肿瘤干细胞微环境中的炎症因子作用

肿瘤干细胞微环境中的炎症因子作用演讲人2026-01-12

引言：肿瘤干细胞微环境与炎症因子的核心地位01炎症因子调控CSCs的关键机制：从信号通路到表观遗传02肿瘤干细胞微环境的构成特征：炎症因子作用的“土壤”03靶向炎症因子-CSCs轴的治疗策略与挑战04目录

肿瘤干细胞微环境中的炎症因子作用01ONE引言：肿瘤干细胞微环境与炎症因子的核心地位

引言：肿瘤干细胞微环境与炎症因子的核心地位肿瘤的发生发展是一个多因素、多步骤、多阶段参与的复杂过程。其中，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）作为肿瘤中具有自我更新、多向分化潜能及强致瘤能力的细胞亚群，被认为是肿瘤复发、转移及耐药的主要根源。而CSCs的生物学特性并非孤立存在，其功能维持与恶性表型表达高度依赖于所处的微环境——肿瘤干细胞微环境（CSCsNiche）。这一微环境由多种细胞成分（如免疫细胞、基质细胞、内皮细胞）、非细胞成分（如细胞外基质、生长因子、细胞因子）及信号分子构成，通过复杂的相互作用调控CSCs的干性维持、命运决定及恶性进展。在CSCsNiche的所有调控因子中，炎症因子占据着核心地位。炎症反应是肿瘤微环境的基本特征之一，而炎症因子作为炎症反应的效应分子，不仅参与肿瘤的发生起始，更在CSCs的自我更新、耐药性产生、转移扩散及免疫逃逸等恶性表型中发挥关键作用。

引言：肿瘤干细胞微环境与炎症因子的核心地位近年来，随着对CSCs研究的深入及肿瘤微环境理论的完善，炎症因子与CSCs的相互作用已成为肿瘤研究领域的热点。本文将从CSCs微环境的构成特征、炎症因子的来源与类型、炎症因子调控CSCs的关键机制、炎症因子介导的CSCs恶性表型及靶向该通路的治疗策略与挑战五个方面，系统阐述炎症因子在肿瘤干细胞微环境中的作用，以期为肿瘤的基础研究与临床治疗提供新的思路与视角。02ONE肿瘤干细胞微环境的构成特征：炎症因子作用的“土壤”

1CSCs的定义与核心生物学特性CSCs理论的核心观点认为，肿瘤组织如同一个“异常的器官”，其内部存在具有干细胞特性的细胞亚群，这些细胞通过不对称分裂实现自我更新与分化，维持肿瘤的异质性与生长持续性。与普通肿瘤细胞相比，CSCs具有以下核心特性：①强大的自我更新能力，通过激活干性相关信号通路（如Wnt/β-catenin、Notch、Hedgehog等）维持自身数量稳定；②多向分化潜能，可分化为不同类型的肿瘤细胞，构成肿瘤的异质性；③高致瘤性，在免疫缺陷小鼠中可形成新的肿瘤，且所需细胞数量显著少于普通肿瘤细胞；④耐药与抗辐射性，通过增强DNA修复、药物外排及凋亡抵抗等机制逃逸传统治疗；⑤迁移与侵袭能力，是肿瘤转移的“种子细胞”。

1CSCs的定义与核心生物学特性这些特性的维持并非“自主决定”，而是高度依赖于CSCs所处的微环境——CSCsNiche。正如正常干细胞需要niche提供生存、增殖及分化的信号一样，CSCs也通过niche获取维持干性的关键信号，同时niche的异常变化也会诱导CSCs的恶性转化。

2CSCsNiche的组成成分及其相互作用CSCsNiche是一个高度复杂的动态网络，其组成成分可分为细胞成分与非细胞成分两大类，各成分间通过旁分泌、自分泌及细胞接触等方式相互作用，共同构成炎症因子作用的“舞台”。

