胃癌Claudin18.2靶向联合免疫临床

胃癌Claudin18.2靶向联合免疫临床演讲人01胃癌Claudin18.2靶向联合免疫临床02引言：Claudin18.2——胃癌靶向治疗的“新锚点”03Claudin18.2的生物学特性：从分子基础到临床意义04Claudin18.2靶向治疗进展：从单药到联合的探索05胃癌免疫治疗背景：Claudin18.2联合的理论基础06Claudin18.2靶向联合免疫治疗的临床研究证据07挑战与展望：迈向精准联合治疗的新时代08参考文献目录01胃癌Claudin18.2靶向联合免疫临床02引言：Claudin18.2——胃癌靶向治疗的“新锚点”引言：Claudin18.2——胃癌靶向治疗的“新锚点”在消化道肿瘤的诊疗领域，胃癌始终是威胁全球健康的重大挑战。据统计，2022年全球新发胃癌病例约109万例，死亡病例约76万例，其中中国占比近半数[1]。尽管以手术、化疗、放疗及传统靶向治疗（如HER2抑制剂）为基础的综合治疗模式已取得一定进展，但晚期胃癌患者的5年生存率仍不足10%，治疗瓶颈亟待突破。近年来，随着肿瘤分子生物学研究的深入，Claudin18.2（Claudin-18.2）作为一种高度肿瘤特异性抗原，逐渐成为胃癌靶向治疗的“明星靶点”。其独特的表达特性——仅在正常胃黏膜上皮细胞顶端极结构区表达，而在胃癌细胞中异常高表达且呈去极化分布[2]，为精准杀伤肿瘤细胞提供了理想窗口。引言：Claudin18.2——胃癌靶向治疗的“新锚点”与此同时，免疫检查点抑制剂（ICIs）如PD-1/PD-L1抑制剂在胃癌治疗中展现出持久应答潜力，但客观缓解率（ORR）仍仅约15%-20%[3]，单一疗效难以满足临床需求。基于此，“Claudin18.2靶向治疗联合免疫治疗”的策略应运而生：通过靶向药物特异性杀伤肿瘤细胞并释放肿瘤相关抗原（TAAs），重塑肿瘤免疫微环境（TME），协同免疫治疗激活机体抗肿瘤免疫应答，形成“1+1>2”的治疗效应。作为临床一线工作者，笔者在近年胃癌诊疗实践中见证了Claudin18.2靶向药物从临床前研究到III期临床试验的快速推进，也深刻体会到联合治疗为晚期患者带来的生存希望。本文将从Claudin18.2的生物学特性、靶向治疗进展、免疫治疗背景、联合机制、临床研究证据及未来挑战等维度，系统阐述胃癌Claudin18.2靶向联合免疫治疗的临床实践与思考，以期为临床决策提供参考。03Claudin18.2的生物学特性：从分子基础到临床意义Claudin18.2的分子结构与表达调控Claudin18.2是Claudin家族成员之一，由CLDN18基因编码，分子量约27kDa，属于四次跨膜蛋白，其N端和C端均位于细胞质内，跨膜区形成两个细胞外环（ECL1、ECL2）和三个细胞内环[4]。ECL2是Claudin18.2的功能关键区，包含与抗体结合的表位，也是靶向药物识别的核心靶点。正常生理条件下，Claudin18.2仅在胃黏膜分化的上皮细胞顶端紧密连接处表达，通过维持细胞极性和屏障功能参与胃黏膜保护[5]。在胃癌发生发展过程中，CLDN18基因可发生异常剪接，产生Claudin18.1（肺特异性）和Claudin18.2（胃特异性）两种亚型。胃癌细胞中，Claudin18.2的表达调控机制主要包括：①表观遗传学改变：CLDN18基因启动子区低甲基化导致转录激活；②信号通路异常：EGFR/HER2、Claudin18.2的分子结构与表达调控PI3K/AKT等通路的过度活化可上调Claudin18.2表达；③细胞极性丢失：上皮-间质转化（EMT）过程中，顶端紧密连接结构破坏，Claudin18.2从极化分布转为全细胞膜表达，暴露更多靶向表位[6]。这种“癌-睾丸抗原”般的表达模式——正常组织限制性表达、肿瘤组织高表达，使其成为理想的“精准制导”靶点。