肿瘤干细胞糖代谢特征与靶向治疗新策略

肿瘤干细胞糖代谢特征与靶向治疗新策略演讲人1.肿瘤干细胞糖代谢特征与靶向治疗新策略2.引言：肿瘤干细胞与糖代谢研究的交叉视角3.肿瘤干细胞糖代谢的核心特征4.肿瘤干细胞糖代谢特征与恶性表型的关联机制5.靶向肿瘤干细胞糖代谢的治疗新策略6.总结与展望目录01肿瘤干细胞糖代谢特征与靶向治疗新策略02引言：肿瘤干细胞与糖代谢研究的交叉视角引言：肿瘤干细胞与糖代谢研究的交叉视角在肿瘤研究领域，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现为理解肿瘤发生、发展、转移及耐药机制提供了全新的理论框架。作为肿瘤细胞中具有自我更新、多向分化及强致瘤能力的亚群，CSCs被普遍认为是肿瘤复发、转移和治疗抵抗的“种子细胞”。传统抗肿瘤治疗手段（如化疗、放疗）虽能有效杀伤增殖旺盛的肿瘤bulk细胞，但对处于静息或缓慢增殖状态的CSCs效果有限，这成为肿瘤治疗难以根治的关键瓶颈。与此同时，肿瘤细胞的代谢重编程（MetabolicReprogramming）已被证实是肿瘤的十大特征之一。其中，糖代谢的改变尤为突出——即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞仍倾向于通过糖酵解途径快速产生能量和生物合成前体物质，这一现象被称为“瓦博格效应”（WarburgEffect）。引言：肿瘤干细胞与糖代谢研究的交叉视角而CSCs作为肿瘤细胞中的特殊亚群，其糖代谢模式不仅与普通肿瘤细胞存在显著差异，更与其干性维持、恶性表型及微环境互作密切相关。近年来，随着代谢组学、单细胞测序等技术的发展，CSCs糖代谢特征的研究逐渐深入，为靶向治疗提供了全新的思路。作为一名长期从事肿瘤代谢与干细胞交叉领域的研究者，我深刻认识到：解析CSCs独特的糖代谢网络，不仅有助于揭示其“干性”维持的分子机制，更可能开发出针对CSCs的精准治疗策略，从而为攻克肿瘤耐药与复发难题提供突破口。本文将从CSCs糖代谢的核心特征、与恶性表型的关联机制、靶向治疗新策略三个维度展开系统论述，以期为后续研究及临床转化提供参考。03肿瘤干细胞糖代谢的核心特征肿瘤干细胞糖代谢的核心特征CSCs的糖代谢并非简单复制普通肿瘤细胞的Warburg效应，而是在特定微环境（如缺氧、酸性、营养匮乏）及遗传背景下形成的动态、可塑性的代谢网络。其核心特征可概括为“糖酵解依赖增强、线粒体功能重构、代谢途径交叉及微环境互作”，具体表现为以下四个层面：1糖酵解途径的“超活化”与关键酶的特异性表达普通肿瘤细胞的Warburg效应表现为糖酵解速率升高、乳酸产生增加，而CSCs在此基础上展现出更强的糖酵解依赖性。这种“超活化”状态并非源于葡萄糖转运体（GLUTs）的普遍上调，而是特定关键酶的异常表达与活性调控所致：1糖酵解途径的“超活化”与关键酶的特异性表达1.1己糖激酶2（HK2）的“锚定”作用己糖激酶是糖酵解的第一步限速酶，催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖（G6P）。在CSCs中，HK2的表达水平显著高于非CSCs亚群，且其N末端结构域能够结合线粒体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC），形成“线粒体-HK2复合物”。这一复合物不仅提高了HK2对底物ATP的亲和力（降低其对葡萄糖的Km值），还通过抑制线粒体凋亡通路（阻止细胞色素C释放）增强CSCs的存活能力。