胃MALT淋巴瘤合并幽门螺杆菌耐药菌株处理方案

胃MALT淋巴瘤合并幽门螺杆菌耐药菌株处理方案演讲人01胃MALT淋巴瘤合并幽门螺杆菌耐药菌株处理方案02引言：胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌耐药的挑战引言：胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌耐药的挑战胃黏膜相关淋巴组织（Mucosa-AssociatedLymphoidTissue,MALT）淋巴瘤是一种起源于胃黏膜淋巴组织的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤，占胃恶性淋巴瘤的40%-50%[1]。现有研究表明，幽门螺杆菌（Helicobacterpylori,Hp）感染是胃MALT淋巴瘤的主要触发因素，约80%-90%的早期胃MALT淋巴瘤患者存在Hp感染，根除Hp后，约60%-90%的患者可实现肿瘤缓解[2]。这一“Hp-淋巴瘤”关联性使Hp根除成为胃MALT淋巴瘤的一线治疗策略。然而，随着Hp耐药率的全球性上升——尤其是克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等常用抗菌药物的耐药率持续攀升——部分患者面临Hp根除失败，进而导致MALT淋巴瘤持续进展或复发[3]。耐药菌株的处理已成为临床实践中亟待解决的难题，其复杂性与个体化需求对治疗方案的设计提出了更高要求。本文基于最新循证医学证据与临床实践经验，系统阐述胃MALT淋巴瘤合并Hp耐药菌株的检测、评估、治疗策略及全程管理方案，以期为临床工作者提供参考。03耐药菌株的检测与精准评估：个体化治疗的前提Hp耐药的流行病学现状与临床意义Hp耐药是指菌株在体外药物敏感性试验中对标准治疗方案中的一种或多种抗菌药物敏感性降低，导致临床根除率下降。全球监测数据显示，Hp对克拉霉素的耐药率已从2000年的约10%上升至2023年的20%-30%，部分地区甚至超过40%；甲硝唑耐药率为30%-80%；左氧氟沙星耐药率为15%-30%[4]。我国多中心研究显示，克拉霉素耐药率为34.7%，甲硝唑为58.4%，左氧氟沙星为31.9%[5]。耐药菌株的存在直接导致标准三联疗法（PPI+克拉霉素+阿莫西林）的根除率降至70%以下，甚至不足50%[6]。对于胃MALT淋巴瘤患者，Hp根除失败不仅意味着肿瘤持续存在的风险增加，还可能促使淋巴瘤向侵袭性转化（如转化为弥漫大B细胞淋巴瘤），显著增加治疗难度与患者死亡率[7]。因此，耐药菌株的早期识别与精准评估是制定有效治疗方案的基础。耐药菌株的检测方法与选择体外药物敏感性试验（体外药敏试验）体外药敏试验是Hp耐药检测的“金标准”，通过分离培养Hp菌株并测定其对抗菌药物的最小抑菌浓度（MIC），明确耐药表型。常用方法包括琼脂稀释法、E试验法（epsilometertest）和肉汤稀释法[8]。其中，E试验法兼具准确性与便捷性，可同时检测多种药物的MIC值，适用于临床常规检测。体外药敏试验的优势在于可直接提供耐药谱，指导补救治疗选择，但其局限性在于依赖Hp培养的成功率（约70%-80%），且耗时较长（需3-7天）[9]。耐药菌株的检测方法与选择分子生物学检测分子检测通过检测Hp耐药相关基因的突变，间接判断耐药性，具有快速（24-48小时内出结果）、无需培养的优点。目前，针对不同药物的耐药基因检测已较为成熟：-克拉霉素耐药：主要与23SrRNA基因的A2142G、A2143G点突变相关，突变率超过90%[10]；-甲硝唑耐药：与rdxA、frxA基因突变导致硝基还原酶活性丧失有关，突变率约60%-80%[11]；-左氧氟沙星耐药：与gyrA基因的喹诺酮耐药决定区（QRDR）突变（如D91N、A97G等）相关，突变率约70%-90%[12]；-阿莫西林耐药：相对少见，与pbp1A基因突变有关，突变率约5%-10%[13]。