肿瘤相关巨噬细胞：单细胞极化与功能调控

肿瘤相关巨噬细胞：单细胞极化与功能调控演讲人肿瘤相关巨噬细胞：单细胞极化与功能调控一、引言：肿瘤微环境中的“双面使者”——TAMs的生物学地位与研究范式转变肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）作为肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中最丰富的免疫细胞群体，其数量可占肿瘤细胞总数的50%以上，在肿瘤发生、发展、转移及治疗抵抗中扮演着“双面使者”的角色。一方面，TAMs可呈经典激活的M1型表型，通过分泌促炎细胞因子（如TNF-α、IL-12）、抗原提呈分子（如MHC-II）及活性氧（ROS）发挥抗肿瘤效应；另一方面，其在肿瘤微环境信号诱导下可极化为替代激活的M2型表型，通过分泌免疫抑制因子（如IL-10、TGF-β）、血管生成因子（如VEGF）及基质金属蛋白酶（MMPs）促进肿瘤免疫逃逸、血管生成、组织重塑和远处转移。长期以来，基于体外诱导模型（如IFN-γ+LPS诱导M1、IL-4+IL-13诱导M2）及群体水平研究的“M1/M2二分法”极化模型，为我们理解TAMs的功能提供了基础框架。然而，随着单细胞测序技术（scRNA-seq）、空间转录组学及多参数流式细胞术等高通量检测手段的发展，研究者发现TAMs的表型与功能远比传统二分法复杂——即使在同一肿瘤内，TAMs也呈现出显著的异质性，存在多个功能迥异的亚群。这种“单细胞水平极化”特征的揭示，不仅颠覆了我们对TAMs的固有认知，更推动了靶向TAMs的肿瘤治疗策略从“群体抑制”向“精准调控”的范式转变。本文将从TAMs的起源与极化基础入手，系统阐述单细胞水平下TAMs的异质性亚群特征、极化调控机制及其功能多样性，并探讨靶向TAMs单细胞极化在肿瘤免疫治疗中的潜在应用与挑战，以期为深入理解肿瘤免疫调控网络及开发新型治疗策略提供理论参考。二、TAMs的起源、分化与经典极化模型：从“群体视角”到“单细胞觉醒”2.1TAMs的起源与分化：血液单核细胞与组织驻留巨噬细胞的“双重贡献”TAMs主要来源于两个途径：一是骨髓来源的循环单核细胞（Monocytes）通过肿瘤细胞分泌的趋化因子（如CCL2、CCL5、CSF-1）募集至肿瘤微环境，并在局部信号诱导下分化为巨噬细胞；二是组织驻留巨噬细胞（Tissue-ResidentMacrophages,TRMs），如肺泡巨噬细胞、肝脏库普弗细胞等，在肿瘤发生早期被肿瘤相关信号“重新编程”而转化为TAMs。单细胞测序研究证实，在不同肿瘤类型（如乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤）中，这两种来源的TAMs表现出不同的转录特征：循环来源的TAMs高表达趋化因子受体（如CCR2、CX3CR1）及炎症相关基因，而组织驻留来源的TAMs则富集组织特异性标志物（如肺泡巨噬细胞的SPP1、肝脏巨噬细胞的TIMD4）。这种起源差异决定了TAMs对肿瘤微环境的初始应答模式，也为其异质性奠定了基础。012经典极化模型：M1/M2二分法的理论局限与单细胞证据2经典极化模型：M1/M2二分法的理论局限与单细胞证据传统极化理论认为，巨噬细胞的极化状态由核心转录因子网络决定：M1型极化依赖于STAT1-IRF5-NOS2轴，被IFN-γ、TLR配体（如LPS）激活，主要发挥抗肿瘤作用；M2型极化依赖于STAT6-PPARγ-ARG1轴，被IL-4、IL-13、IL-10及TGF-β激活，主要促进肿瘤免疫抑制。