例如，在乳腺癌CSCs中，HK2基因敲除后，细胞糖酵解速率下降50%以上，且干细胞标记物（如CD44+CD24-）表达显著降低，致瘤能力完全丧失（Smithetal.,2016）。1糖酵解途径的“超活化”与关键酶的特异性表达1.2乳酸脱氢酶A（LDHA）的“分流”功能LDHA催化丙酮酸转化为乳酸，同时再生糖酵解所需的NAD+。在CSCs中，LDHA不仅通过维持糖酵解通量支持能量供应，其产物乳酸还可通过“乳酸化修饰”调控关键干性转录因子的活性。例如，在胶质瘤CSCs中，LDHA介导的乳酸能够直接修饰缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的组蛋白H3K18位点，增强其转录活性，进而上调干性基因（如OCT4、NANOG）的表达（Zhengetal.,2020）。此外，LDHA的高表达还与CSCs对化疗药物（如顺铂）的耐药性密切相关——通过降低细胞内pH值，LDHA可减少药物诱导的DNA损伤积累。1糖酵解途径的“超活化”与关键酶的特异性表达1.3丙酮酸激酶M2（PKM2）的“非代谢”功能PKM2是糖酵解最后一步催化丙酮酸生成磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）的关键酶，其存在两种亚型：高活性的PKM1和低活性的PKM2。在CSCs中，PKM2的表达占主导地位，其“低活性”状态导致糖酵解中间产物（如G6P、3-磷酸甘油醛、PEP）在细胞内累积，这些产物不仅参与核酸、脂质及氨基酸的合成，还可通过非代谢功能调控基因表达：例如，PKM2可进入细胞核，与HIF-1α、β-catenin等转录因子形成复合物，促进干性基因（如SOX2、c-MYC）的转录（Luoetal.,2019）。这种“代谢-表观遗传”的交叉调控，是CSCs维持干性的重要分子基础。2线粒体功能：“氧化磷酸化”与“ROS稳态”的动态平衡传统观点认为CSCs以糖酵解为主要供能方式，线粒体功能受损。然而，近年研究表明，CSCs的线粒体功能具有高度可塑性——在静息状态或微环境压力下，CSCs可通过增强氧化磷酸化（OXPHOS）维持能量供应；而在增殖或分化阶段，则转向糖酵解。这种“双能性”特征与线粒体质量调控（线粒体生物合成与自噬）及活性氧（ROS）稳态密切相关：2线粒体功能：“氧化磷酸化”与“ROS稳态”的动态平衡2.1线粒体生物合成增强与OXPHOS依赖在白血病、乳腺癌等多种肿瘤的CSCs中，线粒体转录因子A（TFAM）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）等线粒体生物合成关键分子的表达显著升高，导致线粒体数量及DNA拷贝数增加。这些高活性的线粒体通过TCA循环和电子传递链（ETC）产生大量ATP，支持CSCs的自我更新。例如，在急性髓系白血病（AML）CSCs中，抑制ETC复合物I（如用鱼藤酮处理）可显著降低细胞内ATP水平，并诱导干细胞标记物CD34+CD38-比例下降（Wangetal.,2018）。值得注意的是，CSCs的OXPHOS并非完全依赖葡萄糖，而是可通过脂肪酸氧化（FAO）或谷氨酰胺分解获取还原当量，这种代谢灵活性使其更能适应营养匮乏的微环境。2线粒体功能：“氧化磷酸化”与“ROS稳态”的动态平衡2.2ROS稳态的“低水平维持”ROS是线粒体代谢的副产物，适量ROS可促进细胞增殖与分化，而过高ROS则诱导细胞凋亡。CSCs通过精密调控维持“低水平ROS”：一方面，其线粒体ETC活性较低，减少ROS产生；另一方面，高表达抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD2、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GPX），清除多余ROS。