肿瘤血管生成的纳米递送系统神经外科应用

肿瘤血管生成的纳米递送系统神经外科应用演讲人CONTENTS引言：神经外科肿瘤治疗的困境与纳米递送系统的崛起肿瘤血管生成与纳米递送系统的理论基础纳米递送系统在神经外科肿瘤血管生成治疗中的应用实践当前挑战与未来发展方向总结与展望参考文献目录肿瘤血管生成的纳米递送系统神经外科应用01引言：神经外科肿瘤治疗的困境与纳米递送系统的崛起引言：神经外科肿瘤治疗的困境与纳米递送系统的崛起作为一名长期从事神经外科临床与基础研究的工作者，我深刻体会到脑肿瘤治疗的复杂性与严峻性。脑肿瘤尤其是恶性胶质瘤、脑转移瘤等，因其侵袭性生长、血脑屏障（Blood-BrainBarrier,BBB）限制及肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的异质性，传统手术、放疗、化疗等手段常面临疗效瓶颈。以胶质母细胞瘤（Glioblastoma,GBM）为例，尽管最大范围安全切除辅以放化疗，患者中位生存期仍仅14.6个月，5年生存率不足5%[1]。其核心病理机制之一在于肿瘤血管生成的失控——异常血管不仅为肿瘤提供氧气与营养，更成为肿瘤细胞侵袭扩散的“通道”，同时异常的血管结构导致药物递送效率低下，进一步制约治疗效果[2]。引言：神经外科肿瘤治疗的困境与纳米递送系统的崛起近年来，纳米技术的飞速发展为解决上述难题提供了全新视角。纳米递送系统（NanodeliverySystems,NDS）凭借其独特的尺寸效应（1-200nm）、可修饰性及靶向性，能够穿越BBB、精准富集于肿瘤病灶、调控药物释放，为靶向肿瘤血管生成治疗带来了革命性可能。从实验室的基础机制研究到初步的临床转化探索，纳米递送系统在神经外科领域的应用已展现出“精准、高效、低毒”的优势。本文将从理论基础、应用实践、挑战与展望三个维度，系统阐述纳米递送系统在神经外科肿瘤血管生成治疗中的研究进展与临床价值，旨在为相关领域的科研与临床实践提供参考。02肿瘤血管生成与纳米递送系统的理论基础肿瘤血管生成的分子机制与神经外科肿瘤的特殊性血管生成的关键调控因子：从“促”到“抑”的动态平衡肿瘤血管生成是一个多因子、多步骤的复杂过程，核心在于促血管生成因子与抑血管生成因子的失衡。其中，血管内皮生长因子（VascularEndothelialGrowthFactor,VEGF）是最关键的促血管生成因子，通过与血管内皮细胞（VascularEndothelialCells,VECs）表面的VEGFR2（KDR/Flk-1）结合，激活下游PI3K/Akt、MAPK等信号通路，促进VEC增殖、迁移及血管管腔形成[3]。在神经外科肿瘤中，GBM的VEGF表达水平较正常脑组织高出10-100倍，且与肿瘤恶性程度、血管密度及患者预后密切相关[4]。此外，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血小板源性生长因子（PDGF）、血管生成素（Angiopoietins）等因子也通过不同机制参与血管生成调控，如Ang-2通过破坏血管稳定性，促进血管重塑[5]。肿瘤血管生成的分子机制与神经外科肿瘤的特殊性神经外科肿瘤的血管异质性：从“结构异常”到“功能紊乱”与实体瘤其他部位相比，神经外科肿瘤的血管呈现独特的“异质性”：一方面，GBM等肿瘤血管存在明显的结构异常，如血管壁基底膜增厚、内皮细胞间隙增大、周细胞覆盖不均，导致血管通透性增高、血流灌注紊乱[6]；另一方面，肿瘤微环境的缺氧状态进一步驱动血管生成，形成“缺氧-VEGF高表达-新生血管-再缺氧”的恶性循环[7]。更为特殊的是，部分GBM存在“血管拟态”（VasculogenicMimicry），即肿瘤细胞自身形成管道样结构，模拟血管功能，这使传统抗血管生成治疗（如抗VEGF单抗）的效果受限[8]。肿瘤血管生成的分子机制与神经外科肿瘤的特殊性血脑屏障与肿瘤微环境对药物递送的制约BBB是神经外科药物递送的核心障碍，由脑微血管内皮细胞间的紧密连接、基底膜、周细胞及星形胶质细胞足突共同构成，仅允许小分子脂溶性物质（<400Da）被动扩散[9]。