耐药菌株的检测方法与选择分子生物学检测常用的分子检测方法包括聚合酶链反应（PCR）、实时荧光PCR、基因测序及基因芯片技术。其中，实时荧光PCR可快速检测常见耐药基因突变，适用于临床常规开展；基因测序则可全面分析耐药基因变异，适用于复杂耐药情况[14]。3.粪便Hp抗原检测（HpSA）及尿素呼气试验（UBT）的局限性HpSA和UBT是Hp感染的常用检测方法，但二者均无法区分野生株与耐药株，且在Hp根除治疗后可能出现假阳性或假阴性，不适用于耐药菌株的特异性检测[15]。因此，对于胃MALT淋巴瘤患者，若初治Hp根除失败，建议优先选择体外药敏试验或分子检测明确耐药性。耐药表型分析及临床指导根据耐药药物的数量与类型，Hp耐药可分为：-单药耐药：仅对一种抗菌药物耐药（如仅克拉霉素耐药）；-多药耐药：对≥2种抗菌药物耐药（如克拉霉素+甲硝唑耐药）；-广泛耐药：对克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星等所有一线及二线药物耐药[16]。耐药表型分析直接影响治疗方案的选择：例如，克拉霉素耐药患者需避免含克拉霉素的方案；甲硝唑耐药患者可延长甲硝唑疗程或增加剂量；左氧氟沙星耐药患者需替换为其他喹诺酮类药物（如莫西沙星）或避免使用喹诺酮类[17]。此外，体外药敏试验可发现罕见耐药（如阿莫西林耐药），此时需调整抗生素组合（如替换为四环素或呋喃唑酮）。04个体化治疗方案设计：基于耐药谱的精准策略一线治疗失败后的补救治疗策略胃MALT淋巴瘤患者一线Hp根除治疗后，需通过UBT或HpSA确认根除效果（停药4周后评估）。若根除失败，首先需明确耐药原因，并根据耐药谱设计补救治疗方案。1.含铋剂的四联疗法（BismuthQuadrupleTherapy,BQT）BQT（PPI+铋剂+2种抗生素）是目前国内外指南推荐的首选补救治疗方案，尤其适用于克拉霉素耐药患者。经典方案为：PPI（标准剂量，每日2次）+枸橼酸铋钾（220mg，每日2次）+四环素（500mg，每日4次）+甲硝唑（400-500mg，每日3次），疗程10-14天[18]。其优势在于铋剂可直接抑制Hp蛋白合成，增强抗生素活性，且对甲硝唑耐药菌株部分有效（铋剂可逆转甲硝唑耐药）[19]。一线治疗失败后的补救治疗策略对于甲硝唑耐药患者，可将甲硝唑替换为阿莫西林（1000mg，每日2次），形成“PPI+铋剂+四环素+阿莫西林”方案，根除率可达80%-90%[20]。若左氧氟沙星耐药，可避免使用喹诺酮类，改用呋喃唑酮（100mg，每日2次），方案调整为“PPI+铋剂+四环素+呋喃唑酮”，呋喃唑酮通过干扰细菌氧化还原反应发挥抗菌作用，耐药率较低（约5%-10%）[21]。一线治疗失败后的补救治疗策略含高剂量阿莫西林的联合疗法高剂量阿莫西林（≥3g/d）可克服部分低水平阿莫西林耐药，增强抗生素对Hp细胞壁的破坏作用。对于克拉霉素+甲硝唑双重耐药患者，可采用“PPI（标准剂量）+高剂量阿莫西林（3g/d，分3次）+左氧氟沙星（500mg，每日1次）+铋剂（220mg，每日2次）”方案，疗程14天，根除率可达70%-85%[22]。但需注意，高剂量阿莫西林可能增加胃肠道不良反应（如恶心、腹泻）的风险，需加强患者教育。一线治疗失败后的补救治疗策略序贯疗法与混合疗法序贯疗法（前5天PPI+阿莫西林，后5天PPI+克拉霉素+甲硝唑）与混合疗法（前5天PPI+阿莫西林，后5天PPI+克拉霉素+阿莫西林+甲硝唑）曾作为补救治疗选择，但近年研究显示，在克拉霉素耐药率>20%的地区，其根除率（约60%-70%）显著低于BQT，目前已不作为首选推荐[23]。多次治疗失败后的挽救治疗策略对于补救治疗失败的患者（二次或多次根除失败），需重新评估耐药谱，并考虑以下策略：多次治疗失败后的挽救治疗策略五联疗法（含两种铋剂或两种PPI）五联疗法即在BQT基础上增加一种铋剂或PPI，通过增强胃内酸抑制与抗菌活性提高根除率。例如，“PPI（标准剂量）+枸橼酸铋钾（220mg，每日2次）+瑞巴派特（100mg，每日3次）+四环素（500mg，每日4次）+甲硝唑（400mg，每日3次）”，疗程14天。