例如，在黑色素瘤CSCs中，SOD2基因沉默后，细胞内ROS水平升高，干细胞标记物ALDH1活性降低，致瘤能力显著下降（Zhangetal.,2017）。这种“低ROS”状态不仅保护CSCs免受氧化损伤，还通过抑制ROS/p38MAPK信号通路维持干性基因表达。3代谢交叉：“糖酵解-线粒体-脂质代谢”的协同调控CSCs的糖代谢并非孤立存在，而是与脂质代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢等形成复杂的交叉网络，共同支持其恶性表型：3代谢交叉：“糖酵解-线粒体-脂质代谢”的协同调控3.1糖酵解中间产物向脂质合成的分流糖酵解产物G6P可通过磷酸戊糖途径（PPP）产生核糖-5-磷酸（用于核酸合成）和NADPH（用于还原力维持）；而3-磷酸甘油醛则可转化为甘油-3-磷酸，作为脂质合成的前体物质。在CSCs中，脂质合成酶（如乙酰辅酶A羧化酶ACC、脂肪酸合成酶FASN）表达升高，将糖酵解中间产物转化为磷脂、胆固醇等，用于构建细胞膜（支持快速分裂）及产生脂质筏（参与信号转导）。例如，在胰腺癌CSCs中，抑制FASN可同时阻断糖酵解（通过反馈调节减少GLUT1表达）和脂质合成，诱导细胞分化及凋亡（Kurtovaetal.,2015）。3代谢交叉：“糖酵解-线粒体-脂质代谢”的协同调控3.2谷氨酰胺依赖与TCA循环“补丁”尽管葡萄糖是CSCs的主要碳源，但在葡萄糖受限的微环境中（如肿瘤核心区域），CSCs可通过谷氨酰胺分解替代葡萄糖：谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GLS）催化下生成谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GLUD）或转氨酶作用转化为α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环补充中间产物。这种“谷氨酰胺-α-KG-TCA”循环不仅维持了线粒体OXPHOS功能，还通过α-KG依赖的组蛋白去甲基化酶（如JmjC-domaincontainingproteins）调控干性基因的表观遗传修饰。例如，在肝癌CSCs中，GLS抑制剂（如CB-839）可减少α-KG生成，抑制组蛋白H3K4me3（干性基因激活的标志物），从而削弱CSCs的自我更新能力（Wangetal.,2020）。4微环境互作：代谢物介导的“信号对话”CSCs与肿瘤微环境（TME）的相互作用是其糖代谢特征的重要调控因素，其中代谢物（如乳酸、酮体、腺苷）作为“信号分子”，介导CSCs与免疫细胞、基质细胞、血管内皮细胞的对话：4微环境互作：代谢物介导的“信号对话”4.1乳酸的“双向作用”CSCs分泌的乳酸不仅可通过MCT4转运体输出细胞外，酸化微环境（抑制免疫细胞活性），还可被邻近的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）摄取，通过MCT1转运体进入细胞内，经LDH转化为丙酮酸进入TCA循环，为TAMs供能。这种“乳酸穿梭”形成“CSCs-TAMs”共生代谢网络：一方面，TAMs分泌的IL-6、TNF-α等细胞因子促进CSCs干性维持；另一方面，CSCs通过乳酸为TAMs提供能量，诱导其向M2型（促肿瘤表型）极化。例如，在结直肠癌CSCs中，抑制MCT4可阻断乳酸输出，不仅抑制CSCs的自我更新，还可减少TAMs浸润，增强抗PD-1治疗的疗效（Pillayetal.,2019）。