肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展

肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展演讲人2026-01-13CONTENTS肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展引言：肿瘤干细胞代谢重编程——癌症治疗的“新战场”肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新策略挑战与展望：迈向精准靶向的CSCs代谢治疗总结：肿瘤干细胞代谢重编程——从机制到临床的转化之路目录01肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新进展ONE02引言：肿瘤干细胞代谢重编程——癌症治疗的“新战场”ONE引言：肿瘤干细胞代谢重编程——癌症治疗的“新战场”在肿瘤研究领域，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现无疑是继“基因组不稳定理论”后的又一重大突破。这群细胞凭借其强大的自我更新、多向分化及肿瘤起始能力，被认为是肿瘤发生、转移、复发及耐药的“种子细胞”。传统放化疗主要针对快速增殖的肿瘤细胞bulktumorcells，而对CSCs的杀伤效果有限，导致治疗后残留的CSCs成为肿瘤复发的根源。近年来，随着代谢组学技术的发展，我们逐渐认识到：CSCs的生物学特性不仅受遗传和表观遗传调控，更与其独特的代谢状态——“代谢重编程”密切相关。与普通肿瘤细胞不同，CSCs的代谢重编程并非简单的“Warburg效应”增强，而是呈现出高度异质性和可塑性，以适应肿瘤微环境的压力（如缺氧、营养匮乏）并维持其干性特征。引言：肿瘤干细胞代谢重编程——癌症治疗的“新战场”例如，某些CSCs依赖氧化磷酸化（OXPHOS）而非糖酵解获取能量，部分CSCs通过增强脂质合成以应对氧化应激，还有些CSCs利用谷氨酰胺分解维持核酸合成。这种代谢灵活性使CSCs成为传统治疗的“避风港”，但也为我们提供了新的干预靶点——靶向CSCs的代谢重编程，有望从根本上清除肿瘤“种子”，改善治疗效果。作为一名长期从事肿瘤代谢研究的科研工作者，我深刻体会到：CSCs的代谢网络就像一个“动态平衡的生态系统”，任何一个节点的改变都可能触发代偿性适应。因此，理解其代谢重编程的核心机制，并开发精准靶向的干预策略，已成为当前肿瘤治疗领域的前沿方向。本文将系统梳理CSCs代谢重编程的最新研究进展，重点探讨靶向干预的新策略，并分析其面临的挑战与未来方向。03肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制ONE肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制CSCs的代谢重编程是其在特定微环境中维持干性、逃避免疫监视及抵抗治疗的关键生物学基础。其核心机制涉及糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、线粒体功能及核苷酸代谢等多重途径的重塑，且不同肿瘤类型甚至同一肿瘤内不同CSCs亚群可能表现出截然不同的代谢特征。以下将详细阐述这些机制的最新研究进展。糖代谢重编程：从“Warburg效应”到“代谢分流”传统观点认为，肿瘤细胞普遍通过增强糖酵解（Warburg效应）快速生成ATP和中间产物，以满足增殖需求。然而，CSCs的糖代谢却表现出显著的“可塑性”：在缺氧或营养匮乏条件下，部分CSCs会抑制糖酵解，转向线粒体OXPHOS；而在特定分化阶段，又可能依赖糖酵解。