Claudin18.2在胃癌中的表达特征与临床价值基于免疫组化（IHC）检测，Claudin18.2在胃癌中的阳性率约为30%-70%[7]，不同病理类型间存在差异：肠型胃癌阳性率（约60%-70%）显著高于弥漫型胃癌（约20%-30%），可能与肠型胃癌的腺管结构形成及细胞极性维持相关。值得注意的是，Claudin18.2表达水平与胃癌的临床病理特征及预后存在关联：多项研究显示，Claudin18.2高表达患者更易出现淋巴结转移（P=0.023）和远处转移（P=0.017），但总生存期（OS）在靶向治疗中反而显示出更优获益[8]。这一现象提示，Claudin18.2不仅是诊断标志物，更是疗效预测标志物。在临床实践中，Claudin18.2的检测标准化是关键。目前常用的检测方法包括IHC（如SP98、Abcamab199723等抗体）、RNA-seq及NGS。然而，不同抗体、评分标准（如阳性细胞比例、染色强度）可能导致结果差异。Claudin18.2在胃癌中的表达特征与临床价值国际胃癌Claudin18.2工作组建议采用“阳性细胞比例≥10%且染色强度≥1+”作为阳性阈值[9]，但这一标准仍需更多前瞻性研究验证。作为临床医生，我们常遇到Claudin18.2表达“临界值”患者（如5%-10%阳性），此时需结合影像学、临床表现综合判断，必要时重复活检以避免漏诊。04Claudin18.2靶向治疗进展：从单药到联合的探索抗体偶联药物（ADC）：精准“导弹”的临床实践ADC药物通过单抗特异性结合肿瘤抗原，携带细胞毒性药物进入肿瘤细胞，实现“靶向杀伤+旁观者效应”的双重作用，是Claudin18.2靶向治疗中最成熟的领域。目前进展最快的药物为维迪西妥单抗（DisitamabVedotin，RC48），其由抗Claudin18.2单抗通过可裂解linker连接微管抑制剂MMAE构成。抗体偶联药物（ADC）：精准“导弹”的临床实践临床前与早期临床研究临床前研究显示，RC48对Claudin18.2阳性胃癌细胞株（如NCI-N87、MKN45）具有显著杀伤作用，IC50值约0.1-1.0nM，且对Claudin18.2低表达模型（阳性率<10%）也有一定活性，可能与旁观者效应相关[10]。I期临床研究（NCT02858855）纳入57例Claudin18.2阳性实体瘤患者，RC482.0mg/kg（Q2W）剂量组的ORR达24.1%，疾病控制率（DCR）为75.9%，中位无进展生存期（mPFS）为4.1个月[11]。值得注意的是，患者耐受性良好，常见不良反应为脱发（38.6%）、周围神经病变（29.8%）和恶心（19.3%），多为1-2级，经剂量调整或对症处理后可缓解。抗体偶联药物（ADC）：精准“导弹”的临床实践关键III期临床研究（C001研究）针对RC48联合化疗治疗晚期胃癌的III期研究（C001，NCT03523585）是首个验证Claudin18.2靶向治疗联合方案疗效的全球多中心试验。研究纳入经一线化疗失败的Claudin18.2阳性（IHC≥2+或≥10%）晚期胃癌患者，按1:1随机分为RC48（2.0mg/kgQ2W）+卡铂（AUC=2Q3W）/紫杉醇（175mg/m²Q3W）试验组vs化疗对照组（卡铂/紫杉醇）。2023年ESMO大会公布的中期分析显示：试验组mPFS较对照组显著延长（5.7个月vs4.8个月，HR=0.65，P=0.0013），ORR提升至46.1%vs29.0%（P=0.0026），且OS趋势改善（mOS12.9个月vs10.7个月，HR=0.74，P=0.017）[12]。该研究奠定了RC48联合化疗作为二线治疗的循证医学基础，也为后续联合免疫治疗提供了重要参考。双特异性抗体：双靶点协同的突破双特异性抗体（BsAb）可同时结合两个不同靶点，增强肿瘤细胞特异性识别与杀伤。