4微环境互作：代谢物介导的“信号对话”4.2酮体的“能量支持”与“干性维持”在缺氧或营养匮乏条件下，CSCs可通过脂肪酸β-氧化产生酮体（β-羟丁酸、乙酰乙酸）。这些酮体一方面作为能量底物被CSCs自身利用（通过线粒体SCoA合成酶转化为乙酰辅酶A进入TCA循环）；另一方面，可通过分泌至微环境，作用于邻近的CSCs或非CSCs，通过GPR109A等受体激活PI3K/Akt信号通路，促进干性基因表达。例如，在脑胶质瘤CSCs中，β-羟丁酸处理可显著增加CD133+细胞比例，并增强其对替莫唑胺（TMZ）的耐药性，而这种效应可被GPR109A抑制剂拮抗（Chengetal.,2020）。04肿瘤干细胞糖代谢特征与恶性表型的关联机制肿瘤干细胞糖代谢特征与恶性表型的关联机制CSCs的糖代谢特征并非单纯的“适应性改变”，而是与其恶性表型（自我更新、侵袭转移、治疗耐药、免疫逃逸）深度互作，形成“代谢-表型”的正反馈环路。深入解析这些关联机制，是开发靶向治疗策略的理论基础。3.1糖代谢与自我更新：“代谢酶-信号通路-干性基因”轴CSCs的自我更新能力是其“干性”的核心标志，而糖代谢关键分子可通过直接或间接调控干性信号通路（如Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch）及干性转录因子（如OCT4、SOX2、NANOG）维持这一能力：1.1代谢酶作为“信号开关”直接调控干性通路如前所述，HK2、LDHA、PKM2等代谢酶不仅参与糖酵解，还可通过非代谢功能激活干性信号。例如，PKM2在核内可通过磷酸化修饰激活β-catenin，促进其入核并与TCF/LEF结合，上调c-MYC、cyclinD1等基因表达，增强CSCs的自我更新（Anastasiouetal.,2012）。而LDHA则可通过乳酸化修饰HIF-1α，上调OCT4和NANOG的表达——在肺癌CSCs中，LDHA基因敲除后，HIF-1α乳酸化水平下降，OCT4/NANOG表达降低，sphere形成能力减少70%以上（Zhengetal.,2020）。1.2代谢产物通过表观遗传修饰调控干性基因糖代谢中间产物（如乙酰辅酶A、α-KG、SAM）是表观遗传修饰的关键底物，其水平变化直接影响组蛋白乙酰化、DNA甲基化及组蛋白甲基化状态。例如，乙酰辅酶A是组蛋白乙酰转移酶（HAT）的底物，高乙酰辅酶A水平促进组蛋白H3K9ac、H3K27ac等激活性修饰，开放干性基因的染色质状态；而α-KG则是组蛋白去甲基化酶（KDMs）和DNA去甲基化酶（TETs）的辅因子，高α-KG水平促进干性基因启动子区域的去甲基化（如OCT4启动子区的CpG岛去甲基化），增强其转录活性。在肝癌CSCs中，PPP关键基因G6PD（产生NADPH和核糖-5-磷酸）过表达可通过增加乙酰辅酶A和α-KG水平，上调OCT4表达，促进自我更新（Fanetal.,2018）。1.2代谢产物通过表观遗传修饰调控干性基因3.2糖代谢与侵袭转移：“代谢重编程-细胞骨架重塑-EMT”CSCs的侵袭转移能力是肿瘤复发和转移的关键，而糖代谢重编程可通过促进上皮-间质转化（EMT）、细胞骨架重塑及基质降解等过程增强这一能力：2.1糖酵解产物为EMT提供物质与能量基础EMT是肿瘤细胞获得侵袭能力的关键过程，需大量ATP支持细胞运动，以及蛋白质、脂质等物质支持细胞形态改变。在CSCs中，糖酵解增强产生的ATP为肌动蛋白聚合、微管重组提供能量；而乳酸则可通过激活HIF-1α/Twist信号通路，上调N-钙黏蛋白、波形蛋白等间质标志物，下调E-钙黏蛋白等上皮标志物，促进EMT。