测其对GLS抑制剂的响应敏感性，准确率达85%。05挑战与未来展望挑战与未来展望尽管肿瘤干细胞代谢重编程的干预策略优化已取得显著进展，但临床转化仍面临诸多挑战：CSCs代谢动态监测技术的缺乏、代谢重编程与干性维持的因果关系尚未完全明确、长期代谢干预的毒性未知、多组