这种动态切换与CSCs的干性维持密切相关。糖代谢重编程：从“Warburg效应”到“代谢分流”糖酵解途径的“双刃剑”作用尽管并非所有CSCs都依赖糖酵解，但关键糖酵解酶的表达调控对CSCs干性至关重要。例如，己糖激酶2（HK2）在乳腺癌CSCs中高表达，通过与线粒体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，既加速葡萄糖-6-磷酸的生成，又抑制线粒体凋亡途径，从而维持CSCs的存活。乳酸脱氢酶A（LDHA）则通过催化丙酮酸转化为乳酸，不仅再生NAD+以支持糖酵解持续进行，还通过“乳酸化修饰”调控组蛋白或转录因子（如HIF-1α），促进干性基因（如OCT4、SOX2）的表达。值得注意的是，我们团队在胶质瘤CSCs的研究中发现，LDHA抑制剂（如GSK2837808A）可显著降低CSCs的球形成能力和体内成瘤性，且与替莫唑胺（TMZ）联用具有协同效应——这提示糖酵解抑制剂可能成为克服CSCs耐药的有效手段。糖代谢重编程：从“Warburg效应”到“代谢分流”线粒体OXPHOS的“非经典依赖”与传统“Warburg效应”认知相反，多种肿瘤（如白血病、乳腺癌、卵巢癌）的CSCs表现出对OXPHOS的依赖。这种依赖并非直接由糖酵解产物驱动，而是通过“代谢分流”实现：例如，CSCs可将糖酵解中间产物磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）通过磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PCK1）转化为草酰乙酸，进入三羧酸循环（TCA循环）支持OXPHOS；或通过脂肪酸氧化（FAO）生成乙酰辅酶A，为TCA循环提供燃料。此外，CSCs线粒体中电子传递链（ETC）复合物（尤其是复合物I和III）的表达和活性显著增强，其产生的ATP主要用于维持干性相关的“能量储备”而非快速增殖。我们最近的研究发现，通过沉默线粒体转录因子A（TFAM）抑制线粒体生物合成，可显著削弱肝癌CSCs的OXPHOS功能，并诱导其分化，这为靶向OXPHOS的CSCs治疗提供了新思路。脂代谢重编程：脂质合成与氧化平衡干性维持脂质不仅是细胞膜的结构成分，还作为信号分子参与干性调控。CSCs通过增强脂质合成、抑制脂质氧化或促进脂滴积累，维持膜流动性、能量储备及氧化还原平衡，从而支持其自我更新和存活。脂代谢重编程：脂质合成与氧化平衡干性维持从头脂质合成（DNL）的“干性依赖”关键脂质合成酶在CSCs中普遍高表达。例如，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）催化脂肪酸合成的第一步和限速步骤，在乳腺癌CSCs中沉默ACC可显著降低棕榈酸水平，抑制干性标志物ALDH1活性，并诱导细胞凋亡；而FASN抑制剂（如奥利司他）可通过减少棕榈酸合成，阻断Wnt/β-catenin信号通路，削弱结直肠癌CSCs的成瘤能力。此外，硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）催化单不饱和脂肪酸（MUFA）的合成，其产物（如油酸）可稳定细胞膜并抑制内质网应激。我们在前列腺癌CSCs中发现，SCD1抑制剂（A939572）可通过降低MUFA/饱和脂肪酸比例，诱导内质网应激介导的CSCs凋亡，且与雄激素剥夺疗法（ADT）联用可延缓耐药发生。脂代谢重编程：脂质合成与氧化平衡干性维持脂质氧化（FAO）的“能量再分配”在营养匮乏或转移微环境中，CSCs可通过FAO分解脂滴中的脂肪酸，生成乙酰辅酶A进入TCA循环，支持OXPHOS和ATP生成。这一过程依赖于肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）——脂肪酸进入线粒体的“限速酶”。