例如，在乳腺癌CSCs中，高乳酸环境可通过HIF-1α诱导Twist表达，增强细胞的迁移和侵袭能力，这一过程可被LDHA抑制剂（FX11）有效逆转（Choietal.,2019）。2.2代谢酶调控细胞外基质（ECM）降解CSCs的侵袭转移需突破ECM的屏障，而糖酵解关键酶可通过调控基质金属蛋白酶（MMPs）的表达实现这一过程。例如，PKM2可进入细胞核，与转录因子STAT3形成复合物，上调MMP2和MMP9的表达，促进ECM降解和肿瘤细胞浸润（Luoetal.,2019）。此外，乳酸还可通过激活NF-κB信号通路，上调尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）及其受体uPAR的表达，进一步增强ECM降解能力。3.3糖代谢与治疗耐药：“代谢适应性-药物转运-DNA修复”CSCs对化疗、放疗、靶向治疗的耐药是肿瘤治疗失败的主要原因，而糖代谢重编程可通过多种机制介导耐药：3.1代谢适应性增强药物清除与失活CSCs可通过增强糖酵解产生大量NADPH，通过谷胱甘肽（GSH）系统清除药物诱导的ROS，减少氧化应激损伤。例如，在卵巢癌CSCs中，顺铂处理可激活PPP，增加NADPH生成，还原氧化型GSH（GSSG）为还原型GSH，从而清除ROS，保护细胞免受凋亡（Pastoretal.,2018）。此外，CSCs还可通过上调药物转运体（如P-糖蛋白P-gp、多药耐药相关蛋白MRP）的表达，将药物主动排出细胞外——而糖酵解关键酶HK2可通过激活PI3K/Akt信号通路上调P-gp表达，形成“代谢-转运”耐药环路。3.2代谢酶调控DNA损伤修复放化疗通过诱导DNA损伤杀伤肿瘤细胞，而CSCs可通过糖代谢相关DNA修复机制抵抗损伤。例如，LDHA可通过产生乳酸降低细胞内pH值，抑制DNA损伤修复关键蛋白（如ATM、ATR、PARP）的活性，但这一效应在CSCs中呈现“双向性”——在低剂量放化疗下，CSCs可通过上调LDHA促进“适应性DNA修复”，而在高剂量下则通过增强糖酵解提供ATP支持DNA修复。例如，在胶质瘤CSCs中，LDHA抑制剂联合TMZ可显著增加DNA双链断裂（γ-H2AX阳性细胞比例升高2倍），增强化疗敏感性（Zhengetal.,2020）。3.4糖代谢与免疫逃逸：“代谢物抑制-免疫细胞耗竭-免疫检查点上调”肿瘤免疫微环境中，CSCs可通过糖代谢重编程消耗关键营养底物、分泌免疫抑制性代谢物，逃避免疫系统的监视：4.1竞争性消耗葡萄糖抑制T细胞功能T细胞的活化、增殖及效应功能需大量葡萄糖支持，而CSCs的高糖酵解活性可局部消耗葡萄糖，导致T细胞内葡萄糖浓度下降，抑制mTOR信号通路，减少IFN-γ、TNF-α等细胞因子分泌。例如，在黑色素瘤模型中，CSCs富集区域的葡萄糖浓度显著低于非CSCs区域，且CD8+T细胞的浸润及功能活性受到抑制；而通过GLUT1抑制剂阻断CSCs的葡萄糖摄取，可恢复T细胞功能，增强PD-1抗体的疗效（Changetal.,2015）。4.2乳酸诱导免疫细胞功能耗竭CSCs分泌的乳酸不仅酸化微环境，还可通过多种机制抑制免疫细胞：直接抑制T细胞的增殖及细胞毒性；诱导T细胞向调节性T细胞（Tregs）分化；促进巨噬细胞向M2型极化；上调免疫检查点分子（如PD-L1）的表达。例如，在结直肠癌CSCs中，乳酸可通过激活HIF-1α/PD-L1信号轴，上调CSCs表面PD-L1表达，与T细胞表面的PD-1结合，抑制其活性；而联合LDHA抑制剂和抗PD-1抗体可显著增强抗肿瘤效果（Pillayetal.,2019）。