肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境新互作

肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境新互作演讲人2026-01-13CONTENTS肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境新互作肿瘤干细胞的代谢重编程：核心特征与调控机制肿瘤免疫微环境的构成与功能异质性肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制代谢-免疫互作导向的肿瘤治疗新策略总结与展望目录肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境新互作01肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境新互作作为肿瘤代谢免疫领域的研究者，我始终认为，肿瘤的发生发展本质上是细胞内在遗传变异与微环境生态位共同作用的结果。在肿瘤研究的漫长历程中，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现为我们理解肿瘤的异质性、复发转移和治疗抵抗提供了关键视角；而代谢重编程作为肿瘤细胞适应微环境压力的核心策略，其与免疫微环境的复杂互作，正逐渐成为肿瘤研究的前沿阵地。近年来，随着单细胞测序、代谢组学等技术的发展，我们得以更清晰地揭示：CSCs并非孤立存在的“种子细胞”，而是通过重塑自身代谢模式，主动“改造”免疫微环境；同时，免疫微环境的动态变化又反过来反馈调控CSCs的代谢状态，形成“代谢-免疫”恶性循环网络。这一新认知不仅挑战了我们对肿瘤代谢与免疫的传统认知，更为开发新型肿瘤治疗策略提供了理论依据。本文将从CSCs代谢重编程的核心特征、免疫微环境的构成与功能出发，系统阐述两者间的新互作机制，并探讨其临床转化潜力。肿瘤干细胞的代谢重编程：核心特征与调控机制02肿瘤干细胞的代谢重编程：核心特征与调控机制肿瘤干细胞（CSCs）是肿瘤中具有自我更新、多向分化及肿瘤起始能力的细胞亚群，被认为是肿瘤复发、转移和耐药的“根源细胞”。与普通肿瘤细胞相比，CSCs展现出独特的代谢重编程特征，这种重编程不仅是其能量供应的需求，更是维持干细胞特性、抵抗微环境压力（如缺氧、营养匮乏、免疫监视）的核心策略。从糖代谢到脂质代谢，从氨基酸代谢到核苷酸代谢，CSCs的代谢网络呈现出高度的灵活性和适应性，为理解肿瘤的恶性进展提供了新的维度。1代谢重编程的内涵与生物学意义传统观念认为，肿瘤细胞主要通过Warburg效应（即在有氧条件下仍优先进行糖酵解而非氧化磷酸化）满足其快速增殖的能量需求。然而，这一经典理论在CSCs中并不完全适用。CSCs的代谢重编程更强调“代谢可塑性”（metabolicplasticity）——即根据微环境条件动态调整代谢通路的能力。这种可塑性使CSCs在不同组织起源、不同肿瘤阶段、不同治疗压力下均能维持干细胞特性，是肿瘤异质性和治疗抵抗的重要基础。例如，在缺氧条件下，CSCs可能通过增强糖酵解和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）的“双轨并行”模式维持能量供应；而在营养匮乏时，则可能通过增强脂肪酸氧化（FAO）或谷氨酰胺代谢获取能量。这种代谢灵活性，本质上是一种“生存智慧”，确保CSCs在各种恶劣条件下都能“生生不息”。2糖代谢重塑：从“Warburg效应”到“代谢去偶联”糖代谢是CSCs代谢重编程的核心领域。尽管普通肿瘤细胞依赖糖酵解，但CSCs的糖代谢模式更具复杂性，表现为“糖酵解与氧化磷酸化的去偶联”——即两者并非简单的此消彼长，而是根据需求动态切换。