瑞巴派特可保护胃黏膜，增强抗生素在胃内的局部浓度，辅助提高根除率[24]。多次治疗失败后的挽救治疗策略含利福布汀的方案利福布汀是一种利福霉素类抗生素，对多重耐药Hp（包括对克拉霉素、左氧氟沙星耐药菌株）仍有活性。推荐方案为“PPI（标准剂量）+利福布汀（300mg，每日1次）+阿莫西林（1000mg，每日2次）+铋剂（220mg，每日2次）”，疗程10-14天。研究显示，该方案对多次治疗失败患者的根除率可达60%-75%[25]。但需注意，利福布汀可能引起骨髓抑制（如白细胞减少）及药物相互作用（通过CYP3A4代谢），需监测血常规与肝功能。多次治疗失败后的挽救治疗策略微生态制剂辅助治疗多次抗生素治疗可破坏肠道菌群平衡，增加继发感染与不良反应风险。在挽救治疗中联合微生态制剂（如含双歧杆菌、乳酸杆菌的制剂），可调节肠道菌群，减轻抗生素相关性腹泻，间接提高治疗依从性[26]。个体化治疗中的关键考量因素患者因素-年龄与基础疾病：老年患者或合并肾功能不全者需调整药物剂量（如甲硝唑、左氧氟沙星需减量）；肝功能不全者慎用利福布汀；妊娠期患者需避免使用甲硝唑、喹诺酮类及四环素（可致胎儿牙齿发育不良）[27]。-药物过敏史：对青霉素过敏者需禁用阿莫西林，替换为四环素或呋喃唑酮；对四环素过敏者可选用阿莫西林+左氧氟沙星+铋剂+PPI方案[28]。-治疗依从性：多次治疗失败患者可能存在依从性下降，需简化给药方案（如每日2次而非4次药物）、加强用药教育（如餐前30分钟服用抗生素、餐后服用PPI），必要时采用直接督导服药（DOT）策略[29]。123个体化治疗中的关键考量因素肿瘤因素-肿瘤分期与负荷：早期（Ⅰ-Ⅱ期）MALT淋巴瘤患者Hp根除后肿瘤缓解率较高，而晚期（Ⅲ-Ⅳ期）或伴有淋巴结转移者，即使Hp根除，也可能需要联合局部治疗（如放疗）或系统治疗（如利妥昔单抗）[30]。-分子标志物：部分MALT淋巴瘤患者存在t(11;18)(q21;q21)易位，产生API2-MALT1融合蛋白，此类患者Hp根除后肿瘤缓解率较低（约30%），需考虑早期干预（如放疗或利妥昔单抗治疗）[31]。个体化治疗中的关键考量因素药物相互作用与不良反应管理-PPI的选择：CYP2C19基因多态性可影响PPI代谢（如奥美拉唑、埃索美拉唑为CYP2C19底物），对于快代谢型患者，建议选用受CYP2C19影响较小的PPI（如雷贝拉唑、艾司奥美拉唑）[32]。-抗生素的不良反应：甲硝唑可引起双硫仑样反应（用药期间及停药7天内禁饮酒）；左氧氟沙星可能增加肌腱炎或主动脉夹层风险（老年患者慎用）；四环素需避免与牛奶、抗酸药同服（影响吸收）[33]。05治疗过程中的动态监测与方案调整疗效早期评估指标胃MALT淋巴瘤合并Hp耐药患者的治疗疗效需通过多指标动态评估：疗效早期评估指标Hp根除评估-时间点：停药4周后采用UBT或HpSA检测，避免假阴性（如抗生素残留影响结果）；-分子检测：对于多次治疗失败患者，可联合分子检测确认耐药基因是否清除[34]。疗效早期评估指标肿瘤负荷评估-内镜与病理学检查：治疗后3-6个月行胃镜检查，观察病灶变化（如溃疡愈合、黏膜糜烂消退），并多点取活检（原病灶部位及周围黏膜），病理学评估淋巴瘤细胞浸润情况[35]。01-影像学检查：对于伴有淋巴结肿大或肿瘤负荷较大者，建议行超声内镜（EUS）或CT检查，评估淋巴结大小与浸润深度[36]。02-分子标志物：血清学标志物（如LDH、β2微球蛋白）可辅助评估肿瘤活性，特异性较低；循环肿瘤DNA（ctDNA）检测有望成为疗效监测的新指标，但尚未广泛应用于临床[37]。03治疗失败的再评估与方案优化若补救治疗或挽救治疗失败，需重新评估以下环节：-耐药性是否明确：是否进行了体外药敏试验或分子检测？若初始未检测，建议重新检测以明确当前耐药谱；-治疗方案是否合理：是否避免了耐药药物？剂量与疗程是否充足？例如，甲硝唑疗程不足（<10天）可能导致根除失败；-是否存在影响疗效的其他因素：如患者依从性差、胃内酸抑制不足（PPI剂量不足或服药时间不当）、同时服用抑酸药物（如H2受体拮抗剂）[38]。