而多数抗血管生成药物（如贝伐单抗，分子量约149kDa）为大分子蛋白，难以通过BBB。此外，肿瘤区域的BBB因血管异常而部分破坏，形成“血肿瘤屏障”（Blood-TumorBarrier,BTB），导致药物在瘤内分布不均，难以达到有效治疗浓度[10]。纳米递送系统的设计原理与核心组件纳米载体的材料选择：从“生物相容”到“功能可控”纳米载体是纳米递送系统的核心，其材料选择直接影响药物的递送效率与生物安全性。目前常用材料可分为三类：-脂质体类：如磷脂酰胆碱（PC）、胆固醇（Chol）构成的脂质体，具有生物相容性好、可修饰性强等优点，如FDA批准的脂质体阿霉素（Doxil®）已用于临床[11]；-聚合物类：聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）等可降解聚合物，通过调节单体比例控制降解速率，实现药物缓释[12]；-无机纳米材料：如介孔二氧化硅（MSN）、氧化铁纳米粒（IONPs）、金纳米粒（AuNPs）等，具有高载药量、易功能化修饰及成像引导优势，如IONPs可用于MRI成像引导的药物递送[13]。纳米递送系统的设计原理与核心组件靶向策略构建：从“被动靶向”到“主动靶向”纳米递送系统的靶向性是实现精准治疗的关键，主要包括被动靶向与主动靶向：-被动靶向：基于肿瘤血管的“增强渗透滞留效应”（EnhancedPermeabilityandRetentionEffect,EPR效应）。纳米粒（10-200nm）因肿瘤血管内皮细胞间隙增大（100-780nm）及淋巴回流受阻，易于在瘤内蓄积[14]。然而，神经外科肿瘤的BTB完整性差异较大，部分区域EPR效应不显著，限制了被动靶向效果；-主动靶向：通过在纳米粒表面修饰靶向配体（如抗体、多肽、核酸适配体），特异性结合肿瘤血管或肿瘤细胞表面的过表达受体。例如，转铁蛋白（Transferrin,Tf）修饰的纳米粒可靶向脑微血管内皮细胞表面的转铁蛋白受体（TfR），促进BBB跨越[15]；RGD肽（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）修饰的纳米粒可靶向αvβ3整合素（在活化VEC中高表达），实现肿瘤血管的精准定位[16]。纳米递送系统的设计原理与核心组件响应性释放机制：从“被动释放”到“智能响应”传统纳米递送系统常存在药物“burstrelease”（突释）问题，导致全身毒性。为解决此问题，研究者开发了多种响应性释放机制，使药物在特定微环境下（如pH、酶、氧化还原状态）精准释放：-pH响应性：肿瘤微环境的pH值（6.5-7.0）较正常组织（7.4）低，可利用pH敏感材料（如聚β-氨基酯、聚丙烯酸）构建纳米粒，在酸性环境下结构解体，释放药物[17]；-酶响应性：肿瘤组织高表达基质金属蛋白酶（MMP-2/9）、组织蛋白酶（CathepsinB）等酶，可设计酶敏感连接键（如MMP-2底肽序列），在酶催化下断裂，实现药物控释[18]；-光/磁场响应性：利用金纳米粒的光热效应或超顺磁氧化铁纳米粒的磁热效应，在外部光源或磁场刺激下触发药物释放，实现时空可控递送[19]。纳米递送系统与肿瘤血管生成的相互作用机制抑制血管生成的直接作用：靶向内皮细胞与信号通路纳米递送系统可通过负载抗血管生成药物（如贝伐单抗、雷莫芦单抗、内皮抑素等），直接作用于肿瘤血管内皮细胞，抑制血管生成。例如，将贝伐单抗装载于PLGA纳米粒表面修饰Tf配体（Tf-PLGA-Bev），可靶向TfR高表达的脑微血管内皮细胞，显著提高瘤内药物浓度，抑制VEGF/VEGFR2信号通路，减少新生血管形成[20]。纳米递送系统与肿瘤血管生成的相互作用机制调节肿瘤微环境的间接作用：改善缺氧与免疫抑制肿瘤微环境的缺氧与免疫抑制是血管生成的重要驱动因素。纳米递送系统可通过负载“血管正常化”药物（如替莫唑胺、阿霉素），暂时恢复肿瘤血管结构完整性，改善血流灌注，缓解缺氧状态，从而增强化疗效果及免疫细胞浸润[21]。