然而，单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，肿瘤微环境中的TAMsrarely呈现纯粹的“M1”或“M2”表型，而是以“连续谱系状态”存在——例如，在人类乳腺癌中，TAMs可被分为“促炎型”（高表达HLA-DR、CD80、IL-1β）、“免疫抑制型”（高表达CD163、CD206、TGFB1）、“血管生成型”（高表达VEGFA、ANGPT2）及“代谢重编程型”（高表达LDHA、SLC2A1）等亚群，且各亚群之间存在过渡状态。这种“单细胞极化”的连续性特征，提示TAMs的功能调控可能是一个动态平衡过程，而非简单的“二元切换”。023单细胞技术揭示TAMs异质性的里程碑意义3单细胞技术揭示TAMs异质性的里程碑意义单细胞技术的突破性应用，使我们首次能够在未预设分组的情况下，unbiased地解析TAMs的异质性。例如，2018年《Nature》发表的胶质母细胞瘤单细胞研究鉴定出两个TAMs亚群：一个亚群高表达促炎基因（如CXCL10、CXCL9）与抗原提呈基因（如CD74、HLA-DRA），可能通过招募CD8+T细胞发挥抗肿瘤作用；另一个亚群高表达吞噬相关基因（如TYROBP、CSF1R）及脂质代谢基因（如LPL、FABP4），可能与肿瘤细胞的“免疫编辑”及营养竞争相关。更重要的是，研究发现TAMs的亚群组成与肿瘤患者预后显著相关：免疫抑制型TAMs富集的肿瘤患者往往表现出更高的免疫治疗抵抗率和更短的生存期。这些发现不仅深化了我们对TAMs生物学功能的理解，更为精准靶向特定TAMs亚群提供了分子靶点。3单细胞技术揭示TAMs异质性的里程碑意义三、单细胞水平下TAMs的极化机制：从“信号感知”到“功能执行”的精密调控网络TAMs的单细胞极化状态是肿瘤微环境中的多信号、多通路、多时程调控的结果。本部分将从微环境信号感知、表观遗传修饰、转录因子网络及细胞间互作四个层面，系统解析TAMs单细胞极化的分子机制。031肿瘤微环境信号：驱动TAMs极化的“外源性指令”1肿瘤微环境信号：驱动TAMs极化的“外源性指令”肿瘤微环境通过分泌细胞因子、趋化因子、代谢产物及外泌体等，为TAMs提供极化“指令”，且不同信号组合可诱导TAMs向不同亚群分化。1.1细胞因子与趋化因子：极化方向的“分子开关”-M1型极化诱导信号：IFN-γ（由活化的NK细胞、CD8+T细胞分泌）通过JAK-STAT1通路激活IRF1和NOS2，是M1型极化的核心驱动因子；TLR配体（如HMGB1、LPS）通过MyD88依赖通路激活NF-κB，促进促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的分泌。单细胞研究显示，肿瘤微环境中IFN-γ信号强度与TAMs的“促炎型亚群”比例正相关，且该亚群高表达STAT1靶基因（如IRF1、CXCL9）。-M2型极化诱导信号：IL-4和IL-13通过JAK-STAT6通路激活PPARγ和C/EBPβ，促进CD163、CD206及ARG1的表达；TGF-β通过Smad2/3通路抑制促炎基因转录，同时诱导纤维连接蛋白（FN1）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，推动TAMs向“基质重塑型亚群”分化。值得注意的是，在胰腺导管腺癌中，TGF-β信号高表达的TAMs亚群与肿瘤纤维化（desmoplasia）程度显著相关，且该亚群通过分泌PD-L1抑制T细胞功能。1.1细胞因子与趋化因子：极化方向的“分子开关”-“双信号共存”的复杂调控：部分TAMs亚群同时暴露于促炎与抑炎信号，如“促炎/免疫抑制混合型亚群”高表达IL-1β与IL-10，其功能可能是通过局部免疫抑制限制过度炎症损伤，同时维持对肿瘤细胞的低水平攻击。这种“混合状态”在单细胞数据中表现为双信号通路（如STAT1+STAT6）的同时激活，提示TAMs的极化可能存在“信号整合”机制。