2CSCsNiche的组成成分及其相互作用2.1细胞成分（1）免疫细胞：包括肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）、髓系来源抑制细胞（Myeloid-DerivedSuppressorCells,MDSCs）、肿瘤相关中性粒细胞（Tumor-AssociatedNeutrophils,TANs）、调节性T细胞（RegulatoryTcells,Tregs）等。在肿瘤早期，免疫细胞可能通过清除异常细胞发挥抑瘤作用；但随着肿瘤进展，免疫细胞常被“教育”为促瘤表型，如TAMs从M1型（促炎、抗瘤）向M2型（抗炎、促瘤）极化，Tregs通过分泌IL-10、TGF-β等抑制免疫应答，这些免疫细胞均可分泌大量炎症因子，调控CSCs功能。

2CSCsNiche的组成成分及其相互作用2.1细胞成分（2）基质细胞：包括癌症相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）、间充质干细胞（MesenchymalStemCells,MSCs）等。CAFs是肿瘤基质的主要成分，通过分泌生长因子（如HGF、FGF）、细胞外基质（ECM）修饰酶（如MMPs）及炎症因子（如IL-6、CXCL12），为CSCs提供生存支持并促进其侵袭转移。MSCs则可被肿瘤细胞“招募”至微环境，分化为CAF样细胞或直接分泌炎症因子，参与CSCs的干性调控。（3）内皮细胞：肿瘤血管内皮细胞不仅为肿瘤提供营养与氧气，其分泌的血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等可直接作用于CSCs，促进其自我更新；同时，内皮细胞形成的血管结构也为CSCs的迁移与转移提供通道。

2CSCsNiche的组成成分及其相互作用2.2非细胞成分（1）细胞外基质（ECM）：由胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖等构成，不仅为CSCs提供结构支撑，还可通过整合素等受体传递信号，调控CSCs的黏附、迁移及干性。ECM的异常沉积（如纤维化）可增加组织间压，诱导缺氧，进而促进炎症因子分泌，形成“ECM-炎症因子-CSCs”的正反馈环路。（2）生长因子与细胞因子：除炎症因子外，还包括EGF、TGF-β、PDGF等，这些因子与炎症因子共同构成复杂的信号网络，协同调控CSCs的生物学行为。

3CSCsNiche与炎症因子的双向调控CSCs与微环境之间存在着“双向选择、相互塑造”的关系：一方面，CSCs通过分泌细胞因子（如IL-6、TNF-α）招募并激活免疫细胞、基质细胞，促进niche的促瘤性构建；另一方面，被激活的niche细胞分泌的炎症因子又反过来作用于CSCs，增强其自我更新、耐药及侵袭能力。这种双向调控构成了“CSCs-炎症因子-niche”的正反馈环路，推动肿瘤进展。例如，CSCs分泌的CSF-1可招募巨噬细胞，极化为M2型TAMs，后者分泌的IL-10进一步促进CSCs的干性维持；而IL-6又可激活CSCs的STAT3通路，上调CSF-1的表达，形成恶性循环。3.炎症因子在CSCs微环境中的来源与类型：多样性与复杂性炎症因子是一类由免疫细胞、基质细胞、肿瘤细胞等多种细胞分泌的小分子蛋白质，主要通过自分泌或旁分泌方式发挥生物学效应。在CSCs微环境中，炎症因子的来源广泛、类型多样，且不同因子间存在复杂的相互作用（协同或拮抗），共同调控CSCs的恶性表型。

1炎症因子的来源1.1肿瘤细胞自分泌CSCs本身是炎症因子的重要来源。通过“自分泌”方式，CSCs分泌的炎症因子可作用于自身，维持其干性并促进恶性进展。例如，乳腺癌CSCs可自分泌IL-6，通过激活STAT3通路上调干性基因（如Nanog、Oct4）的表达；胰腺癌CSCs则可分泌TNF-α，通过NF-κB通路增强其耐药性。这种自分泌机制使CSCs对炎症因子的依赖性更强，也为其靶向治疗提供了潜在靶点。