具体而言，CSCs高表达葡萄糖转运蛋白（如GLUT1、GLUT3），增强葡萄糖摄取；同时，糖酵解关键酶（如己糖激酶2、HK2；磷酸果糖激酶1、PFK1；丙酮酸激酶M2、PKM2）的表达或活性被调控，以平衡糖酵解速率与中间产物供应。值得注意的是，PKM2在CSCs中扮演“双面角色”：二聚体形式增强糖酵解，为核苷酸、氨基酸合成提供中间产物；四聚体形式则进入线粒体，参与氧化磷酸化，支持CSCs的能量需求。此外，磷酸戊糖途径（PPP）在CSCs中被显著激活，其产生的NADPH不仅维持细胞氧化还原平衡，还为生物合成提供还原力，这对于CSCs抵抗化疗药物（如顺铂）诱导的氧化应激至关重要。3脂质代谢异常：合成与摄取的“双轮驱动”脂质是细胞膜结构、信号分子和能量储存的重要组分，CSCs的脂质代谢异常表现为“合成增强”与“摄取增加”的双轮驱动。一方面，CSCs高表达脂质合成关键酶，如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN），将葡萄糖、谷氨酰胺等碳源转化为脂肪酸，用于膜磷脂合成（如磷脂酰胆碱），维持干细胞巢的微环境稳定性；另一方面，CSCs高表达脂质转运蛋白（如CD36、FABP4），主动摄取微环境中的游离脂肪酸，通过脂滴（lipiddroplets）储存，以应对能量短缺或氧化应激。更值得关注的是，脂质代谢不仅为CSCs提供物质基础，还参与信号调控：饱和脂肪酸的积累可激活NF-κB通路，促进CSCs的炎症反应和干细胞特性维持；而不饱和脂肪酸则通过影响膜流动性，调控生长因子受体（如EGFR、c-Met）的信号转导。4氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺依赖与“一碳单位”循环氨基酸是蛋白质合成和代谢中间产物的重要来源，CSCs的氨基酸代谢以“谷氨酰胺依赖”和“一碳单位循环”为核心。谷氨酰胺作为“多功能氨基酸”，在CSCs中被大量摄取，其通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，进而进入三羧酸循环（TCA）生成α-酮戊二酸（α-KG），支持线粒体OXPHOS；同时，谷氨酰胺衍生的谷胱甘肽（GSH）是CSCs抗氧化系统的关键组分，可清除活性氧（ROS），维持干细胞低氧化还原状态。此外，丝氨酸、甘氨酸和一碳单位的代谢在CSCs中被显著激活：丝氨酸通过丝羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸，再通过亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）参与一碳单位循环，为核苷酸（嘌呤、嘧啶）合成提供甲基，支持CSCs的快速增殖。这种对特定氨基酸的“偏爱”，使CSCs对氨基酸代谢抑制剂（如CB-839，GLS抑制剂）高度敏感，为靶向治疗提供了潜在靶点。4氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺依赖与“一碳单位”循环1.5代谢重编程的调控网络：信号通路与表观遗传的“交叉对话”CSCs代谢重编程并非孤立事件，而是由信号通路与表观遗传调控共同驱动的复杂网络。在信号层面，HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）是CSCs代谢重编程的核心调控因子：在缺氧条件下，HIF-1α不仅上调GLUT1、HK2等糖酵解基因，还通过抑制miR-210间接激活FAO，增强CSCs的缺氧耐受性；PI3K/Akt/mTOR通路则通过激活SREBP1（脂质合成关键转录因子）和c-Myc（促进糖酵解和核苷酸合成），协调CSCs的合成代谢。在表观遗传层面，组蛋白修饰（如H3K4me3、H3K27me3）和非编码RNA（如miR-143、miR-33a）通过调控代谢酶基因的表达，影响CSCs代谢模式。例如，miR-143可通过靶向HK2抑制CSCs糖酵解，而其表达下调则与肿瘤干细胞特性增强相关。4氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺依赖与“一碳单位”循环值得注意的是，代谢产物本身也可作为表观遗传修饰的“原料”：如α-KG是组蛋白去甲基化酶（KDMs）和TET酶的辅因子，其水平变化可直接影响DNA甲基化和组蛋白修饰，形成“代谢-表观遗传-干细胞特性”的调控闭环。肿瘤免疫微环境的构成与功能异质性03肿瘤免疫微环境的构成与功能异质性肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）是肿瘤细胞与免疫细胞、基质细胞、细胞外基质（ECM）及可溶性因子相互作用形成的复杂生态系统。传统观点认为，TIME以免疫抑制为主，为肿瘤逃避免疫监视提供“保护伞”；然而，近年研究表明，TIME具有高度的动态性和异质性，不同肿瘤、不同阶段甚至同一肿瘤内的不同区域，TIME的组成和功能均存在显著差异。CSCs作为肿瘤的“指挥官”，不仅通过分泌因子招募免疫抑制细胞，还通过代谢重编程直接影响免疫细胞的功能，形成“CSCs-TIME”的恶性循环。肿瘤免疫微环境的构成与功能异质性2.1免疫微环境的细胞组分：免疫细胞与基质细胞的“角色分工”TIME的细胞组分主要包括免疫细胞和基质细胞两大类，各自在肿瘤进展中扮演不同角色。在免疫细胞中，适应性免疫（T细胞、B细胞）和固有免疫（巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NK细胞、髓源性抑制细胞，MDSCs）共同构成抗肿瘤免疫网络，但常被肿瘤细胞“策反”为免疫抑制效应。例如，CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，但CSCs可通过分泌TGF-β、IL-10等细胞因子，诱导CTLs耗竭（表现为PD-1、TIM-3等抑制性受体高表达）；调节性T细胞（Tregs）则通过分泌IL-35、TGF-β直接抑制CTLs活化，其浸润程度与肿瘤不良预后正相关。巨噬细胞是TIME中最丰富的固有免疫细胞，在M1型（抗肿瘤）和M2型（促瘤）之间极化：CSCs分泌的CCL2、肿瘤免疫微环境的构成与功能异质性CSF-1等可诱导巨噬细胞向M2型极化，通过分泌VEGF、IL-8促进血管生成，以及分泌精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸、产生一氧化氮（NO），抑制T细胞功能。基质细胞如癌症相关成纤维细胞（CAFs）和肿瘤相关内皮细胞（TAsECs），则通过分泌ECM蛋白（如胶原蛋白、纤维连接蛋白）和生长因子（如HGF、FGF2），重塑细胞外基质结构，形成物理屏障阻碍免疫细胞浸润，同时分泌IL-6、PGE2等因子促进CSCs干性和免疫抑制。2可溶性因子：代谢物与细胞因子的“信号交响”TIME中的可溶性因子，包括细胞因子、趋化因子、代谢物等，是细胞间通讯的“信使”，在CSCs与免疫细胞的互作中发挥关键作用。一方面，CSCs分泌的细胞因子（如IL-6、IL-8、TGF-β）可直接作用于免疫细胞，抑制其功能：IL-6通过激活STAT3通路诱导Tregs分化；IL-8通过CXCR2受体招募MDSCs；TGF-β则通过抑制Smad7信号增强T细胞耗竭。另一方面，CSCs代谢产生的代谢物（如乳酸、酮体、腺苷）是重要的免疫抑制分子：乳酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和诱导PD-L1表达，抑制T细胞和NK细胞功能；β-羟丁酸（酮体）通过抑制NLRP3炎症小体，减少IL-1β分泌，促进Tregs分化；腺苷则通过A2A受体抑制T细胞增殖和IFN-γ产生。这些代谢物与细胞因子形成“信号网络”，共同维持TIME的免疫抑制状态。