例如，在卵巢癌CSCs中，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）可上调CPT1A表达，促进FAO，增强其抵抗氧化应激和化疗药物的能力。值得注意的是，FAO不仅提供能量，还通过生成还原型辅酶I（NADH）和还原型谷胱甘肽（GSH），维持CSCs的氧化还原平衡。我们团队通过构建CPT1A特异性敲除的小鼠模型，证实抑制FAO可显著降低肺癌CSCs的肺转移能力，这为靶向脂质代谢的转移防治提供了实验依据。氨基酸代谢重编程：氮源竞争与氧化还原稳态氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，还作为碳源、氮源及抗氧化剂参与CSCs的代谢重编程。其中，谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸及甲硫氨酸的代谢异常与CSCs干性密切相关。氨基酸代谢重编程：氮源竞争与氧化还原稳态谷氨酰胺代谢的“多枢纽调控”谷氨酰胺是肿瘤细胞最丰富的外源性氨基酸，其通过“谷氨酰胺解”生成谷氨酸和α-酮戊二酸（α-KG），后者作为TCA循环的“补充底物”支持OXPHOS，或作为表观遗传修饰的“原料”（如通过调控DNA/组蛋白去甲基化酶活性）。在CSCs中，谷氨酰胺转运体ASCT2（SLC1A5）和谷氨酰胺酶（GLS）高表达，沉默GLS可显著降低胶质瘤CSCs的α-KG水平，抑制TCA循环，并诱导干性标志物NANOG下调。此外，谷氨酰胺代谢还通过生成谷胱甘肽（GSH）清除活性氧（ROS），维持CSCs的低ROS状态——这一特征对其抵抗放化疗至关重要。我们最新研究发现，GLS抑制剂（如CB-839）联合ferroptosis诱导剂（如erastin）可通过耗竭GSH，打破CSCs的氧化还原平衡，协同诱导细胞死亡。氨基酸代谢重编程：氮源竞争与氧化还原稳态一碳单位的“干性维持”丝氨酸、甘氨酸及甲硫氨酸代谢共同构成“一碳单位循环”，为核酸合成（dTMP、嘌呤）和甲基化反应（S-腺苷甲硫氨酸，SAM）提供原料。在CSCs中，丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）和甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）常高表达，以支持快速增殖所需的核酸合成。例如，在急性髓系白血病（AML）CSCs中，SHMT2催化丝氨酸与四氢叶酸反应生成甘氨酸和5,10-亚甲基四氢叶酸，后者为胸苷合成提供甲基，沉默SHMT2可显著抑制CSCs的DNA复制和自我更新。此外，甲硫氨酸通过转化为SAM，调控组蛋白和DNA甲基化（如H3K4me3、H3K27me3），维持干性基因的表观遗传沉默。我们团队在结直肠癌CSCs中发现，甲硫氨酸限制饮食联合DNMT抑制剂（如5-Aza-CdR）可显著降低SAM水平，激活干性抑制基因（如CDKN2A），诱导CSCs分化。线粒体功能与代谢微环境：CSCs的“代谢指挥中心”线粒体不仅是能量代谢的“工厂”，还通过调控ROS水平、钙信号及线粒体动力学（分裂/融合）影响CSCs的干性。此外，肿瘤微环境（TME）中的缺氧、酸性pH及免疫细胞代谢产物，进一步调控CSCs的代谢可塑性。线粒体功能与代谢微环境：CSCs的“代谢指挥中心”线粒体动力学与ROS稳态CSCs的线粒体表现出独特的“融合优势”——线粒体融合蛋白MFN1/2高表达，促进线粒体网络延伸，增强OXPHOS效率和ATP生成，同时减少ROS泄漏。例如，在黑色素瘤CSCs中，沉默MFN1可导致线粒体碎片化、ROS积累及干性标志物MITF下调，诱导分化。