对于多次治疗失败且肿瘤持续进展的患者，需考虑非Hp依赖性MALT淋巴瘤的可能（如自身免疫性疾病、其他感染因素），此时应转向局部治疗（如放疗、内镜下切除）或系统治疗（如利妥昔单抗单药或联合化疗）[39]。不良反应的监测与管理耐药菌株治疗方案中常包含多种药物，不良反应发生率较高，需加强监测：1-胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻是最常见的不良反应，可通过餐后服药、联合微生态制剂、使用止吐药物（如甲氧氯普胺）缓解；2-神经系统反应：甲硝唑可引起周围神经病变（如麻木、感觉异常），若出现需立即停药并更换抗生素；3-血液系统反应：利福布汀可能导致白细胞减少、血小板降低，需定期复查血常规（每周1次）；4-肝肾功能损害：长期使用PPI或抗生素可能引起肝酶升高、肾功能异常，需监测肝肾功能（治疗前后及每2周1次）[40]。506疗效评价与长期随访管理疗效评价标准胃MALT淋巴瘤的治疗疗效评价需结合Hp根除状态与肿瘤缓解情况，目前国际通用的标准包括：疗效评价标准Hp根除标准-成功：停药4周后UBT或HpSA阴性；-失败：停药4周后UBT或HpSA阳性[41]。疗效评价标准肿瘤缓解标准STEP1STEP2STEP3STEP4-完全缓解（CR）：内镜下病灶完全消失，病理学检查无淋巴瘤细胞浸润；-部分缓解（PR）：病灶缩小≥50%，病理学检查淋巴瘤细胞浸润减少≥50%；-疾病稳定（SD）：病灶缩小<50%或增大<25%，淋巴瘤细胞浸润无显著变化；-疾病进展（PD）：病灶增大≥25%或出现新病灶，淋巴瘤细胞浸润增加[42]。长期随访计划胃MALT淋巴瘤具有复发倾向，即使Hp根除且肿瘤达到CR，仍需长期随访：长期随访计划随访时间点01-治疗后2年内：每3-6个月复查胃镜+病理+Hp检测；02-治疗后3-5年：每6-12个月复查胃镜+病理+Hp检测；03-5年以上：每年复查1次胃镜+病理[43]。长期随访计划随访内容-内镜与病理：重点观察原病灶部位及周围黏膜，警惕复发或早期癌变（MALT淋巴瘤可转化为腺癌，发生率约3%-5%）；-Hp感染监测：即使初始Hp根除成功，仍需警惕再感染（年再感染率约1%-3%），若出现消化道症状（如腹痛、反酸），及时行Hp检测[44]；-生活质量评估：采用EORTCQLQ-C30量表评估患者生活质量，关注心理状态与社会功能[45]。010203复发患者的处理若随访期间出现Hp再感染或肿瘤复发，需根据复发原因与肿瘤负荷采取个体化处理：-Hp再感染相关复发：重新进行耐药检测，根据耐药谱选择补救治疗方案（参考前文“补救治疗策略”）；-Hp根除后肿瘤复发：需排除非Hp依赖性因素，如t(11;18)易位、自身免疫性疾病等，建议行EUS评估肿瘤浸润深度，必要时采用局部治疗（放疗）或系统治疗（利妥昔单抗）[46]。07特殊人群的处理策略老年患者STEP1STEP2STEP3STEP4老年患者（≥65岁）常合并多种基础疾病（如高血压、糖尿病、慢性肾病），药物代谢能力下降，不良反应风险增加。治疗原则包括：-简化方案：优先选择每日2次给药的方案（如BQT），减少服药次数；-调整剂量：根据肾功能调整甲硝唑、左氧氟沙星剂量（如肌酐清除率<30mL/min时，甲硝唑减量至400mg，每日2次）；-加强监测：定期监测血常规、肝肾功能，避免药物蓄积[47]。妊娠与哺乳期患者妊娠期MALT淋巴瘤患者需权衡治疗获益与胎儿风险：-治疗时机：妊娠中晚期（13-28周）相对安全，可考虑治疗；妊娠早期（<12周）尽量避免用药，必要时终止妊娠；-药物选择：禁用克拉霉素、喹诺酮类、甲硝唑（动物实验致畸）、四环素（影响胎儿骨骼发育）；可选方案为“PPI（雷贝拉唑）+阿莫西林+枸橼酸铋钾”，疗程14天[48]；-哺乳期患者：避免使用药物经乳汁分泌（如甲硝唑、利福布汀），建议暂停哺乳或选择对婴儿影响小的药物（如阿莫西林）[49]。合并自身免疫性疾病患者自身免疫性疾病（如干燥综合征、自身免疫性胃炎）患者胃MALT淋巴瘤可能为自身免疫驱动，Hp根除后肿瘤缓解率较低。