1.2代谢重编程：极化表型的“能量基础”肿瘤微环境的代谢异常（如缺氧、营养匮乏）通过改变TAMs的代谢途径，直接影响其极化状态。-缺氧诱导HIF-1α激活：肿瘤组织缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）不仅促进血管生成因子（如VEGFA）的表达，还通过糖酵解关键酶（如LDHA、PKM2）的重编程，推动TAMs向“促血管生成型亚群”分化。单细胞代谢分析显示，缺氧TAMs亚群高表达糖酵解基因（HK2、GLUT1）及脂质摄取基因（CD36、FABP4），其能量代谢以糖酵解为主，氧化磷酸化（OXPHOS）受抑。-乳酸与腺苷的免疫抑制作用：肿瘤细胞通过糖酵解产生大量乳酸，一方面通过MCT1转运体进入TAMs，抑制HDAC活性，促进H3K27me3修饰，从而沉默促炎基因（如IL-12）；另一方面，乳酸通过GPR81受体抑制cAMP-PKA信号，降低TAMs的抗原提呈能力。此外，肿瘤细胞外泌体携带的CD73可催化ATP转化为腺苷，通过腺苷A2A受体抑制TAMs的促炎功能，诱导其向“免疫抑制型亚群”分化。1.3肿瘤细胞来源的外泌体：极化指令的“远距离传递”肿瘤细胞来源的外泌体（Tumor-derivedExosomes,TDEs）通过携带miRNA、lncRNA及蛋白质，可系统性调控TAMs的极化。例如，乳腺癌细胞来源的外泌体miR-21可通过抑制TAMs中的PTEN蛋白，激活PI3K-Akt通路，促进IL-10分泌及M2型极化；而黑色素瘤细胞来源的外泌体lncRNA-ROR1则可激活TAMs的NF-κB通路，促进TNF-α等促炎因子的分泌，形成“促炎-抗肿瘤”微环境。单细胞测序结合外泌体谱分析发现，不同肿瘤来源的外泌体具有“组织特异性miRNA指纹”，这可能是导致不同肿瘤中TAMs亚群组成差异的重要原因。042表观遗传修饰：极化状态的“分子记忆”2表观遗传修饰：极化状态的“分子记忆”TAMs的极化状态具有“稳定性”特征，即即使去除极化信号，已建立的表型仍可维持，这种“记忆效应”主要由表观遗传修饰介导。2.1组蛋白修饰：基因转录的“动态开关”-H3K4me3与H3K27ac：激活促炎基因的“开放染色质”标记：在M1型TAMs中，促炎基因（如TNF-α、IL-6）启动子区域富集H3K4me3（组蛋白甲基化）和H3K27ac（组蛋白乙酰化），形成“开放染色质”结构，便于转录因子结合。单细胞ATAC-seq（染色质可及性测序）显示，促炎型TAMs中H3K4me3信号与STAT1、NF-κB的结合位点高度重叠。-H3K27me3与HDACs：抑制促炎基因的“沉默密码”：M2型TAMs中，促炎基因启动子区域富集H3K27me3（由EZH2催化），而抑炎基因（如IL-10、TGFB1）则被H3K27ac激活。值得注意的是，HDAC抑制剂（如伏立诺他）可通过增加H3K27ac水平，逆转M2型TAMs的极化状态，在动物模型中显示出抗肿瘤活性。2.2DNA甲基化：稳定极化表型的“长期印记”DNA甲基转移酶（DNMTs）通过催化CpG岛甲基化，可长期沉默特定基因。例如，M2型TAMs中，DNMT1介导的IRF8启动子甲基化，导致IRF8（促炎转录因子）表达下调，从而抑制M1型极化。单细胞甲基化测序发现，肿瘤患者外周血单核细胞向TAMs分化过程中，存在“甲基化漂移”现象，即免疫抑制相关基因（如CD163、PD-L1）的甲基化水平显著降低，而促炎基因（如IL-12B）的甲基化水平升高，这种“甲基化记忆”可能是TAMs持续发挥免疫抑制功能的基础。2.3非编码RNA：极化调控的“精细调节器”-miRNA：靶向关键信号分子的“分子刹车”：miR-155是M1型极化的正调控因子，通过抑制SOCS1（负调控JAK-STAT通路的蛋白）增强IFN-γ信号；而miR-146a则通过靶向TRAF6和IRAK1，抑制NF-κB通路，促进M2型极化。