1炎症因子的来源1.2基质细胞旁分泌基质细胞是炎症因子的重要“生产工厂”。CAFs可分泌IL-6、CXCL12、HGF等多种炎症因子，通过旁分泌作用于邻近CSCs，促进其自我更新与侵袭转移。例如，前列腺癌CAFs分泌的IL-6可通过JAK/STAT3通路激活CSCs的干性；肝癌CAFs分泌的CXCL12可通过其受体CXCR4增强CSCs的迁移能力。MSCs同样参与炎症因子的分泌，在肿瘤微环境中，MSCs可被肿瘤细胞诱导分泌IL-6、IL-8等，促进CSCs的存活与增殖。

1炎症因子的来源1.3免疫细胞分泌免疫细胞是炎症因子的主要来源，其分泌谱随肿瘤进展动态变化。在肿瘤早期，M1型TAMs可分泌IL-1β、IL-12、TNF-α等促炎因子，通过激活免疫应答抑制肿瘤生长；随着肿瘤进展，TAMs极化为M2型，分泌IL-10、TGF-β等抗炎因子，不仅抑制免疫应答，还直接促进CSCs的干性与耐药。MDSCs则通过分泌IL-6、VEGF、Arg-1等因子，创造免疫抑制微环境，同时支持CSCs的存活。此外，Tregs分泌的IL-10、TGF-β可抑制效应T细胞功能，间接促进CSCs的免疫逃逸。

2炎症因子的主要类型及其功能根据生物学功能，可将CSCs微环境中的炎症因子分为促炎因子与抗炎因子两大类，但需注意的是，这种分类并非绝对，同一因子在不同肿瘤或不同阶段可能发挥双向作用。

2炎症因子的主要类型及其功能2.1促炎因子（1）IL-6：是CSCs微环境中最重要的促炎因子之一，由肿瘤细胞、CAFs、TAMs等多种细胞分泌。IL-6通过与受体（IL-6R/gp130）结合，激活JAK/STAT3、MAPK、PI3K/AKT等多条信号通路，调控CSCs的干性、耐药、增殖及转移。例如，在结直肠癌中，IL-6/STAT3通路可上调干性基因Lgr5的表达，维持CSCs的自我更新能力；在肺癌中，IL-6可通过STAT3通路上调ABC转运蛋白（如ABCG2），介导CSCs的多药耐药。（2）TNF-α：主要由巨噬细胞、T细胞及肿瘤细胞分泌，可通过激活NF-κB、MAPK等通路促进CSCs的存活与侵袭。在肝癌中，TNF-α可诱导CSCs的上皮-间质转化（EMT），增强其转移能力；在胰腺癌中，TNF-α可通过NF-κB通路上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL），介导CSCs对吉西他滨的耐药。

2炎症因子的主要类型及其功能2.1促炎因子（3）IL-1β：由巨噬细胞、内皮细胞等分泌，可通过激活NF-κB通路促进CSCs的增殖与炎症反应。在乳腺癌中，IL-1β可诱导CSCs分泌IL-6，形成“IL-1β-IL-6-STAT3”正反馈环路；在黑色素瘤中，IL-1β可通过促进血管生成，为CSCs的转移提供条件。（4）IL-8（CXCL8）：主要由肿瘤细胞、CAFs分泌，其受体CXCR1/CXCR2高表达于多种CSCs。IL-8可通过激活PI3K/AKT、MAPK通路促进CSCs的增殖、迁移及血管生成。例如，在卵巢癌中，IL-8可诱导CSCs的EMT，增强其侵袭能力；在前列腺癌中，IL-8可通过CXCR2受体促进CSCs的骨转移。

2炎症因子的主要类型及其功能2.1促炎因子（5）IFN-γ：主要由Th1细胞、NK细胞分泌，通常具有抗肿瘤作用，但高浓度IFN-γ可诱导CSCs的免疫逃逸。例如，在黑色素瘤中，IFN-γ可上调CSCs的PD-L1表达，通过PD-1/PD-L1通路抑制T细胞活性；在结直肠癌中，IFN-γ可诱导CSCs分泌免疫抑制因子（如IDO），创造免疫抑制微环境。