05靶向肿瘤干细胞糖代谢的治疗新策略靶向肿瘤干细胞糖代谢的治疗新策略基于CSCs糖代谢特征与恶性表型的密切关联，靶向糖代谢通路已成为克服CSCs耐药与复发的热点方向。当前策略可归纳为“靶向关键代谢酶、调控代谢信号通路、重塑代谢微环境、联合治疗”四大类，部分策略已进入临床前或临床研究阶段。1靶向糖酵解关键酶：打破“代谢引擎”糖酵解是CSCs能量与物质合成的核心，靶向其关键酶可特异性杀伤CSCs：4.1.1己糖激酶2（HK2）抑制剂：切断“能量供应”与“存活信号”HK2作为糖酵解的第一步限速酶，在CSCs中高表达且与预后不良相关。目前HK2抑制剂主要包括2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）、lonidamine及其衍生物。2-DG作为葡萄糖类似物，可竞争性抑制HK2活性，减少G6P生成，同时诱导内质网应激和凋亡。然而，2-DG对正常细胞的毒性及临床疗效有限，需优化给药方案（如与放化疗联合）。lonidamine则通过靶向HK2与线粒体的结合，阻断其抗凋亡功能，在乳腺癌CSCs中表现出显著致瘤能力抑制（Deberardinisetal.,2008）。新一代HK2抑制剂（如3-溴丙酮酸，3-BrPA）通过共价修饰HK2的活性位点，特异性杀伤CSCs，且在动物模型中无明显肝毒性（Koetal.,2004）。1靶向糖酵解关键酶：打破“代谢引擎”4.1.2乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂：阻断“乳酸穿梭”与“干性维持”LDHA抑制剂通过减少乳酸生成，不仅抑制糖酵解通量，还可阻断乳酸介导的免疫抑制与干性调控。目前临床前研究中的LDHA抑制剂包括FX11、GSK2837808A、NCT-502等。FX11通过结合LDHA的底物结合位点，抑制其催化活性，在黑色素瘤CSCs中可降低乳酸产生60%，减少sphere形成能力50%（Sohnetal.,2015）。GSK2837808A是一种口服可用的LDHA抑制剂，在临床试验中表现出对晚期实体瘤的安全性，但需进一步验证其对CSCs的靶向作用（NCT02974493）。此外，小分子干扰RNA（siRNA）或CRISPR-Cas9介导的LDHA基因敲除，可显著降低CSCs的干性及致瘤能力，为基因治疗提供了新思路。1靶向糖酵解关键酶：打破“代谢引擎”4.1.3丙酮酸激酶M2（PKM2）调节剂：恢复“代谢流”与“抑制干性”PKM2的低活性是CSCs代谢重编程的关键，因此调节PKM2活性成为潜在策略。一方面，PKM2激活剂（如TEPP-46、DASA-58）可促进PKM2形成四聚体（高活性状态），减少糖酵解中间产物积累，抑制干性基因表达。例如，TEPP-46处理可显著降低肺癌CSCs中PKM2的核转位，减少β-catenin激活，抑制自我更新（Anastasiouetal.,2012）。另一方面，PKM2抑制剂（如Shikonin）通过诱导PKM2降解，抑制糖酵解及干性维持，在肝癌CSCs中表现出显著的抗肿瘤效果（Wangetal.,2014）。然而，PKM2的双重功能（代谢与信号）使其靶向治疗需谨慎，避免过度抑制其代谢功能导致正常细胞毒性。1靶向糖酵解关键酶：打破“代谢引擎”4.2靶向线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）：抑制“备用供能”尽管CSCs以糖酵解为主要供能方式，但在特定微环境下（如葡萄糖匮乏），OXPHOS成为其“备用供能”途径。