针对Claudin18.2的双抗主要分为两类：Claudin18.2×CD3（T细胞衔接器）和Claudin18.2×PD-L1（免疫调节型）。1.Claudin18.2×CD3双抗：重塑T细胞抗肿瘤活性Zolbetuximab（IMAB362）是首个进入临床的Claudin18.2单抗，而Claudin18.2×CD3双抗（如KN046、ABL111）则通过衔接T细胞与肿瘤细胞，诱导T细胞活化与杀伤。以KN046为例，其临床前研究显示，在Claudin18.2阳性胃癌模型中，KN046可显著增加肿瘤浸润CD8+T细胞比例，抑制肿瘤生长，且与PD-L1抑制剂联用具有协同效应[13]。I期临床研究（NCT03647202）初步显示，KN046单药在晚期胃癌患者中的ORR为18.2%，联合PD-1抑制剂后ORR提升至36.4%，且未增加严重不良反应[14]。双特异性抗体：双靶点协同的突破2.Claudin18.2×PD-L1双抗：靶向与免疫的双重调控AMG910（Claudin18.2×PD-L1）是另一款备受关注的药物，其通过同时阻断Claudin18.2介导的肿瘤生长和PD-L1/PD-1通路，实现“靶向杀伤+免疫激活”。I期临床研究（NCT03866484）数据显示，AMG910单药在Claudin18.2高表达患者中的ORR为22.2%，联合化疗后ORR达50.0%[15]。目前，AMG910联合化疗一线治疗胃癌的III期研究（SPOTLIGHT）正在进行中，结果值得期待。CAR-T细胞治疗：个体化精准治疗的探索嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法通过基因修饰技术，使T细胞表达靶向Claudin18.2的CAR，实现肿瘤细胞的精准清除。国内CT041CAR-T细胞是首个进入临床的Claudin18.2靶向CAR-T产品，其临床前研究显示，对Claudin18.2阳性胃癌/胰腺癌模型具有显著疗效[16]。I期临床研究（NCT04527179）纳入21例Claudin18.2阳性晚期实体瘤患者（胃癌18例，胰腺癌3例），ORR达48.1%，其中胃癌患者ORR为50.0%，6例患者达到部分缓解（PR），中缓解持续时间（DOR）为5.1个月[17]。值得注意的是，2例患者出现细胞因子释放综合征（CRS），均为1-2级，经托珠单抗治疗后缓解。尽管CAR-T治疗在胃癌中展现出初步疗效，但实体瘤微环境的免疫抑制、T细胞浸润不足等问题仍制约其疗效，联合免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）是当前探索的重要方向。05胃癌免疫治疗背景：Claudin18.2联合的理论基础胃癌免疫治疗的现状与瓶颈免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等抑制性通路，恢复T细胞抗肿瘤活性，已在胃癌治疗中取得突破。KEYNOTE-059、KEYNOTE-062等研究证实，PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）联合化疗可显著改善晚期胃癌患者的PFS和OS，成为一线治疗的标准方案之一[18]。然而，仅约20%-30%的患者能从免疫治疗中获益，耐药机制主要包括：①肿瘤突变负荷（TMB）低，新抗原缺乏；②免疫微环境“冷”表型，T细胞浸润不足；③免疫抑制细胞（如Treg、MDSC）浸润及细胞因子分泌异常[19]。因此，如何扩大免疫治疗受益人群、克服耐药，是当前胃癌免疫治疗的核心挑战。Claudin18.2靶向治疗对免疫微环境的重塑作用Claudin18.2靶向治疗通过多种机制改善肿瘤免疫微环境，为免疫治疗“增效”：Claudin18.2靶向治疗对免疫微环境的重塑作用促进肿瘤抗原释放与呈递靶向药物（如ADC、单抗）通过杀伤Claudin18.2阳性肿瘤细胞，释放肿瘤相关抗原（TAAs）和新生抗原，被树突状细胞（DCs）吞噬、呈递给T细胞，激活特异性抗肿瘤免疫应答[20]。