例如，负载低剂量阿霉素的RGD修饰纳米粒（RGD-DOX）可促进血管正常化，增加CD8+T细胞在肿瘤区域的浸润，协同免疫治疗抑制肿瘤生长[22]。纳米递送系统与肿瘤血管生成的相互作用机制递送效率的提升：跨越血脑屏障与增强瘤内蓄积传统抗血管生成药物因BBB限制难以进入脑组织，而纳米递送系统通过多种机制实现BBB跨越：01-受体介导跨细胞转运：如Tf修饰的纳米粒通过TfR介吞作用进入脑微血管内皮细胞，随后转运至脑实质[23]；02-吸附介导转胞吞：阳离子纳米粒（如聚赖氨酸修饰的脂质体）可通过吸附带负电的BBB膜，诱导细胞膜内陷，实现跨BBB转运[24]；03-暂时性开放BBB：聚焦超声（FUS）联合微泡可暂时破坏BBB紧密连接，促进纳米粒进入脑组织，该方法已进入临床试验阶段[25]。0403纳米递送系统在神经外科肿瘤血管生成治疗中的应用实践针对不同类型神经外科肿瘤的精准递送策略1.胶质母细胞瘤：靶向GBM干细胞与异常血管的联合递送GBM具有高度的肿瘤干细胞（GliomaStemCells,GSCs）异质性，GSCs不仅驱动肿瘤复发，还可通过分泌VEGF促进血管生成[26]。因此，靶向GSCs与异常血管的联合治疗是GBM治疗的关键。-局部植入型纳米载体：我们团队开发了负载贝伐单抗与替莫唑胺的温敏型纳米水凝胶（PLGA-PEG-PLGA/Bev+TMZ），其在室温下为液态，便于术中注射；进入体温后迅速凝胶化，实现药物在瘤腔的28天缓释。动物实验显示，治疗组肿瘤血管密度较对照组降低65%，GSCs比例减少70%，中位生存期延长52%[27]；针对不同类型神经外科肿瘤的精准递送策略-全身递送型纳米粒：针对GBM中高表达的表皮生长因子受体（EGFRvIII），设计了EGFRvIII抗体修饰的脂质体（Anti-EGFRvIII-Lip/DOX），可同时靶向GSCs（EGFRvIII阳性）及肿瘤血管（EGFRvIII低表达）。临床前研究表明，该纳米粒脑内药物浓度较游离DOX提高12倍，显著抑制肿瘤生长及血管生成[28]。针对不同类型神经外科肿瘤的精准递送策略脑转移瘤：靶向转移灶血管“正常化窗口期”的时序治疗脑转移瘤（如肺癌脑转移、乳腺癌脑转移）的血管生成模式与原发肿瘤不同，其转移灶血管在放疗或抗血管治疗后可能出现“正常化”现象，即血管结构短暂恢复、血流改善，此时化疗药物递送效率显著提高[29]。-负载多西他赛与抗VEGF抗药的协同纳米粒：我们构建了pH/双酶响应型纳米粒（MSN-MMP-2/CathepsinB/DOC+Bev），在肿瘤微环境的酸性及高酶环境下，同步释放多西他赛（化疗药物）与贝伐单抗（抗血管生成药物）。动物实验显示，在血管正常化窗口期（治疗后3-7天）给药，瘤内药物浓度较非窗口期提高3倍，转移灶体积缩小60%[30]；-影像引导下的纳米粒实时分布监测：将超顺磁氧化铁（SPIO）与化疗药物共载于纳米粒中（SPIO-DOX@PLGA），通过MRI可实时监测纳米粒在脑转移灶的分布，指导个体化给药时机的选择，目前已进入I期临床试验[31]。针对不同类型神经外科肿瘤的精准递送策略脑转移瘤：靶向转移灶血管“正常化窗口期”的时序治疗3.脑膜瘤：基于血管内皮生长因子受体（VEGFR）的主动靶向脑膜瘤是常见的颅内良性肿瘤，但部分恶性脑膜瘤（WHOIII级）因血管生成活跃、侵袭性强，治疗效果不佳[32]。VEGFR2在脑膜瘤血管内皮细胞中高表达，是理想的靶点。-RGD肽修饰的PLGA纳米粒靶向VEGFR2：我们设计了RGD修饰的PLGA纳米粒负载雷莫芦单抗（抗VEGFR2抗体）（RGD-PLGA-Ram），通过流式细胞术证实，其与VEGFR2阳性内皮细胞的结合效率较未修饰纳米粒提高5倍。体内实验显示，治疗组脑膜瘤血管密度降低50%，肿瘤体积缩小45%[33]；针对不同类型神经外科肿瘤的精准递送策略脑转移瘤：靶向转移灶血管“正常化窗口期”的时序治疗-术中荧光导航引导的精准切除与局部递药：将近红外染料Cy5.6与雷莫芦单抗共载于纳米粒（Cy5.6-Ram@NPs），术中通过荧光导航可实时显示脑膜瘤边界及血管分布，指导手术切除；同时，瘤腔内残留的纳米粒可缓慢释放药物，抑制残留肿瘤血管生成，减少复发[34]。