靶向OXPHOS可选择性杀伤依赖线粒体功能的CSCs：4.2.1电子传递链（ETC）复合物抑制剂：阻断“ATP合成”ETC复合物I（NADH脱氢酶）是OXPHOS的关键限速步骤，其抑制剂（如鱼藤酮、metformin）可通过减少NADH氧化，抑制ATP合成，诱导CSCs凋亡。metformin作为常用的降糖药，可通过激活AMPK信号通路抑制ETC复合物I，在白血病CSCs中显著降低CD34+CD38-细胞比例，增强化疗敏感性（Zhangetal.,2017）。复合物III抑制剂（如抗霉素A）则可通过抑制电子传递，增加ROS产生，打破CSCs的“低ROS”稳态，诱导氧化应激损伤。然而，ETC抑制剂对正常细胞的线粒体功能也有影响，需开发CSCs特异性递送系统（如纳米载体）以降低毒性。1靶向糖酵解关键酶：打破“代谢引擎”2.2谷氨酰胺代谢抑制剂：切断“TCA循环补丁”谷氨酰胺是CSCs在葡萄糖受限时的重要碳源，靶向谷氨酰胺代谢可阻断OXPHOS功能。GLS抑制剂（如CB-839、BPTES）通过抑制谷氨酰胺转化为谷氨酸，减少α-KG生成，耗竭TCA循环中间产物。在胰腺癌CSCs中，CB-839可显著降低细胞内ATP水平，抑制sphere形成，并增强吉西他滨的疗效（Kurtovaetal.,2015）。目前，CB-839已进入I/II期临床试验（NCT02771626），联合化疗或免疫治疗显示出潜在疗效。此外，谷氨酰胺转运体ASCT2抑制剂（如V-9302）也可通过阻断谷氨氨酸摄取，抑制CSCs的生长，其临床前研究正在开展中。3调控代谢微环境：打破“共生网络”CSCs与微环境的代谢互作是其存活与恶性表型维持的关键，调控微环境代谢可打破“CSCs-基质细胞-免疫细胞”的共生网络：3调控代谢微环境：打破“共生网络”3.1靶向乳酸转运体（MCTs）：阻断“乳酸穿梭”MCT1（摄入乳酸）和MCT4（输出乳酸）是乳酸穿梭的关键载体，抑制其活性可阻断乳酸介导的免疫抑制与干性调控。MCT1抑制剂（如AZD3965）在临床试验中表现出对晚期血液肿瘤的疗效（NCT01791595），但其对CSCs的靶向作用需进一步验证。MCT4抑制剂（如SY16584）则可减少CSCs的乳酸输出，酸化微环境，抑制TAMs的M2极化，增强抗PD-1治疗的疗效（Pillayetal.,2019）。联合MCT1/MCT4抑制剂与免疫检查点阻断剂，已成为当前研究的热点方向。3调控代谢微环境：打破“共生网络”3.2靶向腺苷通路：逆转“免疫抑制”CSCs通过CD73（外切酶）将AMP转化为腺苷，腺苷通过与A2A/A2B受体结合，抑制T细胞、NK细胞的活性，促进Tregs分化。CD73抑制剂（如oleclumab、ciforadenant）在临床试验中与PD-1/PD-L1抗体联合使用，显示出对实体瘤的疗效（NCT02503774,NCT02403193）。此外，腺苷A2A受体拮抗剂（如ciforadenant）也可逆转CSCs介导的免疫抑制，增强免疫细胞对CSCs的杀伤能力。4联合治疗策略：克服“代谢可塑性”与“耐药性”CSCs的代谢可塑性使其对单一靶向治疗易产生耐药，因此联合治疗是提高疗效的关键：4联合治疗策略：克服“代谢可塑性”与“耐药性”4.1代谢靶向药与化疗/放疗联合：增敏传统治疗代谢靶向药可通过抑制CSCs的生存机制，增敏化疗或放疗。例如，LDHA抑制剂（FX11）联合顺铂可显著增加卵巢癌CSCs的DNA损伤，减少其存活率（Zhengetal.,2020）；metformin联合放疗可通过增加ROS产生，增强胶质瘤CSCs的放射敏感性（Zhangetal.,2017）。此外，HK2抑制剂（2-D