肿瘤微环境代谢重编程与整合治疗

肿瘤微环境代谢重编程与整合治疗演讲人2026-01-12

01.02.03.04.05.目录肿瘤微环境代谢重编程与整合治疗肿瘤微环境代谢重编程的核心机制代谢重编程对肿瘤生物学行为的影响基于代谢重编程的整合治疗策略总结与展望01ONE肿瘤微环境代谢重编程与整合治疗

肿瘤微环境代谢重编程与整合治疗作为肿瘤研究领域的重要前沿方向，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）代谢重编程与整合治疗的探索，不仅揭示了肿瘤细胞与宿主之间复杂的“代谢博弈”，更为破解肿瘤治疗耐药、复发等临床难题提供了新的思路。在多年的实验室研究与临床观察中，我深刻体会到：肿瘤的发生发展不仅是基因突变的累积，更是代谢网络系统性重塑的结果——肿瘤细胞通过劫持正常细胞的代谢资源，构建起“以我为主”的生存微环境，而这一过程恰恰成为干预肿瘤进展的关键突破口。本文将围绕代谢重编程的核心机制、其对肿瘤生物学行为的影响，以及基于此的整合治疗策略展开系统性阐述，以期为临床实践与基础研究提供参考。02ONE肿瘤微环境代谢重编程的核心机制

肿瘤微环境代谢重编程的核心机制肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞及细胞外基质等构成的复杂生态系统。在这一系统中，代谢重编程并非肿瘤细胞的“独角戏”，而是多种细胞相互作用、共同塑造的“代谢交响曲”。其核心特征在于肿瘤细胞通过异常激活代谢通路，实现对能量、生物合成及氧化还原平衡的动态调控，同时通过代谢产物旁分泌影响微环境中其他细胞的表型与功能。

糖代谢重编程：Warburg效应的延伸与扩展Warburg效应（有氧糖酵解）是肿瘤细胞最经典的代谢特征，即即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞仍优先通过糖酵解分解葡萄糖，产生乳酸而非通过氧化磷酸化（OXPHOS）高效产能。近年来研究发现，这一效应在肿瘤微环境中具有更复杂的调控机制与功能延伸：

糖代谢重编程：Warburg效应的延伸与扩展代谢酶的异常表达与调控肿瘤细胞中，关键代谢酶如己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）等表达显著升高。例如，HK2通过与线粒体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，绕过线粒体通透性转换孔（MPTP）的调控，持续将葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖，为糖酵解提供“原料保障”；而PKM2的二聚体形式则具有蛋白激酶活性，可进入细胞核调控HIF-1α、c-Myc等转录因子的表达，形成“代谢-表观遗传”正反馈环路。

糖代谢重编程：Warburg效应的延伸与扩展乳酸的“双重角色”乳酸不仅是糖酵解的“终产物”，更是肿瘤微环境中的“信号分子”。一方面，乳酸通过单羧酸转运体（MCTs）被泵出细胞外，导致微环境酸化（pH6.5-7.0），抑制免疫细胞（如CD8+T细胞、NK细胞）的活化与功能，同时促进髓系来源抑制细胞（MDSCs）的募集，形成免疫抑制微环境；另一方面，乳酸可被肿瘤细胞或邻近的成纤维细胞再摄取（“逆向Warburg效应”），通过乳酸脱氢酶（LDH）转化为丙酮酸进入三羧酸循环（TCA循环），为细胞氧化磷酸化或生物合成提供能量，实现代谢物质的“循环利用”。

糖代谢重编程：Warburg效应的延伸与扩展微环境细胞间的代谢串扰肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）可通过分泌细胞因子（如IL-6、HGF）上调肿瘤细胞GLUT1的表达，促进葡萄糖摄取；而肿瘤细胞产生的乳酸则可被CAFs摄取，通过活化过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）促进其分泌丙酮酸、酮体等代谢物，反过来支持肿瘤细胞的生长与侵袭——这种“代谢共生”关系是肿瘤微环境抵抗治疗的重要机制之一。

氨基酸代谢重编程：满足生长需求的“营养调配”氨基酸是蛋白质合成、核酸代谢及氧化还原平衡的核心原料。肿瘤细胞通过上调氨基酸转运体（如LAT1、ASCT2）、激活氨基酸代谢酶，实现对必需氨基酸与非必需氨基酸的“精准调配”：