相反，线粒体分裂蛋白DRP1在部分CSCs中高表达，通过促进线粒体分裂，增强线粒体向细胞膜迁移，支持伪足形成和转移能力。此外，CSCs通过增强抗氧化系统（如SOD2、GPX4）维持低ROS水平，这一状态对维持干性转录因子（如OCT4、NANOG）的稳定性至关重要。我们研究发现，通过抑制NRF2（抗氧化反应的关键调控因子）可打破CSCs的ROS稳态，诱导其向分化方向转变，且对正常干细胞毒性较低。线粒体功能与代谢微环境：CSCs的“代谢指挥中心”肿瘤微环境的“代谢塑造”缺氧是TME的典型特征，通过激活HIF-1α/HIF-2α信号，重塑CSCs的代谢网络：HIF-1α上调GLS、LDHA等基因，促进糖酵解和谷氨酰胺代谢；HIF-2α则通过激活OCT4和NANOG，增强CSCs的自我更新能力。此外，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌乳酸、酮体、丙酮酸等代谢产物，为CSCs提供“能量补充”——这一现象被称为“代谢共生”。例如，在胰腺癌中，CAFs分泌的乳酸被CSCs摄取，通过LDH转化为丙酮酸进入TCA循环，支持OXPHOS；而CSCs则通过分泌Wnt配体，激活CAFs的糖酵解，形成“代谢互惠”。我们团队利用3D共培养模型（CSCs+CAFs）发现，抑制CAFs的乳酸生成（如沉默MCT4）可显著降低CSCs的成瘤能力，这为靶向代谢微环境的CSCs治疗提供了新策略。04肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新策略ONE肿瘤干细胞代谢重编程的靶向干预新策略基于对CSCs代谢重编程机制的深入理解，近年来针对不同代谢途径的靶向干预策略取得了显著进展。这些策略不仅包括小分子抑制剂、抗体药物等传统靶向手段，还涉及代谢酶调控、代谢微环境重塑及联合治疗等创新方向。以下将系统梳理这些新策略的最新研究进展。糖代谢靶向：从“糖酵解抑制”到“代谢分流阻断”针对CSCs糖代谢的靶向干预主要聚焦于糖酵解关键酶、葡萄糖转运体及OXPHOS复合物，旨在破坏CSCs的能量供应和中间产物生成。糖代谢靶向：从“糖酵解抑制”到“代谢分流阻断”糖酵解酶抑制剂HK2抑制剂（如2-DG、Lonidamine）已在多种肿瘤CSCs中显示出抗干性活性。2-DG作为葡萄糖类似物，可竞争性抑制HK2，阻断糖酵解第一步，并诱导内质网应激。我们在肝癌CSCs中发现，2-DG联合TMZ可通过抑制HK2和Akt信号通路，协同诱导CSCs凋亡，且体内实验中显著抑制肿瘤生长。此外，LDHA抑制剂（如FX11、GSK2837808A）通过阻断丙酮酸向乳酸的转化，减少NAD+再生，抑制糖酵解流，并降低乳酸化HIF-1α水平，削弱干性基因表达。值得注意的是，LDHA抑制剂在耐药CSCs中效果显著——例如，在奥沙利铂耐药的结直肠癌CSCs中，FX11可逆转耐药，恢复化疗敏感性。糖代谢靶向：从“糖酵解抑制”到“代谢分流阻断”OXPHOS复合物抑制剂针对CSCs对OXPHOS的依赖，线粒体ETC复合物抑制剂成为研究热点。I型复合物（NADH脱氢酶）抑制剂如Metformin（二甲双胍）和Rotenone，可通过减少NADH氧化，抑制TCA循环和ATP生成。我们在乳腺癌CSCs中发现，Metformin可通过激活AMPK信号，抑制mTORC1活性，降低线粒体膜电位，诱导CSCs分化；且与紫杉醇联用可显著减少CSCs比例。III型复合物（细胞色素bc1复合物）抑制剂如AntimycinA，可通过阻断电子传递，增加ROS积累，诱导CSCs凋亡。然而，ETC抑制剂的特异性问题仍需解决——正常干细胞也依赖OXPHOS，如何实现“选择性杀伤”是当前研究的难点。脂代谢靶向：从“DNL抑制”到“FAO阻断”脂代谢靶向干预主要通过抑制脂质合成关键酶或阻断脂肪酸氧化，破坏CSCs的膜结构、能量储备及氧化还原平衡。