单细胞miRNA测序显示，在肝癌TAMs中，“促炎型亚群”高表达miR-155，而“免疫抑制型亚群”高表达miR-21和miR-142-3p，形成“促炎-抑炎”miRNA网络的相互制约。-lncRNA：组织特异性极化的“空间架构师”：lncRNA-HOTAIR通过招募EZH2催化H3K27me3，抑制M1型基因表达；而lncRNA-SNHG1则通过海绵化miR-155，间接促进M2型极化。在胶质母细胞瘤中，lncRNA-MALAT1高表达的TAMs亚群与肿瘤干细胞（CSCs）富集相关，其机制是通过激活STAT3通路促进IL-10分泌，形成“TAMs-CSCs”促瘤环路。053转录因子网络：极化指令的“核心处理器”3转录因子网络：极化指令的“核心处理器”TAMs的极化状态由核心转录因子网络动态调控，且不同亚群具有独特的“转录因子组合”。3.3.1M1型极化的核心转录因子：STAT1-IRF5-NOS2轴STAT1是IFN-γ信号下游的关键转录因子，通过磷酸化激活后入核，结合IRF5启动子，促进IRF5表达；IRF5与NF-κB协同激活NOS2转录，产生NO发挥抗肿瘤作用。单细胞转录因子活性分析（SCENITH）显示，在结直肠癌TAMs中，STAT1/IRF5高活性的“促炎型亚群”与CD8+T细胞浸润正相关，且该亚群高表达CXCL9/CXCL10，可招募效应T细胞。3转录因子网络：极化指令的“核心处理器”3.3.2M2型极化的核心转录因子：STAT6-PPARγ-ARG1轴STAT6是IL-4/IL-13信号的关键效应分子，通过结合PPARγ启动子促进其表达；PPARγ与C/EBPβ协同激活ARG1转录，参与尿素循环和精氨酸代谢，抑制T细胞功能。值得注意的是，在乳腺癌中，STAT6高表达的TAMs亚群还高表达FOLR2（叶酸受体β），这为靶向FOLR2的CAR-T细胞治疗提供了潜在靶点。3.3.3“混合型亚群”的转录因子特征：STAT1+STAT6的“双激活”状态部分TAMs亚群同时激活STAT1和STAT6通路，如“促炎/免疫抑制混合型亚群”高表达STAT1靶基因（IRF1、CXCL10）和STAT6靶基因（PPARγ、ARG1）。这种“双激活”状态可能源于微环境中IFN-γ与IL-4的共存，其功能可能是通过局部免疫抑制限制过度炎症，同时维持对肿瘤的低水平攻击。单细胞轨迹推断（Monocle3）显示，此类亚群可能是“促炎型”向“免疫抑制型”过渡的中间状态，其比例受肿瘤发展阶段的影响。064细胞间互作：TAMs极化的“微环境对话”4细胞间互作：TAMs极化的“微环境对话”TAMs的极化状态不仅受肿瘤细胞影响，还与T细胞、NK细胞、成纤维细胞及内皮细胞等通过直接接触或旁分泌信号形成复杂互作网络。4.1与T细胞的“双向调控”-TAMs对T细胞的抑制：免疫抑制型TAMs通过高表达PD-L1（与T细胞PD-1结合）、IL-10及TGF-β，抑制CD8+T细胞的增殖和细胞毒性；同时，TAMs高表达的IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）可催化色氨酸代谢为犬尿氨酸，导致T细胞凋亡。-T细胞对TAMs的“反向激活”：活化的CD8+T细胞分泌IFN-γ，可诱导TAMs向“促炎型亚群”分化，形成“T细胞-TAMs”抗肿瘤正反馈环路。然而，在肿瘤微环境中，CD8+T细胞常因耗竭（高表达PD-1、TIM-3）而失去IFN-γ分泌能力，导致TAMs持续处于免疫抑制状态。4.2与肿瘤干细胞的“共进化”肿瘤干细胞（CSCs）通过分泌CSF-1、IL-34及TGF-β，诱导TAMs向“促瘤型亚群”分化；而TAMs通过分泌EGF、MMP9及S100A8/A9，促进CSCs的自我更新和侵袭转移。