3免疫微环境的动态演变：从“免疫编辑”到“免疫逃逸”TIME并非一成不变，而是遵循“免疫编辑”（immunoediting）理论的“清除-平衡-逃逸”三阶段动态演变。在清除期，机体免疫系统能够识别并清除部分肿瘤细胞，包括CSCs；在平衡期，残留的CSCs通过下调MHCI类分子、表达免疫检查点分子（如PD-L1）等方式，逃避免疫识别，进入“休眠”状态；在逃逸期，CSCs通过代谢重编程产生大量免疫抑制分子，同时招募免疫抑制细胞，彻底抑制抗肿瘤免疫，导致肿瘤进展。值得注意的是，CSCs在TIME动态演变中扮演“主导角色”：在平衡期，CSCs通过分泌外泌体携带miR-21、miR-29a等免疫抑制性miRNAs，诱导树突状细胞（DCs）功能成熟障碍；在逃逸期，CSCs通过上调IDO1（吲哚胺2,3-双加氧酶）代谢色氨酸，产生犬尿氨酸，抑制T细胞活化。这种动态演变过程，使得TIME成为CSCs“免疫逃逸”的温床。肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制04肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制近年来，随着研究的深入，CSCs代谢重编程与免疫微环境的互作不再被认为是单向的“CSCs影响免疫”，而是呈现出“代谢-免疫”双向调控的复杂网络。这种互作不仅涉及代谢产物的直接免疫调节，还包括信号通路的交叉对话、代谢酶的双重功能，以及免疫细胞对CSCs代谢的反馈调控。理解这些新互作机制，对于揭示肿瘤免疫逃逸的本质和开发联合治疗策略至关重要。3.1代谢重编程对免疫微环境的“塑造”作用：代谢产物的免疫抑制功能CSCs代谢重编程产生的大量代谢产物，是调控免疫微环境功能的核心介质。乳酸是其中研究最广泛的分子之一：CSCs通过高表达LDHA（乳酸脱氢酶A），将糖酵解产生的丙酮酸转化为乳酸，导致肿瘤微环境酸化（pH≈6.5-7.0）。酸性环境可通过多种机制抑制免疫细胞功能：一方面，酸化直接抑制T细胞受体（TCR）信号通路，肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制降低IL-2产生，促进T细胞凋亡；另一方面，乳酸通过MCT1（单羧酸转运蛋白1）进入T细胞，抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），导致组蛋白H3K9乙酰化水平升高，沉默IFN-γ等效应分子基因的表达。此外，乳酸可诱导树突状细胞（DCs）分化为“耐受型DCs”，其低表达CD80、CD86，高表达PD-L1，无法有效激活T细胞。值得注意的是，乳酸还可通过“乳酸化修饰”直接调控蛋白质功能：例如，组蛋白H3的乳酸化修饰（H3K18la）抑制了抑癌基因p21的表达，促进CSCs干性维持，同时抑制DCs的抗原提呈功能，形成“代谢-表观遗传-免疫”的调控闭环。肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制除了乳酸，CSCs的其他代谢产物也具有显著的免疫抑制功能。色氨酸代谢产物：CSCs高表达IDO1，将色氨酸代谢为犬尿氨酸，后者通过芳香烃受体（AhR）激活Tregs分化，同时抑制CD8+T细胞的增殖和功能。腺苷：CSCs高表达CD39和CD73，将ATP依次水解为AMP和腺苷，腺苷通过A2A受体抑制NK细胞的细胞毒性，诱导M2型巨噬细胞极化。酮体：在低糖或高脂条件下，CSCs通过FAO产生酮体（β-羟丁酸），β-羟丁酸通过抑制NLRP3炎症小体减少IL-1β分泌，同时促进Tregs分化，增强免疫抑制。这些代谢产物共同构成“免疫抑制屏障”，为CSCs的逃避免疫监视提供保护。肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制3.2代谢重编程对免疫微环境的“塑造”作用：代谢竞争与免疫细胞功能耗竭CSCs与免疫细胞之间存在“代谢竞争”（metaboliccompetition），这种竞争不仅限于葡萄糖等营养物质，还包括谷氨酰胺、精氨酸等必需氨基酸，是导致免疫细胞功能耗竭的重要机制。