氨基酸代谢重编程：满足生长需求的“营养调配”谷氨酰胺代谢的“中心地位”谷氨酰胺是肿瘤细胞最丰富的必需氨基酸，其代谢不仅为TCA循环提供α-酮戊二酸（α-KG），还通过谷氨酰胺酶（GLS）催化生成谷氨酸，进一步参与谷胱甘肽（GSH）合成以清除活性氧（ROS），或通过转氨作用生成非必需氨基酸（如丙氨酸、天冬酰胺）。在胰腺导管腺癌等“营养匮乏”型肿瘤中，GLS的高表达与肿瘤进展和化疗耐药密切相关，其抑制剂（如CB-839）在临床前模型中已显示出显著抗肿瘤效果。

氨基酸代谢重编程：满足生长需求的“营养调配”必需氨基酸的“竞争性摄取”肿瘤细胞通过高表达转运体LAT1（中性氨基酸转运体）竞争性摄取色氨酸、亮氨酸等必需氨基酸。色氨酸的消耗可诱导树突状细胞（DCs）成熟障碍，促进调节性T细胞（Tregs）分化；而亮氨酸作为mTOR信号通路的激活剂，通过调控S6K1/4E-BP1通路促进肿瘤细胞蛋白质合成与增殖。

氨基酸代谢重编程：满足生长需求的“营养调配”精氨酸与色氨酸代谢的“免疫逃逸”作用精氨酸代谢酶——精氨酸酶1（ARG1）在髓系细胞中高表达，通过消耗精氨酸抑制T细胞功能；而吲胺-2,3-双加氧酶（IDO）则催化色氨酸转化为犬尿氨酸，通过激活芳香烃受体（AHR）促进Tregs分化及exhaustedT细胞的产生，形成“代谢免疫抑制”轴。这一机制在黑色素瘤、肺癌等免疫原性较强的肿瘤中尤为突出，也是IDO抑制剂联合免疫治疗的理论基础。

脂质代谢重编程：构建“能源储备”与“信号枢纽”脂质不仅是细胞膜的结构成分，更是能量储存、信号转导的关键分子。肿瘤细胞通过上调脂质合成基因（如SREBP-1、FASN）与脂质摄取转运体（如CD36、FABP4），实现脂质代谢的“从头合成”与“外源摄取”平衡：

脂质代谢重编程：构建“能源储备”与“信号枢纽”脂肪酸合成的“活跃驱动”在乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）的催化下，肿瘤细胞将葡萄糖、谷氨酰胺等代谢物转化为脂肪酸，用于合成磷脂（构成细胞膜）、胆固醇（形成脂筏）及信号分子（如前列腺素）。FASN在乳腺癌、前列腺癌中高表达，其抑制剂（如奥利司他）可抑制肿瘤细胞增殖与转移，但临床应用中需关注正常组织的脂质代谢需求。

脂质代谢重编程：构建“能源储备”与“信号枢纽”胆固醇代谢的“膜重塑”与“信号调控”肿瘤细胞通过上调低密度脂蛋白受体（LDLR）摄取外源性胆固醇，或通过HMG-CoA还原酶（HMGCR）内源性合成胆固醇，用于维持细胞膜的流动性与通透性，支持肿瘤细胞的侵袭与转移。此外，胆固醇代谢产物（如27-羟基胆固醇）可通过激活雌激素受体（ER）促进激素依赖性乳腺癌的生长，也是他汀类药物联合内分泌治疗的潜在靶点。

脂质代谢重编程：构建“能源储备”与“信号枢纽”脂质滴的“动态平衡”脂质滴（LDs）是细胞内中性脂质的主要储存形式，在营养应激时，肿瘤细胞通过脂滴水解酶（如ATGL、HSL）分解脂质为游离脂肪酸，通过β氧化（FAO）产生能量；而在营养充足时，则通过脂滴合成酶将游离脂肪酸重新储存于脂质滴中。这种“动态平衡”使肿瘤细胞能够适应微环境的营养波动，是治疗抵抗的重要机制之一。

核酸代谢重编程：支持“快速增殖”的“原料保障”肿瘤细胞的快速增殖需要大量合成DNA、RNA等核酸分子，因此对核苷酸的需求显著增加。通过上调嘌呤与嘧啶合成通路的关键酶，肿瘤细胞构建了“自给自足”的核酸代谢网络：