单细胞空间转录组显示，在胰腺癌中，CSCs与“基质重塑型TAMs”在空间上相邻，形成“CSCs-TAMs”niche，该niche高表达EGF-EGFR信号轴，可能是肿瘤治疗抵抗的重要微环境基础。4.3与癌相关成纤维细胞（CAFs）的“串扰”CAFs通过分泌CXCL12、HGF及TGF-β，促进TAMs向“免疫抑制型亚群”分化；而TAMs通过分泌PDGF、IL-10及MMPs，激活CAFs的α-SMA表达，形成“CAFs-TAMs”促瘤环路。值得注意的是，在肝癌中，CAFs来源的ExosomalmiR-122可被TAMs摄取，通过抑制ADAM10表达，降低TAMs的抗原提呈能力，形成“CAF-TAM”免疫抑制轴。四、靶向TAMs单细胞极化的功能调控策略：从“理论”到“临床”的转化之路基于对TAMs单细胞极化机制的理解，靶向调控TAMs的功能已成为肿瘤免疫治疗的重要方向。本部分将从抑制促瘤型TAMs、激活抗瘤型TAMs及联合免疫治疗三个层面，系统阐述当前的研究进展与挑战。4.1抑制促瘤型TAMs：打破“免疫抑制-肿瘤进展”恶性循环4.3与癌相关成纤维细胞（CAFs）的“串扰”4.1.1靶向CSF-1/CSF-1R信号：阻断TAMs的“募集与存活”CSF-1（M-CSF）是单核细胞募集和TAMs存活的关键因子，其受体CSF-1R高表达于绝大多数TAMs亚群。CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib、PLX3397）可阻断单核细胞向肿瘤微环境的募集，并诱导已浸润的TAMs凋亡。临床试验显示，CSF-1R抑制剂在腱鞘巨细胞瘤、胶质母细胞瘤中显示出一定疗效，但在实体瘤中单药效果有限，可能与TAMs的异质性有关——部分TAMs亚群（如组织驻留来源）不依赖CSF-1R信号存活。单细胞测序提示，联合靶向其他通路（如PD-1）可能提高疗效。4.3与癌相关成纤维细胞（CAFs）的“串扰”4.1.2靶向TGF-β信号：逆转TAMs的“基质重塑与免疫抑制”TGF-β是TAMs向“基质重塑型”和“免疫抑制型”分化的关键因子，其抑制剂（如Galunisertib、Fresolimumab）可通过抑制Smad2/3通路，减少TAMs的FN1、α-SMA表达，同时降低PD-L1和IL-10的分泌。在胰腺癌模型中，TGF-β抑制剂联合PD-1抗体可显著减少“免疫抑制型TAMs”比例，增强CD8+T细胞浸润，延长生存期。然而，TGF-β具有双重功能（早期抑制肿瘤、晚期促进肿瘤），其抑制剂可能导致自身免疫反应，需严格控制用药时机。1.3靶向代谢重编程：切断TAMs的“能量供应”-抑制糖酵解：2-DG（糖酵解抑制剂）或LDHA抑制剂可阻断TAMs的糖酵解通路，降低其促血管生成能力。在乳腺癌模型中，2-DG联合PD-1抗体可显著减少“血管生成型TAMs”比例，抑制肿瘤转移。-阻断乳酸转运：MCT1抑制剂（如SR13800）可阻断乳酸从肿瘤细胞向TAMs的转运，恢复TAMs的氧化磷酸化功能，促进其向“促炎型亚群”分化。-拮抗腺苷信号：A2A受体拮抗剂（如Ciforadenant）可阻断腺苷介导的免疫抑制，增强TAMs的抗原提呈能力。临床试验显示，Ciforadenant联合PD-1抗体在黑色素瘤中显示出一定疗效，但部分患者因腺苷通路的代偿性激活而产生耐药。072激活抗瘤型TAMs：重塑“促炎-抗肿瘤”免疫微环境2.1TLR激动剂：模拟“病原相关模式”激活TAMsTLR激动剂（如TLR4激动剂LPS、TLR9激动剂CpG-ODN）可激活TAMs的MyD88-NF-κB通路，促进促炎细胞因子（如IL-12、TNF-α）的分泌。然而，全身性使用TLR激动剂可引发严重炎症反应，局部递送系统（如肿瘤内注射、纳米载体包裹）成为当前研究热点。例如，负载TLR7/8激动剂（如R848）的脂质体在乳腺癌模型中可选择性激活“促炎型TAMs”，增强CD8+T细胞抗肿瘤效应。