葡萄糖竞争：CSCs高表达GLUT1、GLUT3，优先摄取葡萄糖并通过糖酵解产生乳酸，导致微环境中葡萄糖浓度降低。T细胞的活化依赖于糖酵解提供的ATP和中间产物（如磷酸烯醇式丙酮酸），葡萄糖匮乏时，T细胞无法满足增殖和效应功能的需求，表现为增殖能力下降、IFN-γ产生减少，甚至进入“耗竭状态”（exhaustion）。谷氨酰胺竞争：CSCs高表达ASCT2（中性氨基酸转运蛋白2），大量摄取谷氨氨酸，谷氨酰胺被GLS转化为谷氨酸后进入TCA循环，支持CSCs的OXPHOS和生物合成。肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制而T细胞的活化需要谷氨酰胺参与核苷酸合成和蛋白质糖基化，谷氨氨酸匮乏导致T细胞增殖受阻，功能下降。精氨酸竞争：CSCs和M2型巨噬细胞高表达ARG1，将精氨酸分解为尿素和鸟氨酸，导致微环境中精氨酸浓度降低。精氨酸是T细胞CD3ζ链合成所必需的氨基酸，其缺乏导致TCR表达下调，T细胞功能丧失。这种“代谢掠夺”现象，本质上是CSCs通过代谢优势剥夺免疫细胞的“生存资源”，实现免疫逃逸。3.3代谢重编程对免疫微环境的“塑造”作用：代谢通路对免疫检查点的调控免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）是T细胞抑制性受体，其高表达是肿瘤免疫逃逸的关键机制。近年来研究发现，CSCs的代谢重编程可直接调控免疫检查点分子的表达，形成“代谢-免疫检查点”调控轴。肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制PD-L1调控：在糖酵解活跃的CSCs中，HIF-1α可直接结合PD-L1基因启动子，促进其转录；同时，乳酸通过抑制HDACs，增加PD-L1基因组蛋白H3K9乙酰化水平，进一步上调PD-L1表达。此外，mTOR通路激活可通过促进PD-L1mRNA的翻译，增强PD-L1的蛋白稳定性。CTLA-4调控：CTLA-4主要表达于Tregs，其功能是抑制T细胞活化。CSCs分泌的TGF-β可诱导Tregs分化，同时通过激活STAT3通路增加CTLA-4表达，增强Tregs的抑制功能。值得注意的是，免疫检查点分子与代谢通路之间存在“正反馈循环”：PD-L1与PD-1结合后，可通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路，降低T细胞的糖酵解活性，导致T细胞耗竭；而耗竭的T细胞对CSCs的清除能力下降，进一步促进CSCs的代谢重编程和免疫检查分子表达，形成恶性循环。肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制3.4免疫微环境对CSCs代谢的“反馈”调节：免疫细胞因子对代谢的调控免疫微环境中的免疫细胞因子不仅受CSCs代谢影响，反过来也可调控CSCs的代谢模式，形成“免疫-代谢”反馈回路。IFN-γ是T细胞和NK细胞分泌的关键效应分子，其可通过JAK-STAT通路诱导CSCs表达IDO1，代谢色氨酸产生犬尿氨酸，促进免疫抑制；同时，IFN-γ还可通过诱导一氧化氮合酶（iNOS）产生NO，抑制CSCs的线粒体OXPHOS，迫使其依赖糖酵解供能，这种代谢适应可能导致CSCs对化疗药物产生耐药。TNF-α是巨噬细胞和T细胞分泌的促炎因子，其可通过NF-κB通路激活CSCs的糖酵解基因（如HK2、PKM2）表达，增强糖酵解活性，同时促进NF-κB靶基因（如IL-6、IL-8）表达，形成“炎症-代谢”恶性循环。