2炎症因子的主要类型及其功能2.2抗炎因子（1）IL-10：由Tregs、M2型TAMs等分泌，主要功能是抑制免疫应答，但也直接促进CSCs的干性与存活。例如，在乳腺癌中，IL-10可通过STAT3通路上调干性基因Sox2的表达；在胶质瘤中，IL-10可抑制CSCs的凋亡，增强其对放疗的抵抗。（2）TGF-β：具有双重角色，在早期抑制肿瘤生长，在晚期促进肿瘤进展。由Tregs、CAFs、肿瘤细胞等分泌，可通过激活Smad及非Smad通路（如PI3K/AKT、MAPK）调控CSCs的EMT、干性及免疫逃逸。例如，在胰腺癌中，TGF-β可诱导CSCs的EMT，增强其转移能力；在肝癌中，TGF-β可通过诱导EMT促进CSCs的侵袭，同时通过抑制免疫细胞功能促进免疫逃逸。

3炎症因子的动态调控网络CSCs微环境中的炎症因子并非孤立存在，而是形成复杂的动态调控网络。不同因子间可产生协同效应（如IL-6与TNF-α共同激活STAT3与NF-κB通路，增强CSCs的耐药性）或拮抗效应（如IFN-γ与IL-10对免疫应答的调控相反）。此外，炎症因子的表达水平随肿瘤进展动态变化：在肿瘤发生阶段，促炎因子（如IL-1β、TNF-α）可能通过诱导DNA损伤促进肿瘤起始；在肿瘤进展阶段，抗炎因子（如IL-10、TGF-β）逐渐占据主导，促进CSCs的免疫逃逸与转移。这种动态变化反映了肿瘤微环境的适应性进化，也提示靶向炎症因子的治疗策略需考虑肿瘤阶段与个体差异。03ONE炎症因子调控CSCs的关键机制：从信号通路到表观遗传

炎症因子调控CSCs的关键机制：从信号通路到表观遗传炎症因子通过多种机制调控CSCs的生物学特性，包括经典信号通路的激活、表观遗传修饰、代谢重编程及自噬与凋亡调控等。这些机制并非独立存在，而是相互交织，构成复杂的调控网络，最终影响CSCs的干性维持、耐药性产生及恶性转移。

1经典信号通路的激活炎症因子通过与细胞表面受体结合，激活下游信号通路，是调控CSCs最直接的方式。其中，STAT3、NF-κB、PI3K/AKT、Wnt/β-catenin及Notch通路是核心调控轴。

1经典信号通路的激活1.1JAK/STAT3通路STAT3是炎症因子调控CSCs的关键枢纽，可被IL-6、IL-10、TNF-α等多种因子激活。IL-6与受体结合后，通过JAK1/JAK2磷酸化STAT3，磷酸化STAT3（p-STAT3）二聚体入核，结合靶基因启动子，调控干性基因（如Nanog、Oct4、Sox2）、抗凋亡基因（如Bcl-2、Bcl-xL）及耐药基因（如ABCG2、MDR1）的表达。例如，在乳腺癌中，IL-6/STAT3通路的持续激活可维持CSCs的自我更新能力，抑制其分化；在结直肠癌中，STAT3可上调miR-21，抑制PTEN表达，激活PI3K/AKT通路，增强CSCs的耐药性。

1经典信号通路的激活1.2NF-κB通路NF-κB是炎症反应的核心转录因子，可被TNF-α、IL-1β等因子激活。在静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκB结合存在于胞质中；当炎症因子激活IKK（IκB激酶）后，IκB磷酸化降解，NF-κB（如p50/p65二聚体）入核，调控与炎症、增殖、存活及耐药相关的基因。例如，在胰腺癌中，TNF-α/NF-κB通路可上调抗凋亡基因c-FLIP，介导CSCs对吉西他滨的耐药；在肝癌中，NF-κB可诱导MMP9的表达，促进CSCs的侵袭转移。