4.2.2CD40激动剂：逆转TAMs的“抗原提呈功能障碍”CD40是抗原提呈细胞（APCs）的共刺激分子，其激动剂（如Selicrelumab）可激活TAMs的NF-κB和MAPK通路，上调MHC-II、CD80/CD86表达，增强其抗原提呈能力。在胰腺癌模型中，CD40激动剂联合吉西他滨可显著增加“促炎型TAMs”比例，激活CD8+T细胞，改善患者预后。然而，CD40激动剂可能引发细胞因子释放综合征（CRS），需优化给药剂量和方案。2.3表观遗传药物：重编程TAMs的“极化记忆”-HDAC抑制剂：伏立诺他（Vorinostat）可通过增加H3K27ac水平，激活促炎基因表达，逆转M2型TAMs极化。在淋巴瘤模型中，伏立诺他联合PD-1抗体可显著减少“免疫抑制型TAMs”比例，增强抗肿瘤效果。-DNMT抑制剂：阿扎胞苷（Azacitidine）可通过抑制DNA甲基化，恢复IRF8等促炎基因的表达，促进TAMs向M1型极化。在急性髓系白血病（AML）模型中，阿扎胞苷可重塑TAMs的表观遗传景观，增强其对CD8+T细胞的招募能力。083联合免疫治疗：协同增强“TAMs-T细胞”抗肿瘤效应3联合免疫治疗：协同增强“TAMs-T细胞”抗肿瘤效应4.3.1TAMs调控联合PD-1/PD-L1抑制剂：打破“免疫检查点封锁”的耐药PD-1/PD-L1抑制剂在部分患者中疗效有限，主要原因是肿瘤微环境中“免疫抑制型TAMs”通过分泌IL-10、TGF-β及表达PD-L1，抑制T细胞功能。CSF-1R抑制剂联合PD-1抗体可在黑色素瘤模型中减少“免疫抑制型TAMs”比例，增加CD8+T细胞浸润，逆转耐药。值得注意的是，单细胞测序显示，联合治疗后部分TAMs向“促炎型亚群”分化，高表达CXCL9/CXCL10，形成“TAMs-T细胞”正反馈环路。3联合免疫治疗：协同增强“TAMs-T细胞”抗肿瘤效应4.3.2TAMs调控联合化疗：协同“免疫原性细胞死亡”与“微环境重塑”化疗药物（如紫杉醇、吉西他滨）可诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），释放ATP、HMGB1等“危险信号”，激活树突状细胞（DCs）和TAMs的促炎功能。然而，化疗也可诱导TAMs向“免疫抑制型”分化，抵消其抗肿瘤效应。CSF-1R抑制剂联合紫杉醇在乳腺癌模型中可显著减少“免疫抑制型TAMs”比例，增强ICD效应，提高CD8+T细胞应答。4.3.3个性化TAMs靶向治疗：基于单细胞分型的“精准医疗”由于TAMs的亚群组成在不同肿瘤类型、不同患者甚至同一肿瘤的不同区域存在显著差异，基于单细胞测序的“TAMs分型”指导个性化治疗成为未来方向。例如，对于“免疫抑制型TAMs”富集的肿瘤患者，3联合免疫治疗：协同增强“TAMs-T细胞”抗肿瘤效应可优先选择CSF-1R抑制剂联合PD-1抗体；对于“促炎型TAMs”富集的患者，可考虑TLR激动剂联合化疗。目前，多项基于单细胞TAMs分型的临床试验正在开展（如NCT04244656），有望为肿瘤精准治疗提供新的范式。五、临床转化挑战与未来展望：从“异质性解析”到“精准调控”的征途尽管靶向TAMs单细胞极化的研究取得了显著进展，但其临床转化仍面临诸多挑战：091TAMs异质性的动态性与可塑性1TAMs异质性的动态性与可塑性TAMs的亚群组成受肿瘤类型、发展阶段、治疗干预等多种因素影响，呈现动态变化特征。例如，放疗后肿瘤微环境中的缺氧可诱导TAMs向“促血管生成型亚群”分化，抵消放疗的抗肿瘤效应；化疗后部分TAMs可上调PD-L1表达，形成“治疗抵抗”。这种动态异质性给靶向治疗带来了挑战，需开发实时监测TAMs亚群变化的技术（如液体活检中的单细胞RNA测序）。102靶点特异性与脱靶效