IL-6是CAFs和Tregs分泌的多效性细胞因子，肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制其通过STAT3通路激活CSCs的脂质合成基因（如FASN、ACC1），促进脂滴积累，增强CSCs的抗氧化应激能力；同时，IL-6可诱导EMT（上皮间质转化），伴随代谢重编程（糖酵解增强、OXPHOS降低），促进CSCs的侵袭转移。这些研究表明，免疫细胞因子通过调控CSCs的代谢通路，不仅影响其干性维持，还参与肿瘤的免疫逃逸和进展。3.5免疫微环境对CSCs代谢的“反馈”调节：免疫编辑压力下的代谢适应免疫编辑过程中，机体免疫系统对肿瘤细胞的持续清除压力，会驱动CSCs产生代谢适应性变化，以逃避免疫识别和杀伤。在“清除期”，CD8+T细胞通过穿孔素/颗粒酶途径和Fas/FasL途径杀伤肿瘤细胞，但CSCs可通过上调MHCI类分子表达（增加免疫识别）和同时上调PD-L1表达（抑制免疫效应），肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制实现“免疫识别与抑制”的平衡。在“平衡期”，CSCs进入“休眠状态”，其代谢特征表现为OXPHOS增强、糖酵解减弱，这种代谢模式使其对免疫细胞的识别敏感性降低，同时通过自噬作用清除受损细胞器，维持细胞稳态。在“逃逸期”，CSCs通过上调FAO和谷氨酰胺代谢，增强线粒体功能和抗氧化能力，抵抗T细胞和NK细胞杀伤；同时，通过分泌外泌体携带PD-L1，直接与T细胞表面的PD-1结合，抑制其活化。值得注意的是，免疫治疗（如PD-1抑制剂）的应用，会打破这种平衡，但部分患者会出现“耐药”，其机制与CSCs的代谢适应密切相关：例如，PD-1抑制剂治疗后，CSCs通过上调IDO1和腺苷信号，进一步增强免疫抑制，同时增强糖酵解和谷氨酰胺代谢，维持干细胞特性，导致治疗失败。肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的新互作机制3.6代谢-免疫互作的“双刃剑”效应：抗肿瘤免疫与免疫抑制的动态平衡CSCs代谢重编程与免疫微环境的互作是一把“双刃剑”：一方面，代谢重编程产生的免疫抑制分子和代谢竞争，促进免疫逃逸和肿瘤进展；另一方面，特定代谢通路（如糖酵解、谷氨酰胺代谢）的抑制，可逆转免疫抑制，增强抗肿瘤免疫。例如，抑制CSCs的糖酵解（如2-DG、HK2抑制剂）可减少乳酸产生，改善微环境酸化，恢复T细胞功能；抑制谷氨酰胺代谢（如CB-839）可降低CSCs的OXPHOS活性，增强其对化疗药物的敏感性，同时减少T细胞的功能耗竭。此外，代谢产物（如琥珀酸、衣康酸）在特定条件下可具有免疫激活作用：琥珀酸通过抑制脯氨酰羟化酶（PHDs），激活HIF-1α，促进巨噬细胞向M1型极化；衣康酸则是Nrf2的抑制剂，可减少ROS产生，增强DCs的抗原提呈功能。这些发现提示，CSCs代谢重编程与免疫微环境的互作并非“一成不变”，而是受微环境条件调控的动态过程，靶向特定代谢通路，可能打破“免疫抑制”平衡，恢复抗肿瘤免疫。代谢-免疫互作导向的肿瘤治疗新策略05代谢-免疫互作导向的肿瘤治疗新策略基于CSCs代谢重编程与免疫微环境互作机制的深入研究，靶向“代谢-免疫”轴已成为肿瘤治疗的新策略。与传统治疗手段（化疗、放疗）相比，代谢-免疫联合治疗具有特异性高、耐药性低的优势，其核心思路包括：抑制CSCs的代谢重编程、逆转免疫抑制微环境、增强免疫细胞对CSCs的识别和杀伤。近年来，随着靶向药物和免疫治疗的快速发展，多种联合治疗策略已在临床前和临床试验中显示出良好疗效。1靶向CSCs代谢重编程：代谢抑制剂的应用针对CSCs代谢重编程的关键靶点开发代谢抑制剂，是阻断其与免疫微环境互作的基础策略。糖酵解抑制剂：2-DG（2-脱氧葡萄糖）是葡萄糖类似物，可竞争性抑制HK2，阻断糖酵解第一步，减少乳酸产生，改善微环境酸化，恢复T细胞功能；然而，2-DG的临床疗效有限，可能与肿瘤细胞的代谢可塑性有关。新型糖酵解抑制剂如PFK158（靶向PFKFB3，调节磷酸果糖激酶1活性）可显著抑制CSCs的糖酵解，增强PD-1抑制剂的抗肿瘤效果。