核酸代谢重编程：支持“快速增殖”的“原料保障”嘌呤与嘧啶的“从头合成”谷氨酰胺、天冬氨酸、一碳单位等是核苷酸合成的核心原料。在二氢叶酸还原酶（DHFR）、胸苷酸合成酶（TS）等酶的催化下，肿瘤细胞高效合成嘌呤与嘧啶，支持DNA复制与RNA转录。例如，TS是5-氟尿嘧啶（5-FU）的靶点，其高表达是结直肠癌耐药的主要原因之一。

核酸代谢重编程：支持“快速增殖”的“原料保障”核苷酸“补救合成”的“补充作用”在“从头合成”受抑制时，肿瘤细胞可通过高表达核苷酸转运体（如ENT1、CNT1）摄取外源性核苷酸，通过补救合成通路维持核酸代谢平衡。这一机制在放疗、化疗损伤后肿瘤细胞的修复与再生中发挥关键作用。

核酸代谢重编程：支持“快速增殖”的“原料保障”代谢物与“表观遗传修饰”的交叉调控核苷酸代谢产物（如S-腺苷甲硫氨酸、α-KG）是表观遗传修饰的关键底物。例如，S-腺苷甲硫氨酸是组蛋白甲基化与DNA甲基化的供体，而α-KG是组蛋白去甲基化酶（KDMs）与TETDNA去甲基化酶的辅助因子。代谢物的失衡可导致表观遗传异常，进一步促进肿瘤细胞的恶性转化。03ONE代谢重编程对肿瘤生物学行为的影响

代谢重编程对肿瘤生物学行为的影响肿瘤微环境的代谢重编程并非孤立存在，而是通过调控肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及免疫逃逸等生物学行为，深刻影响肿瘤的发生发展与治疗反应。这一过程涉及代谢产物对信号通路、表观遗传及细胞间互作的系统性调控。

促进肿瘤细胞增殖与存活代谢重编程通过为肿瘤细胞提供充足的能量与生物合成前体，支持其无限增殖的能力。例如，糖酵解产生的ATP虽然效率较低，但反应速度快，可满足肿瘤细胞快速增殖的能量需求；而TCA循环中间体（如柠檬酸、α-KG）则可用于合成脂肪酸、氨基酸等生物分子，支持细胞生长与分裂。此外，代谢重编程还可通过抑制凋亡通路促进肿瘤细胞存活：例如，谷氨酰胺代谢产生的GSH可清除ROS，避免氧化应激诱导的细胞凋亡；而脂肪酸合成的产物——神经酰胺（Ceramide）则可通过抑制PI3K/AKT通路促进细胞凋亡，因此肿瘤细胞通过上调鞘氨醇激酶（SphK）将神经酰胺转化为鞘氨醇-1-磷酸（S1P），抑制凋亡信号。

驱动肿瘤侵袭与转移肿瘤转移是一个多步骤过程，包括上皮间质转化（EMT）、基底膜降解、血管生成等，而代谢重编程为这些过程提供了“物质基础”与“能量支持”。例如，在EMT过程中，肿瘤细胞通过上调糖酵解相关酶（如PKM2）促进乳酸产生，酸化微环境激活基质金属蛋白酶（MMPs），降解细胞外基质（ECM），促进侵袭；同时，脂质代谢的增强可增加细胞膜的流动性，支持肿瘤细胞脱离原发灶并进入循环系统。此外，代谢重编程还可通过调控转移相关基因的表达：例如，乳酸可通过HIF-1α上调Twist、Snail等EMT转录因子的表达，促进转移；而脂肪酸合成酶（FASN）则可通过调控β-catenin信号通路增强肿瘤细胞的干细胞特性，促进转移灶的形成。

介导免疫逃逸代谢重编程是肿瘤微环境免疫抑制的核心机制之一。肿瘤细胞通过“掠夺”微环境中的代谢资源，抑制免疫细胞的活化与功能：

介导免疫逃逸营养竞争性消耗肿瘤细胞高表达葡萄糖转运体（GLUT1），大量摄取葡萄糖导致微环境中葡萄糖浓度降低，抑制T细胞、NK细胞的糖酵解过程，使其无法获得足够的能量与活化信号。

介导免疫逃逸免疫抑制性代谢产物积累乳酸、犬尿氨酸、腺苷等代谢产物可直接抑制免疫细胞功能：乳酸通过阻断T细胞受体（TCR）信号通路，减少IFN-γ等细胞因子的产生；犬尿氨酸通过激活AHR促进Tregs分化；腺苷则通过腺苷A2A受体抑制DCs的成熟与T细胞的增殖。