此类患者需：-明确病因：检测自身抗体（如抗核抗体、抗SSA/SSB抗体），评估是否为自身免疫相关性淋巴瘤；-联合免疫调节治疗：如小剂量糖皮质激素（泼尼松5-10mg/d）或羟氯喹，辅助控制淋巴瘤进展[50]。08多学科协作（MDT）模式的重要性多学科协作（MDT）模式的重要性胃MALT淋巴瘤合并Hp耐药菌株的处理涉及消化内科、血液科、病理科、影像科、临床药师等多学科协作，MDT模式可优化诊疗流程，提高治疗效果：MDT团队的组成与职责-消化内科：负责Hp感染诊断与根除治疗方案的制定，内镜检查与活检；-血液科：负责肿瘤分期、病理诊断与系统治疗（如利妥昔单抗、化疗）；-病理科：提供淋巴瘤病理分型与分子标志物检测（如t(11;18)易位）；-影像科：通过EUS、CT评估肿瘤负荷与淋巴结转移；-临床药师：评估药物相互作用、不良反应管理，优化给药方案[51]。MDT的工作流程040301021.病例讨论：对于复杂病例（如多次治疗失败、合并基础疾病），定期召开MDT会议，整合患者信息（内镜、病理、影像、耐药检测结果）；2.方案制定：多学科共同制定个体化治疗方案（如选择补救治疗或联合放疗）；3.疗效评估：治疗后再次MDT讨论，评估疗效并调整方案；4.长期随访：建立患者随访档案，多学科共同参与随访管理[52]。MDT的优势MDT模式可避免单一学科的局限性，提高诊断准确性与治疗合理性。研究显示，MDT模式下的胃MALT淋巴瘤患者Hp根除率较常规治疗提高15%-20%，肿瘤缓解率提高10%-15%[53]。09总结与展望总结与展望胃MALT淋巴瘤合并幽门螺杆菌耐药菌株的处理是临床实践中的复杂挑战，其核心在于“精准检测-个体化治疗-全程管理”。通过体外药敏试验或分子检测明确耐药谱，基于耐药表型与患者特点设计补救治疗方案（如BQT、五联疗法、含利福布汀方案），并在治疗过程中加强动态监测与不良反应管理，可显著提高Hp根除率与肿瘤缓解率。对于多次治疗失败或非Hp依赖性患者，需及时转向局部或系统治疗，避免疾病进展。未来，随着Hp耐药机制的深入研究（如新型耐药基因的发现）、新型抗菌药物（如Hp疫苗、新型酶抑制剂）的研发，以及人工智能辅助耐药预测系统的应用，胃MALT淋巴瘤合并耐药菌株的治疗将更加精准与高效。同时，加强公众Hp疫苗接种、减少抗生素滥用以控制耐药率，也是防控Hp感染及其相关疾病的重要策略。总结与展望总之，胃MALT淋巴瘤合并幽门螺杆菌耐药菌株的处理需以患者为中心，结合循证医学证据与个体化需求，通过多学科协作实现“根除Hp、控制肿瘤、改善预后”的最终目标。作为临床工作者，我们应不断更新知识体系，优化诊疗策略，为患者提供更高质量的医疗服务。10参考文献参考文献[1]WotherspoonAC,Ortiz-HidalgoC,FalzonMR,etal.Helicobacterpylori-associatedprimarygastriclymphoma:aclinicopathologicalstudyofsixcases[J].AmericanJournalofSurgicalPathology,1991,15(2):291-299.[2]Ruskone-FourmestrauxA,FischbachW,AlemanB,etal.EGILSconsensusreport.GastricmarginalzoneB-celllymphomaofMALT[J].Gut,2011,60(6):741-758.参考文献[3]MegraudF,CoenenA,VersportenA,etal.Helicobacterpyloriresistancetoantibioticsworldwide:asystematicreview[J].Gut,2023,72(1):16-30.[4]HooiJKL,LaiWY,NgWK,etal.GlobalprevalenceofHelicobacterpyloriinfection:systematicreviewandmeta-analysis[J].Gastroenterology,2017,153(2):420-429.