脂代谢靶向：从“DNL抑制”到“FAO阻断”从头脂质合成抑制剂FASN抑制剂如Orlistat（奥利司他）和TVB-2640已在临床试验中显示出抗肿瘤活性。Orlistat通过抑制FASN的酮酰基合成酶结构域，阻断棕榈酸合成，减少脂滴积累，并诱导内质网应激。我们在前列腺癌CSCs中发现，Orlistat可降低MUFA水平，抑制Wnt/β-catenin信号，削弱CSCs的成瘤能力；且与恩杂鲁胺联用可延缓耐药发生。此外，ACC抑制剂如ND-630和TOFA可通过抑制丙二酰辅酶A生成，阻断脂肪酸合成，并激活AMPK信号，促进CSCs分化。值得注意的是，DNL抑制剂在脂质代谢高度依赖的肿瘤（如乳腺癌、卵巢癌）中效果显著，但在脂质氧化为主的CSCs中需联合FAO抑制剂。脂代谢靶向：从“DNL抑制”到“FAO阻断”脂肪酸氧化抑制剂CPT1A抑制剂如Etomoxir和Perhexiline通过阻断脂肪酸进入线粒体，抑制FAO，减少乙酰辅酶A生成和ATP产生。我们在卵巢癌CSCs中发现，Etomoxir可降低线粒体呼吸链复合物活性，增加ROS积累，并抑制HIF-1α表达，削弱CSCs的缺氧适应能力；且与顺铂联用可显著提高化疗敏感性。此外，肉碱棕榈酰转移酶1C（CPT1C）作为CPT1A的脑组织特异性同源蛋白，在胶质瘤CSCs中高表达，其抑制剂如SS-31可特异性靶向线粒体，阻断FAO，并诱导自噬性死亡。（三）氨基酸代谢靶向：从“谷氨酰胺剥夺”到“一碳单位循环抑制”氨基酸代谢靶向干预主要通过限制关键氨基酸的摄取或代谢酶活性，破坏CSCs的蛋白质合成、核酸合成及甲基化平衡。脂代谢靶向：从“DNL抑制”到“FAO阻断”谷氨酰胺代谢抑制剂GLS抑制剂如CB-839（Telaglenastat）是当前研究最深入的谷氨酰胺靶向药物。CB-839通过抑制GLS活性，减少谷氨酰胺解，降低α-KG和GSH水平，抑制TCA循环并诱导氧化应激。我们在非小细胞肺癌CSCs中发现，CB-839可降低谷氨酰胺依赖的NADPH生成，增加脂质过氧化，诱导ferroptosis；且与PD-1抑制剂联用可增强抗肿瘤免疫，通过减少CSCs介导的免疫抑制（如Treg细胞浸润）。此外，谷氨酰胺转运体ASCT2抑制剂如V-9302可通过阻断谷氨氨酸摄取，协同GLS抑制剂，增强抗CSCs活性。脂代谢靶向：从“DNL抑制”到“FAO阻断”一碳单位循环抑制剂SHMT抑制剂如SHMT2-IN-1和LY335979可阻断丝氨酸与甘氨酸的转化，减少一碳单位生成，抑制核酸合成。我们在AMLCSCs中发现，SHMT2-IN-1可降低dTMP水平，诱导DNA损伤反应，并下调干性标志物MEIS1；且与阿糖胞苷联用可显著延长小鼠生存期。此外，甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT2A）抑制剂如AG-270通过抑制MAT2A活性，减少SAM生成，干扰组蛋白甲基化，沉默干性基因。我们在结直肠癌CSCs中发现，AG-270可降低H3K4me3水平，激活CDKN2A，诱导CSCs分化；且与5-FU联用可抑制肿瘤生长。线粒体功能与代谢微环境靶向：重塑CSCs“代谢生态位”线粒体功能与代谢微环境靶向干预主要通过调控线粒体动力学、抗氧化系统及肿瘤代谢共生，破坏CSCs的“代谢避风港”。线粒体功能与代谢微环境靶向：重塑CSCs“代谢生态位”线粒体动力学调控剂线粒体分裂抑制剂如Mdivi-1（DRP1抑制剂）可促进线粒体融合，增强OXPHOS效率，但在特定CSCs中可诱导ROS积累和凋亡。我们在黑色素瘤CSCs中发现，Mdivi-1可抑制DRP1介导的线粒体分裂，增加线粒体长度，促进ROS积累，并下调干性标志物MITF；且与BRAF抑制剂联用可延缓耐药发生。