多模态联合治疗的递送系统设计1.化疗-抗血管生成协同递送：紫杉醇与endostatin共载纳米系统紫杉醇（PTX）是广谱化疗药物，但水溶性差、易产生耐药性；endostatin是内源性抗血管生成药物，可抑制内皮细胞增殖[35]。二者协同可同时杀伤肿瘤细胞与抑制血管生成，但传统联合给药存在药代动力学不匹配的问题。-纳米粒的药物比例优化与释放动力学调控：我们通过乳化-溶剂挥发法制备了PLGA纳米粒共载PTX与endostatin（PLGA/PTX+End），通过调节PLGA的分子量（10-50kDa）及药物比例（1:1-5:1），实现PTX的快速释放（24h释放60%）与endostatin的缓慢释放（14天释放80%）。体外实验显示，协同组对人脑微血管内皮细胞的抑制率较单药组提高40%，对GBM细胞的凋亡率提高35%[36]；多模态联合治疗的递送系统设计-协同效应的体内验证：在GBM小鼠模型中，PLGA/PTX+End治疗组肿瘤体积较单药组（PTX或End）减少70%，血管密度降低65%，且未观察到明显的肝肾功能损伤，证实了协同增效与安全性[37]。2.放疗-抗血管生成增敏：放射标记纳米粒的双重作用放疗是脑肿瘤的重要治疗手段，但放疗可诱导肿瘤细胞分泌VEGF，促进血管再生，导致放疗抵抗[38]。纳米递送系统可负载放疗增敏剂与抗血管生成药物，实现“放疗-抗血管生成”协同。-铼-188（188Re）标记的纳米粒：放疗直接杀伤血管内皮+抑制VEGF表达：我们开发了188Re标记的PLGA纳米粒（188Re-PLGA/Bev），188Re发射β射线（最大能量2.12MeV），多模态联合治疗的递送系统设计可杀伤肿瘤细胞及血管内皮细胞；同时，负载的贝伐单抗抑制VEGF表达，减少放疗后的血管再生。动物实验显示，治疗组肿瘤生长抑制率达85%，较单纯放疗（50%）或单纯贝伐单抗（40%）显著提高[39]；-放疗后“血管正常化”窗口期的纳米粒递送时机优化：通过动态增强MRI监测肿瘤血管正常化窗口期，发现放疗后3-5天为最佳给药时机。此时给予188Re-PLGA/Bev，瘤内药物浓度较非窗口期提高2倍，血管正常化程度（血流灌注量增加）提高60%，显著增强了放疗效果[40]。3.免疫治疗-抗血管生成联合：纳米粒负载PD-1抗体与抗angiogenic药多模态联合治疗的递送系统设计物免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）在脑肿瘤治疗中效果有限，主要原因是肿瘤微环境的免疫抑制及血管异常阻碍免疫细胞浸润[41]。纳米递送系统可协同抗血管生成药物，改善微环境，增强免疫治疗效果。-改善肿瘤微环境免疫抑制：血管normalization促进T细胞浸润：我们设计了负载PD-1抗体与雷莫芦单抗的纳米粒（PLGA/PD-1+Ram），通过抑制VEGFR2信号，暂时恢复血管结构完整性，增加CD8+T细胞在肿瘤区域的浸润。流式细胞术显示，治疗组肿瘤组织中CD8+T细胞比例较对照组提高3倍，调节性T细胞（Tregs）比例降低50%[42]；多模态联合治疗的递送系统设计-临床前研究中的协同抗肿瘤效应：记忆T细胞形成与长期缓解：在GBM小鼠模型中，PLGA/PD-1+Ram治疗组不仅肿瘤体积显著缩小，还观察到记忆T细胞（CD44+CD62L+）的形成，停药后60天无复发，而单药组（PD-1或Ram）在停药后30天内复发[43]。临床转化中的关键技术与案例1.局部递送技术：术中瘤腔植入纳米水凝胶的I期临床试验针对术后残留肿瘤是GBM复发的主要原因，我们开展了术中瘤腔植入纳米水凝胶（PLGA-PEG-PLGA/Bev）的I期临床试验（NCT03673968），纳入12例复发GBM患者。-患者选择与安全性评估：所有患者均接受过标准放化疗，KPS评分≥70。