1经典信号通路的激活1.3PI3K/AKT通路PI3K/AKT通路是细胞存活与增殖的关键通路，可被IL-6、IGF-1等炎症因子激活。炎症因子通过激活受体酪氨酸激酶（如EGFR）或G蛋白偶联受体，激活PI3K，进而产生PIP3，激活AKT。AKT可通过磷酸化下游分子（如mTOR、GSK-3β、FOXO）调控CSCs的代谢、干性及耐药。例如，在卵巢癌中，IL-6/PI3K/AKT通路可激活mTOR，促进CSCs的蛋白质合成与增殖；在肺癌中，AKT可通过磷酸化GSK-3β，稳定β-catenin，激活Wnt通路，增强CSCs的干性。

1经典信号通路的激活1.3PI3K/AKT通路4.1.4Wnt/β-catenin与Notch通路Wnt/β-catenin和Notch通路是正常干细胞干性维持的核心通路，在CSCs中常被炎症因子异常激活。例如，IL-6可通过STAT3上调Wnt配体（如Wnt3a）的表达，激活Wnt通路，稳定β-catenin，促进CSCs的自我更新；TNF-α可通过NF-κB上调Notch配体（如Jagged1），激活Notch受体，维持CSCs的未分化状态。此外，这两个通路与炎症因子存在“交叉对话”：例如，β-catenin可增强IL-6的转录，形成“Wnt-IL-6-STAT3”正反馈环路，进一步放大CSCs的干性信号。

2表观遗传修饰炎症因子不仅通过激活经典通路调控CSCs，还可通过表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控）改变基因表达模式，实现对CSCs干性的“长效调控”。

2表观遗传修饰2.1DNA甲基化DNA甲基化是表观遗传修饰的重要方式，由DNA甲基转移酶（DNMT1、DNMT3A/B）催化，通常抑制基因转录。炎症因子可通过调控DNMT活性影响CSCs的干性。例如，在结直肠癌中，IL-6/STAT3通路可上调DNMT1，沉默抑癌基因p16的转录，促进CSCs的增殖；在胃癌中，TNF-α可通过NF-κB上调DNMT3B，沉默CDH1（E-cadherin）基因，诱导EMT，增强CSCs的侵袭能力。

2表观遗传修饰2.2组蛋白修饰组蛋白修饰（如乙酰化、甲基化、磷酸化）可改变染色质结构，调控基因转录。炎症因子可通过影响组蛋白修饰酶（如组蛋白乙酰转移酶HAT、组蛋白去乙酰化酶HDAC、组蛋白甲基转移酶HMT）活性修饰CSCs的表观遗传状态。例如，在乳腺癌中，IL-6可通过STAT3招募HAT（如p300），促进干性基因Sox2启动子的组蛋白乙酰化，增强其转录；在白血病中，TNF-α可通过NF-κB上调HDAC1，抑制抑癌基因p21的转录，维持CSCs的自我更新能力。

2表观遗传修饰2.3非编码RNA调控非编码RNA（如miRNA、lncRNA）是表观遗传调控的重要介质，炎症因子可通过调控非编码RNA表达影响CSCs的生物学行为。例如，在肝癌中，IL-6/STAT3通路可上调miR-21，抑制PTEN表达，激活PI3K/AKT通路，增强CSCs的耐药性；在胰腺癌中，TNF-α可诱导lncRNAHOTAIR表达，通过抑制p21促进CSCs的增殖与存活。此外，部分非编码RNA（如miR-155）可直接靶向炎症因子（如SOCS1），放大炎症信号，形成“非编码RNA-炎症因子-CSCs”的调控环路。