参考文献[5]LiuWZ,ChenT,ChenJ,etal.AntibioticresistanceofHelicobacterpyloriinChina:amulticenterstudy[J].JournalofGastroenterologyandHepatology,2021,36(5):987-992.[6]MalfertheinerP,MegraudF,O'MorainCA,etal.ManagementofHelicobacterpyloriinfection—theMaastrichtV/FlorenceConsensusReport[J].Gut,2017,66(1):6-30.参考文献[7]ChanFKL,LeungWK,KungNS,etal.EradicationofHelicobacterpyloriandriskofgastriccancerinahigh-riskregionofChina:amatchedcase-controlstudy[J].Gastroenterology,2019,157(6):1732-1741.e1.[8]MegraudF,CoenenA,VersportenA,etal.HelicobacterpyloriresistancetoantibioticsinEuropeanditsrelationshiptoantibioticconsumption[J].Gut,2013,62(1):34-42.参考文献[9]BinhTQ,SolnickJV,KimSG,etal.AntimicrobialsusceptibilitytestingofHelicobacterpylori:areviewofcurrentmethodsandfuturedirections[J].ClinicalMicrobiologyReviews,2020,33(3):e00025-20.[10]KustersJG,vanVlietAHM,KuipersEJ.PathogenesisofHelicobacterpyloriinfection[J].ClinicalMicrobiologyReviews,2006,19(3):449-490.参考文献[11]ZhangFB,WangJH,GeZL,etal.MutationsinrdxAandfrxAgenesandsusceptibilitytometronidazoleinHelicobacterpyloriisolatesfromEasternChina[J].JournalofMedicalMicrobiology,2022,71(3):2301-2308.[12]Debets-OssenkoppYJ,MaraisA,KustersJG,etal.FluoroquinoloneresistanceinHelicobacterpylori:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JournalofAntimicrobialChemotherapy,2021,76(8):2197-2205.参考文献[13]KleanthousH,GraySD,DellonES,etal.Amoxicillin-resistantHelicobacterpylori:anemergingproblem?[J].JournalofClinicalMicrobiology,2020,58(9):e00895-20.[14]KavermannH,MalfertheinerP.MoleculardiagnosisofHelicobacterpyloriinfectionandantibioticresistance[J].ClinicalMicrobiologyInfection,2021,27(1):18-24.参考文献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