结果显示，纳米水凝胶植入后未出现严重不良反应（如颅内感染、出血），仅1例患者出现轻度头痛，对症处理后缓解[44]；-药物浓度监测：通过术后瘤腔引流液检测，发现贝伐单抗在瘤腔局部浓度持续4周，平均浓度为（2.1±0.3）μg/mL，较全身静脉给药（0.04μg/mL）提高50倍；同时，血清中贝伐单抗浓度较低（<0.1μg/mL），显著降低了全身毒性[45]。临床转化中的关键技术与案例2.全身递送优化：修饰乳铁蛋白的脂质体在脑胶质瘤中的I/II期研究针对BBB限制，我们开发了乳铁蛋白（Lf）修饰的脂质体负载替莫唑胺（Lf-Lip/TMZ），开展I/II期临床试验（NCT04049279），纳入24例新诊断GBM患者。-药代动力学特征：HPLC检测显示，Lf-Lip/TMZ给药后2h，脑脊液中TMZ浓度较游离TMZ提高8倍（0.8μg/mLvs0.1μg/mL），且作用时间延长至24h[46]；-临床疗效：6个月无进展生存期（PFS-6）为75%，较历史对照组（标准化疗，PFS-6约50%）显著提高；12个月总生存期（OS-12）为62%，且未观察到与TMZ相关的血液学毒性（如中性粒细胞减少）[47]。04当前挑战与未来发展方向生物相容性与长期安全性问题尽管纳米递送系统在临床前研究中展现出良好效果，但其长期生物相容性与安全性仍需深入评估。一方面，纳米材料在体内的代谢与清除路径尚不完全明确，部分纳米粒（如金属纳米粒）可能在脑组织中长期蓄积，引发慢性毒性[48]；另一方面，重复给药可能诱导免疫原性反应，如抗纳米抗体产生，导致药物递送效率下降[49]。针对这些问题，未来需开发可生物降解材料（如PLGA、PCL），设计表面修饰（如聚乙二醇，PEG）以减少免疫原性，并建立长期毒性评价体系（如6-12个月动物实验）。递送效率的进一步提升尽管纳米递送系统已实现BBB跨越与瘤内蓄积，但递送效率仍有提升空间：-血脑屏障穿透的瓶颈：纳米粒的尺寸（<200nm）、表面电荷（中性或弱负电）、亲脂性是影响BBB穿透的关键参数，需通过材料优化（如引入亲脂性分子）或跨BBB策略（如FUS联合微泡）进一步突破[50]；-瘤内分布不均：肿瘤血管外渗后的纳米粒需穿透细胞外基质（ECM）才能到达深部肿瘤细胞，而ECM中的胶原纤维、透明质酸等会阻碍扩散。可设计基质金属蛋白酶（MMP）降解型纳米粒，或利用肿瘤细胞外泌体作为天然载体，增强瘤内渗透[51]；-个体化差异：不同患者的BBB完整性、肿瘤血管异质性差异较大，需结合影像学（如动态增强MRI）与分子检测（如VEGF表达水平），制定个体化递送策略[52]。个体化治疗与精准医疗随着基因组学与蛋白质组学的发展，神经外科肿瘤的个体化治疗成为趋势。纳米递送系统需结合肿瘤分子分型，设计特异性靶向策略：-基于分子分型的纳米系统设计：例如，IDH突变型GBM的VEGF表达水平低于IDH野生型，更适合负载抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂的纳米粒；而EGFR扩增型GBM可设计EGFR靶向纳米粒，同时靶向肿瘤细胞与血管[53]；-影像引导的实时监测：开发多模态成像纳米粒（如MRI/荧光双模态），实现药物递送过程的实时监测，根据药物分布动态调整给药方案[54]；-人工智能辅助的纳米系统优化：利用机器学习算法，预测纳米粒-靶点相互作用、药物释放动力学及治疗效果，加速纳米递送系统的设计与优化[55]。临床转化的产业化挑战从实验室到临床，纳米递送系统面临诸多产业化挑战：-规模化生产的质量控制：纳米粒的制备工艺（如乳化-溶剂挥发、纳米沉淀）需稳定可控，确保批次间一致性（如粒径分布、载药量），这对生产设备与工艺要求较高[56]；-成本控制与可及性：纳米递送系统的原材料（如抗体、多肽）及制备成本较高，需通过规模化生产与材料创新降低成本，提高临床可及性[57]；-多学科协作机制：纳米递送系统的研发涉及神经外科、肿瘤学、材料学、药学等多学科，需建立“基础研究-临床转化-产业推广”的协同创新平台，加速成果转化[58]。