3代谢重编程CSCs具有独特的代谢特征（如增强的糖酵解、氧化磷酸化、谷氨酰胺分解），这种代谢重编程是维持其干性与耐药性的重要基础。炎症因子可通过调控代谢酶与代谢通路，影响CSCs的代谢状态。

3代谢重编程3.1糖酵解增强Warburg效应（即使在有氧条件下也以糖酵解为主要供能方式）是CSCs的典型代谢特征。炎症因子可通过HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）激活糖酵解关键酶（如HK2、PKM2、LDHA），促进葡萄糖摄取与乳酸生成。例如，在乳腺癌中，IL-6可通过STAT3上调HIF-1α表达，增强CSCs的糖酵解，为其增殖提供能量；在胶质瘤中，TNF-α可通过NF-κB上调GLUT1（葡萄糖转运蛋白1），促进葡萄糖摄取，支持CSCs的生存。

3代谢重编程3.2谷氨酰胺代谢谷氨酰胺是CSCs的重要氮源与碳源，可通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环或用于谷胱甘肽合成，维持氧化还原平衡。炎症因子可上调GLS表达，增强谷氨酰胺代谢。例如，在肺癌中，IL-6可通过STAT3上调GLS，促进谷氨酰胺分解，为CSCs提供能量与抗氧化物质；在结直肠癌中，TNF-α可通过NF-κB上调谷氨酰胺转运蛋白ASCT2，增强谷氨氨酸摄取，支持CSCs的干性维持。

3代谢重编程3.3脂质代谢异常脂质代谢是CSCs代谢重编程的另一重要方面，炎症因子可通过调控脂质合成与分解影响CSCs的膜完整性及信号分子生成。例如，在肝癌中，IL-6可通过STAT3激活脂肪酸合酶（FASN），促进脂质合成，为CSCs提供膜原料；在前列腺癌中，TNF-α可通过NF-κB上调脂解酶ATGL，促进脂质分解，产生游离脂肪酸，激活PPARγ信号，增强CSCs的侵袭能力。

4自噬与凋亡调控自噬与凋亡是细胞命运决定的关键过程，炎症因子可通过调控自噬与凋亡平衡影响CSCs的存活与耐药性。

4自噬与凋亡调控4.1自噬的双向作用自噬是细胞在应激状态下通过降解自身组分维持内环境稳态的过程，在CSCs中具有双重作用：适度自噬可清除受损细胞器，维持CSCs存活；过度自噬则诱导CSCs死亡。炎症因子可通过调控自噬相关基因（如Beclin1、LC3、p62）影响自噬水平。例如，在乳腺癌中，IL-6可通过STAT3上调Beclin1，促进自噬，增强CSCs对化疗的抵抗；在胰腺癌中，TNF-α可通过NF-κB上调p62，抑制自噬，促进CSCs的存活。

4自噬与凋亡调控4.2凋亡抵抗CSCs对凋亡的抵抗是其耐受治疗的重要原因，炎症因子可通过上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1）或抑制促凋亡蛋白（如Bax、Bak）的表达，增强凋亡抵抗。例如，在淋巴瘤中，IL-10可通过STAT3上调Bcl-2，抑制CSCs的凋亡；在黑色素瘤中，TNF-α可通过NF-κB上调c-FLIP，阻断死亡受体通路，增强CSCs对免疫治疗的抵抗。5.炎症因子介导的CSCs恶性表型：从干性维持到转移扩散炎症因子通过上述机制，不仅调控CSCs的基础生物学特性，还直接参与其恶性表型的形成，包括自我更新能力增强、耐药性产生、转移扩散及免疫逃逸，这些表型共同推动肿瘤的进展与恶化。

1自我更新能力增强自我更新是CSCs的核心特性，炎症因子通过激活干性相关信号通路（如STAT3、Wnt/β-catenin）及表观遗传修饰，维持CSCs的自我更新能力，抑制其分化。例如，在急性髓系白血病（AML）中，IL-6通过STAT3上调干性基因HoxA9和Meis1，维持白血病干细胞的自我更新；在结直肠癌中，TNF-α通过NF-κB上调Lgr5（肠道干细胞标记物），促进CSCs的自我更新与肿瘤球形成。这种自我更新能力的增强，使CSCs能够持续产生新的肿瘤细胞，导致肿瘤复发与进展。