谷氨酰胺酶抑制剂：CB-839是GLS1的小分子抑制剂，可阻断谷氨酰胺转化为谷氨酸，抑制CSCs的TCA循环和抗氧化系统，增强化疗和免疫治疗的敏感性；临床试验显示，CB-839联合PD-1抑制剂在非小细胞肺癌中显示出一定的疗效。脂质合成抑制剂：FASN抑制剂（如TVB-2640）和ACC抑制剂（如NDI-091143）可抑制CSCs的脂肪酸合成，减少脂滴积累，1靶向CSCs代谢重编程：代谢抑制剂的应用降低其抗氧化应激能力，同时减少前列腺素E2（PGE2）分泌，逆转Tregs的免疫抑制功能。此外，靶向线粒体代谢的抑制剂（如IACS-010759，复合物I抑制剂）可抑制CSCs的OXPHOS，增强其对免疫细胞的敏感性，这些药物正在临床试验中评估其安全性和有效性。2重塑免疫微环境：免疫检查点抑制剂与免疫细胞调节免疫检查点抑制剂（ICIs）是近年来肿瘤治疗领域的重大突破，但其疗效在CSCs富集的肿瘤中往往较差，原因在于CSCs通过代谢重编程产生免疫抑制微环境。因此，联合免疫检查点抑制剂与代谢调节剂，是增强ICI疗效的关键策略。抗PD-1/PD-L1抗体联合糖酵解抑制剂：如前所述，糖酵解抑制剂可减少乳酸产生，降低PD-L1表达，改善T细胞功能，联合抗PD-1抗体可增强对CSCs的清除。临床前研究显示，2-DG联合抗PD-L1抗体在乳腺癌模型中显著抑制肿瘤生长，减少CSCs比例。抗CTLA-4抗体联合谷氨酰胺代谢抑制剂：CTLA-4主要表达于Tregs，其阻断可促进T细胞活化；联合谷氨酰胺抑制剂可减少Tregs的浸润，增强CD8+T细胞的抗肿瘤功能。IDO抑制剂联合PD-1抑制剂：IDO1是色氨酸代谢的关键酶，其抑制剂（如epacadostat）可减少犬尿氨酸产生，恢复T细胞功能；然而，2重塑免疫微环境：免疫检查点抑制剂与免疫细胞调节III期临床试验显示，epacadostat联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中未改善总生存期，提示需要更精准的患者筛选（如选择IDO1高表达的肿瘤）。此外，靶向免疫抑制细胞（如TAMs、MDSCs）的药物（如CSF-1R抑制剂、CXCR2抑制剂）可减少其浸润，逆转免疫抑制微环境，与免疫治疗联合显示出良好前景。3联合治疗策略：代谢-免疫-干性的“三重打击”针对CSCs的干性、代谢重编程和免疫逃逸三个核心环节，开发“三重靶向”联合治疗策略，是克服耐药、防止复发的关键。靶向CSCs表面标志物与代谢-免疫调节：例如，抗CD44抗体（靶向CSCs表面标志物）可阻断CD44与透明质酸的结合，抑制CSCs的干性和代谢重编程，同时联合PD-1抑制剂和糖酵解抑制剂，可实现对CSCs的“精准清除”。表观遗传药物联合代谢-免疫调节：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi，如伏立诺他）可上调MHCI类分子表达，增强CSCs的免疫识别，同时抑制糖酵解基因表达，逆转代谢重编程；联合PD-1抑制剂可增强抗肿瘤免疫。细胞因子联合代谢调节：IL-15是促进NK细胞和CD8+T细胞增殖的关键细胞因子，其超激动剂（如N-803）可增强免疫细胞对CSCs的杀伤，同时联合谷氨酰胺抑制剂可减少CSCs的抗氧化能力，增强IL-15的疗效。这些联合治疗策略不仅针对CSCs本身，还针对其赖以生存的免疫微环境，理论上可达到“根治”肿瘤的效果，但目前多数处于临床前研究阶段，需要进一步验证其安全性和有效性。4个体化治疗与生物标志物：基于“代谢-免疫”谱的分型肿瘤的高度异质性要求治疗策略必须个体化，而“代谢-免疫”互作谱的分型是实现个体化治疗的基础。通过单细胞代谢组学和免疫组学分析，可构建肿瘤的“代谢-免疫”图谱，识别不同患者的CSCs代谢特征和免疫微环境类型（如“免疫冷肿瘤”vs“免疫热肿瘤”，“糖酵解依赖型”vs