介导免疫逃逸代谢酶介导的免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过高表达ARG1、IDO等代谢酶，消耗精氨酸与色氨酸，抑制T细胞功能；而髓系来源抑制细胞（MDSCs）则通过诱导精氨酸酶的产生，导致T细胞功能障碍。

诱导治疗抵抗代谢重编程是肿瘤细胞抵抗化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗的重要原因。例如：

诱导治疗抵抗化疗耐药多药耐药蛋白（MDR1）的表达增加可导致化疗药物外排；而谷胱甘肽（GSH）的合成增加则可通过结合化疗药物（如顺铂）降低其细胞毒性。

诱导治疗抵抗放疗抵抗肿瘤细胞通过增强脂肪酸合成，修复放疗诱导的DNA损伤；同时，乳酸的产生可抑制放疗后免疫细胞的浸润，降低放疗的免疫原性效应。

诱导治疗抵抗靶向治疗耐药EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞可通过上调糖酵解与谷氨酰胺代谢绕过EGFR信号通路的抑制；而BRAF抑制剂耐药的黑色素瘤细胞则可通过增强氧化磷酸化（OXPHOS）维持能量供应。

诱导治疗抵抗免疫治疗抵抗肿瘤微环境的酸化与免疫抑制性代谢产物的积累，可抑制PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果；此外，肿瘤细胞的脂质代谢增强可通过促进PD-L1的表达，介导免疫逃逸。04ONE基于代谢重编程的整合治疗策略

基于代谢重编程的整合治疗策略针对肿瘤微环境代谢重编程的复杂性，单一治疗手段往往难以取得理想效果。因此，基于代谢靶点的整合治疗策略——通过同时抑制肿瘤细胞的异常代谢、改善免疫抑制微环境、增强传统治疗的疗效，已成为肿瘤治疗的重要发展方向。

代谢靶向治疗：直接抑制肿瘤细胞代谢通路代谢靶向治疗是针对代谢重编程关键酶或转运体的干预策略，可特异性抑制肿瘤细胞的生长与增殖：

代谢靶向治疗：直接抑制肿瘤细胞代谢通路糖代谢抑制剂-GLUT1抑制剂：如BAY-876，可通过阻断葡萄糖摄取抑制糖酵解，在胰腺癌、胶质母细胞瘤等模型中显示出抗肿瘤活性。1-LDHA抑制剂：如GSK2837808A，可抑制乳酸生成，逆转免疫抑制微环境，增强化疗与免疫治疗的疗效。2-HK2抑制剂：如2-DG，可阻断糖酵解第一步，与放疗联合可增强肿瘤细胞的氧化应激损伤。3

代谢靶向治疗：直接抑制肿瘤细胞代谢通路氨基酸代谢抑制剂-GLS抑制剂：如CB-839，可抑制谷氨酰胺代谢，在MYC扩增的肿瘤中显示出显著疗效，目前正处于临床II期试验阶段。-ARG1抑制剂：如CB-1158，可恢复精氨酸水平，改善T细胞功能，与PD-1抑制剂联合在黑色素瘤中已取得初步疗效。-IDO抑制剂：如Epacadostat，虽在III期临床试验中未达到主要终点，但在特定亚组（如高IDO表达肿瘤）中仍显示出联合免疫治疗的潜力。

代谢靶向治疗：直接抑制肿瘤细胞代谢通路脂质代谢抑制剂231-FASN抑制剂：如TVB-2640，可抑制脂肪酸合成，在乳腺癌、前列腺癌中与内分泌治疗或靶向治疗联合可延缓耐药。-ACC抑制剂：如NDI-091143，可抑制脂肪酸合成第一步，减少脂滴积累，增强化疗敏感性。-CD36抑制剂：如SSO，可阻断脂肪酸摄取，抑制肿瘤转移。

代谢靶向治疗：直接抑制肿瘤细胞代谢通路核酸代谢抑制剂-DHFR抑制剂：如甲氨蝶呤（MTX），是经典的化疗药物，通过抑制嘌呤与嘧啶合成杀伤肿瘤细胞。-TS抑制剂：如5-FU、卡培他滨，在结直肠癌、胃癌中广泛应用，但其疗效受TS表达水平的影响较大。