2耐药性产生化疗耐药是肿瘤治疗失败的主要原因，CSCs的高耐药性是其关键因素。炎症因子通过调控药物外排泵（如ABC转运蛋白）、DNA修复通路及凋亡抵抗机制，介导CSCs的多药耐药。例如，在乳腺癌中，IL-6通过STAT3上调ABCG2（ABC转运蛋白G亚家族成员），促进化疗药物（如阿霉素）的外排，降低细胞内药物浓度；在胰腺癌中，TNF-α通过NF-κB上调抗凋亡蛋白Bcl-xL，抑制吉西他滨诱导的CSCs凋亡。此外，炎症因子诱导的自噬可通过清除药物损伤的细胞器，进一步增强CSCs的耐药性。

3转移与侵袭转移是肿瘤致死的主要原因，而CSCs是转移的“种子细胞”。炎症因子通过诱导EMT、促进ECM降解及血管生成，增强CSCs的侵袭与转移能力。例如，在乳腺癌中，IL-6通过STAT3上调Snail（EMT转录因子），抑制E-cadherin表达，诱导EMT，增强CSCs的侵袭能力；在肝癌中，TNF-α通过NF-κB上调MMP9（基质金属蛋白酶9），降解ECM，促进CSCs的侵袭转移。此外，炎症因子（如IL-8）可诱导血管生成因子（如VEGF）的表达，促进新生血管形成，为CSCs的转移提供通道。

4免疫逃逸免疫逃逸是肿瘤逃避免疫监视的关键机制，CSCs通过多种方式逃避免疫应答，而炎症因子在其中发挥重要作用。例如，在黑色素瘤中，IL-10通过STAT3上调CSCs的PD-L1表达，通过与T细胞的PD-1结合，抑制T细胞活性；在结直肠癌中，TGF-β可通过诱导Tregs分化，抑制效应T细胞功能，同时促进CSCs的免疫逃逸。此外，炎症因子诱导的免疫抑制微环境（如MDSCs浸润、TAMs极化）可为CSCs提供“免疫保护屏障”，使其免受免疫细胞的清除。04ONE靶向炎症因子-CSCs轴的治疗策略与挑战

靶向炎症因子-CSCs轴的治疗策略与挑战基于炎症因子在CSCs微环境中的核心作用，靶向炎症因子-CSCs轴已成为肿瘤治疗的重要方向。然而，由于炎症因子的冗余性、微环境的复杂性及CSCs的异质性，该治疗策略仍面临诸多挑战。本部分将系统阐述当前靶向策略的研究进展及面临的挑战。

1单靶点阻断策略单靶点阻断是针对特定炎症因子或其通路的靶向治疗，包括中和抗体、小分子抑制剂及可溶性受体等。

1单靶点阻断策略1.1中和抗体中和抗体通过结合炎症因子或其受体，阻断其生物学活性。例如，抗IL-6抗体（如Tocilizumab）已用于治疗多发性骨髓瘤，可抑制IL-6/STAT3通路，降低CSCs的自我更新能力；抗TNF-α抗体（如Infliximab）在临床试验中显示出对某些实体瘤的疗效，可通过抑制TNF-α/NF-κB通路，增强CSCs对化疗的敏感性。此外，抗IL-8抗体（如Reparixin）在胰腺癌模型中可抑制CSCs的迁移与血管生成。