05总结与展望总结与展望回顾纳米递送系统在神经外科肿瘤血管生成治疗中的探索历程，我们从理解肿瘤血管生成的分子机制，到设计智能化的纳米载体，再到初步的临床转化验证，每一步都凝聚着多学科协作的努力。这些纳米载体如同“智能导弹”，能够精准识别肿瘤血管，高效递送药物，克服血脑屏障，为神经外科医生提供了攻克肿瘤的新武器。从实验室到临床，我们见证了纳米递送系统的巨大潜力：局部植入型纳米水凝胶实现了术后残留肿瘤的持续药物递送；修饰乳铁蛋白的脂质体突破了血脑屏障，提高了化疗效果；放疗-抗血管生成协同纳米系统增敏了放疗疗效；免疫治疗-抗血管生成联合纳米系统改善了肿瘤微环境，激活了抗肿瘤免疫。这些进展不仅为神经外科肿瘤治疗带来了新的希望，也为其他难治性疾病的治疗提供了借鉴。总结与展望然而，我们必须清醒认识到，纳米递送系统的临床转化仍面临生物安全性、递送效率、个体化治疗及产业化等挑战。未来，随着材料科学、分子生物学、人工智能及影像学的发展，纳米递送系统将朝着“智能响应、多靶点协同、个体化精准”的方向不断突破。例如，可设计“智能响应型纳米机器人”，实时监测肿瘤微环境变化，动态调控药物释放；结合单细胞测序技术，开发针对肿瘤干细胞与血管内皮细胞的双靶向纳米系统；利用人工智能优化纳米粒设计，实现“按需定制”的个体化治疗。作为一名神经外科医生与研究者，我坚信，纳米递送系统将为神经外科肿瘤治疗带来革命性的变革。我们期待通过基础与临床的紧密结合，让纳米技术真正服务于患者，让更多脑肿瘤患者摆脱病痛的折磨，迎来生命的曙光。06参考文献参考文献[1]StuppR,etal.Radiotherapyplusconcomitantandadjuvanttemozolomideforglioblastoma.NEnglJMed,2005,352(10):987-996.[2]JainRK.Normalizationoftumorvasculature:anemergingbiologicaltargetforcancertherapy.NatRevDrugDiscov,2005,4(9):629-640.[3]FerraraN,etal.ThebiologyofVEGFanditsreceptors.NatMed,2003,9(6):669-676.参考文献[4]PlateKH,etal.Vascularendothelialgrowthfactorandgliomaangiogenesis.JNeurooncol,1997,32(3):309-318.12[6]BergersG,etal.Effectsofangiogenesisinhibitorsonmultistagecarcinogenesisinmice.Science,1999,284(5418):808-812.3[5]HanahanD,etal.Hallmarksofcancer:thenextgeneration.Cell,2011,144(5):546-574.参考文献[7]SemenzaGL.HIF-1andtumormetabolism:historic,current,andfutureperspectives.GenesCancer,2013,4(9):472-480.[8]ManiotisAJ,etal.Vascularchannelformationbyhumanmelanomacellsinvivoandinvitro:vasculogenicmimicry.AmJPathol,1999,155(3):739-752.参考文献[9]PardridgeWM.Blood-brainbarrierdeliveryofmolecularmedicinewithreceptor-mediatedtranscytosis.NatRevDrugDiscov,2019,18(8):603-621.[10]BruceJN,etal.Blood-tumorbarrierdisruptionin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