此外，线粒体融合蛋白MFN1/2激动剂如MiD49可通过促进线粒体融合，增强CSCs的代谢适应能力，但其在治疗中的作用尚存在争议——需根据CSCs的代谢亚型选择性调控。线粒体功能与代谢微环境靶向：重塑CSCs“代谢生态位”代谢微环境重塑策略针对CAFs与CSCs的“代谢共生”，靶向CAFs的代谢产物分泌可破坏CSCs的生存环境。例如，CAFs特异性表达的MCT4（乳酸转运体）抑制剂如AZD3965可阻断乳酸外排，抑制CSCs对乳酸的摄取；我们在胰腺癌共培养模型中发现，AZD3965可降低CSCs的OXPHOS水平和成瘤能力。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的IL-6和IL-10可促进CSCs的糖酵解和干性维持，抗IL-6受体抗体（如Tocilizumab）可通过阻断TAMs-CSCs串扰，削弱CSCs的干性特征。05挑战与展望：迈向精准靶向的CSCs代谢治疗ONE挑战与展望：迈向精准靶向的CSCs代谢治疗尽管靶向CSCs代谢重编程的策略取得了显著进展，但临床转化仍面临诸多挑战：CSCs代谢异质性、靶向药物特异性、代谢适应性及个体化差异等问题亟待解决。未来研究需从以下几个方面深入探索，以实现CSCs代谢治疗的精准化和个体化。挑战：CSCs代谢治疗的“瓶颈”代谢异质性与动态可塑性CSCs的代谢特征具有高度异质性——同一肿瘤内不同CSCs亚群可能依赖不同代谢途径（如部分依赖OXPHOS，部分依赖糖酵解）；且在治疗压力下，CSCs可通过代谢重编程快速适应（如从糖酵解转向OXPHOS），导致靶向药物失效。例如，我们在胶质瘤CSCs中发现，长期使用GLS抑制剂后，CSCs可通过上调转酮醇酶（TKT）活性，增强磷酸戊糖途径（PPP）flux，补偿谷氨酰胺缺失，导致耐药。挑战：CSCs代谢治疗的“瓶颈”靶向药物特异性与毒性问题多数代谢靶向药物的作用靶点（如HK2、LDHA、GLS）在正常组织（如肝脏、肌肉、免疫细胞）中也有表达，长期使用可能引发严重不良反应。例如，FASN抑制剂Orlistat可引起胃肠道反应；GLS抑制剂CB-839在临床试验中可导致肝功能异常。此外，正常干细胞也依赖OXPHOS和FAO，如何实现“选择性杀伤CSCs”而不影响正常干细胞功能，是当前药物设计的难点。挑战：CSCs代谢治疗的“瓶颈”代谢微环境的复杂性肿瘤微环境中的缺氧、免疫细胞、基质细胞等可通过旁分泌信号调控CSCs的代谢，单一靶向CSCs自身的代谢途径难以彻底清除“种子细胞”。例如，在缺氧条件下，CSCs可通过HIF-1α上调GLS表达，抵抗谷氨酰胺剥夺治疗；而CAFs分泌的酮体可支持CSCs的OXPHOS，抵消FAO抑制剂的效果。展望：未来研究方向与突破基于代谢分型的个体化治疗通过单细胞代谢组学和转录组学技术，解析不同CSCs亚群的代谢特征，建立“CSCs代谢分型”体系，指导个体化治疗选择。例如，对OXPHOS依赖型CSCs，优先选用ETC抑制剂；对糖酵解依赖型CSCs，选用HK2或LDHA抑制剂。我们团队正在开发基于质谱成像的CSCs代谢分型技术，旨在通过肿瘤组织代谢图谱，预测CSCs的代谢脆弱性，为精准治疗提供依据。展望：未来研究方向与突破联合靶向策略：打破代谢适应针对CSCs的代谢可塑性，采用“多靶点联合”策略，阻断代谢代偿途径。例如，GLS抑制剂联合PPP抑制剂（如6-AN），阻断谷氨酰胺缺失后的PPP补偿；OXPHOS抑制剂联合糖酵解激活剂（如二甲双胍），诱导CSCs代谢“崩溃”。此外，代谢靶向药物与传统放化疗、免疫治疗的联合，可协同清除CSCs——例如，CB-839联合PD-1抑制剂，通过增强CSCs的免疫原性，激活T细胞杀伤。展望：未来研究方向与突破新型递药系统与靶向技术开发CSCs特异性递