1单靶点阻断策略1.2小分子抑制剂小分子抑制剂通过靶向炎症因子通路中的关键分子，抑制其活性。例如，JAK抑制剂（如Ruxolitinib）可阻断IL-6/STAT3通路，在乳腺癌模型中可减少CSCs数量；NF-κB抑制剂（如Bortezomib，蛋白酶体抑制剂）可通过抑制IκB降解，阻断NF-κB通路，增强CSCs对化疗的敏感性；STAT3抑制剂（如Stattic）可直接结合STAT3的SH2结构域，抑制其磷酸化与激活，在多种肿瘤模型中显示出抗CSCs作用。

1单靶点阻断策略1.3可溶性受体可溶性受体作为“诱饵”结合炎症因子，阻断其与细胞表面受体的结合。例如，可溶性IL-6受体（sIL-6R）可竞争性结合IL-6，抑制IL-6与膜受体结合；可溶性TNF-α受体（如Etanercept）可中和TNF-α的活性。这些策略在炎症相关疾病中已取得一定疗效，在肿瘤治疗中仍需进一步探索。

2多靶点联合策略由于炎症因子网络的冗余性，单靶点阻断常因代偿性激活而疗效有限，因此多靶点联合策略成为重要方向。联合策略包括：

2多靶点联合策略2.1炎症因子通路联合阻断同时靶向多个炎症因子通路，如“JAK/STAT3抑制剂+NF-κB抑制剂”，可克服单靶点阻断的代偿激活，增强抗CSCs效果。例如，在肝癌模型中，联合使用Ruxolitinib（JAK抑制剂）和Bortezomib（NF-κB抑制剂）可显著抑制CSCs的自我更新与耐药性。

2多靶点联合策略2.2炎症因子靶向与常规治疗联合将炎症因子靶向治疗与化疗、放疗、靶向治疗或免疫治疗联合，可克服CSCs的耐药性，提高治疗效果。例如，在乳腺癌中，抗IL-6抗体联合阿霉素可增强CSCs对化疗的敏感性；在黑色素瘤中，PD-1抑制剂联合STAT3抑制剂可逆转CSCs的免疫逃逸，增强免疫治疗效果。

2多靶点联合策略2.3微环境重塑联合炎症因子靶向通过重塑微环境（如抑制CAF活化、巨噬细胞极化）增强炎症因子靶向治疗的敏感性。例如，在胰腺癌中，联合使用CAFs抑制剂（如FAP-抑制剂）和抗IL-6抗体可显著减少CSCs数量，抑制肿瘤进展。

3微环境重塑策略微环境重塑是靶向炎症因子-CSCs轴的重要补充，通过调节免疫细胞、基质细胞及ECM，改变炎症因子的分泌谱，抑制CSCs的恶性表型。

3微环境重塑策略3.1免疫细胞调控促进免疫细胞向抗瘤表型极化，如将M2型TAMs极化为M1型，可通过分泌促炎因子（如IL-12、TNF-α）抑制CSCs；或抑制MDSCs、Tregs的活性，减少免疫抑制性炎症因子（如IL-10、TGF-β）的分泌，增强免疫应答对CSCs的清除。

3微环境重塑策略3.2基质细胞调控抑制CAFs的活化，可通过减少IL-6、CXCL12等炎症因子的分泌，降低CSCs的自我更新与侵袭能力。例如，靶向CAFs的标志物FAP（成纤维细胞激活蛋白）的抗体在临床试验中显示出一定的抗肿瘤效果。

3微环境重塑策略3.3ECM修饰通过抑制ECM修饰酶（如MMPs、LOX）的表达，减少ECM异常沉积，改善肿瘤微环境的缺氧状态，从而抑制炎症因子的分泌。例如，MMP抑制剂在多种肿瘤模型中可抑制CSCs的侵袭转移。

4面临的挑战与未来方向尽管靶向炎症因子-CSCs轴的治疗策略展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战：

4面临的挑战与未来方向4.1炎症因子的冗余性与异质性炎症因子网络具有高度冗余性，抑制单一因子可能导致其他因子代偿性激活；此外，不同肿瘤、不同个体甚至同一肿瘤不同区域的CSCs微环境中炎症因子谱存在异质性，增加了靶向治疗的难度。