免疫代谢调节：重塑免疫抑制微环境免疫代谢调节旨在通过改善肿瘤微环境的代谢状态，恢复免疫细胞的抗肿瘤功能，是实现“冷肿瘤”转“热肿瘤”的关键策略：

免疫代谢调节：重塑免疫抑制微环境改善葡萄糖代谢失衡-联合使用糖酵解抑制剂（如2-DG）与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体），可减少乳酸积累，逆转T细胞功能障碍，增强免疫治疗效果。-通过激活AMPK信号通路，促进肿瘤细胞的氧化磷酸化，减少葡萄糖消耗，改善免疫细胞的能量供应。

免疫代谢调节：重塑免疫抑制微环境调节氨基酸代谢-联合使用GLS抑制剂与IDO抑制剂，可同时恢复谷氨氨酸与色氨酸水平，减少Tregs分化，增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性。-补充精氨酸（如精氨酸类似物），可逆转ARG1介导的T细胞抑制，改善免疫治疗效果。

免疫代谢调节：重塑免疫抑制微环境调控脂质代谢-抑制胆固醇酯化酶（ACAT1），减少胆固醇在肿瘤细胞内的储存，增强CD8+T细胞的浸润与功能。-使用PPARγ抑制剂，可阻断CAFs的脂质代谢支持，减少酮体等代谢物的产生，抑制肿瘤生长。

免疫代谢调节：重塑免疫抑制微环境靶向免疫抑制性代谢酶-使用腺苷A2A受体拮抗剂（如Ciforadenant），可阻断腺苷介导的免疫抑制，增强T细胞与NK细胞的活性。-抑制IDO1与TDO（色氨酸2,3-双加氧酶），可减少犬尿氨酸的产生，改善DCs的成熟与抗原提呈功能。

联合治疗策略：协同增效与克服耐药基于代谢重编程的联合治疗，旨在通过多靶点、多途径干预，实现“1+1>2”的治疗效果，同时克服单一治疗的耐药性：

联合治疗策略：协同增效与克服耐药代谢靶向治疗+化疗/放疗-联合使用GLS抑制剂与吉西他滨，可抑制胰腺癌细胞的谷氨酰胺代谢，增强化疗药物的细胞毒性。-使用FASN抑制剂与放疗，可减少肿瘤细胞的脂质储备，抑制DNA修复，增强放疗的杀伤效果。

联合治疗策略：协同增效与克服耐药代谢靶向治疗+靶向治疗-联合使用HK2抑制剂与EGFR-TKI（如吉非替尼），可阻断EGFR耐药肺癌细胞的糖酵解通路，延缓耐药。-使用ACC抑制剂与BRAF抑制剂（如维罗非尼），可抑制BRAF耐药黑色素瘤细胞的脂肪酸合成，增强靶向治疗效果。

联合治疗策略：协同增效与克服耐药代谢靶向治疗+免疫治疗-联合使用LDHA抑制剂与PD-1抗体，可减少乳酸积累，改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，提高免疫治疗的响应率。-使用CB-839（GLS抑制剂）与抗PD-L1抗体，可增强CD8+T细胞的浸润与功能，在肾细胞癌中显示出协同抗肿瘤活性。

联合治疗策略：协同增效与克服耐药代谢调节+代谢调节-联合使用糖酵解抑制剂与谷氨酰胺代谢抑制剂，可同时阻断肿瘤细胞的两大能量来源，增强代谢应激诱导的细胞凋亡。-使用脂肪酸合成抑制剂与脂滴分解抑制剂，可破坏脂质代谢的动态平衡，诱导脂毒性，抑制肿瘤生长。

个体化治疗策略：基于代谢谱的精准干预肿瘤代谢重编程具有高度异质性，不同患者、不同肿瘤甚至同一肿瘤的不同区域，其代谢特征均存在显著差异。因此，基于代谢谱分析的个体化治疗策略是实现精准医疗的关键：

个体化治疗策略：基于代谢谱的精准干预代谢影像学引导的治疗-18F-FDGPET/CT可检测肿瘤细胞的葡萄糖摄取，指导糖代谢抑制剂的选择；-11C-醋酸PET/CT可检测肿瘤细胞的脂质合成，指导脂质代谢抑制剂的应用。

个体化治疗策略：基于代谢谱的精准干预液体活检监测代谢动态变化-通过检测外周血中的代谢物（如乳酸、酮体、氨基酸水平），可实时监测肿瘤代谢状态的变化，指导治疗方案的调整。-循环肿瘤DNA（ctDNA