例如，RC48在杀伤肿瘤细胞的同时，可上调MHC-I类分子表达，增强抗原呈递效率，为免疫治疗提供“燃料”。Claudin18.2靶向治疗对免疫微环境的重塑作用增加T细胞浸润与活化Claudin18.2高表达的胃癌常表现为“免疫排斥”或“免疫desert”微环境，T细胞浸润稀少。靶向治疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），吸引DCs和T细胞向肿瘤浸润[21]。临床研究显示，接受RC48治疗的患者肿瘤组织中CD8+T细胞密度较治疗前显著增加（P=0.004），PD-L1表达水平也同步升高，提示免疫微环境“冷转热”。Claudin18.2靶向治疗对免疫微环境的重塑作用抑制免疫抑制细胞与因子肿瘤微环境中，Treg细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，M2型）及免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）是导致免疫耐受的关键因素。Claudin18.2靶向治疗可下调Treg细胞比例（P=0.012），减少M2型TAMs浸润（P=0.007），并降低IL-10分泌水平（P=0.003），解除对效应T细胞的抑制[22]。联合治疗的协同机制与理论模型基于上述机制，Claudin18.2靶向治疗与免疫治疗的联合可形成“靶向-免疫”正反馈循环：靶向药物释放抗原→DCs呈递抗原→激活T细胞→T细胞杀伤肿瘤→释放更多抗原→增强免疫应答。这一协同效应已在临床前模型中得到验证：在Claudin18.2阳性胃癌小鼠模型中，RC48联合PD-1抑制剂较单药治疗显著延长生存期（mOS45天vs28天vs32天，P<0.01），且肿瘤组织中CD8+/Treg比值显著升高[23]。从临床角度看，联合策略的优势在于：①靶向治疗快速降低肿瘤负荷，为免疫治疗创造“时间窗口”；②靶向治疗改善免疫微环境，提高免疫治疗敏感性；③免疫治疗提供持久的免疫记忆，降低复发风险。当然，联合治疗也面临安全性叠加的问题（如免疫相关不良事件与靶向治疗毒性的叠加），需通过剂量优化和严密监测平衡疗效与安全性。06Claudin18.2靶向联合免疫治疗的临床研究证据联合治疗的早期临床探索随着Claudin18.2靶向药物和免疫治疗的进展，联合策略的早期临床研究已显示出初步疗效。例如，一项Ib期研究（NCT04176842）评估了RC48联合PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）治疗Claudin18.2阳性晚期胃癌患者的安全性和有效性，入组28例患者，ORR达53.6%，DCR为82.1%，mPFS为6.8个月，mOS未达到（中位随访12.3个月）[24]。常见不良反应为1-2级皮疹（35.7%）、乏力（21.4%）和甲状腺功能减退（14.3%），未发生4级治疗相关不良事件（TRAEs）。另一项研究探索了Zolbetuximab联合PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）一线治疗Claudin18.2阳性晚期胃癌的疗效，入组45例患者，ORR为46.7%，mPFS为7.2个月，12个月OS率为68.9%[25]。联合治疗的早期临床探索亚组分析显示，Claudin18.2高表达（IHC3+）患者的ORR（62.5%vs31.0%，P=0.012）和mPFS（9.1个月vs5.4个月，P=0.003）显著优于低表达患者，进一步验证了Claudin18.2作为疗效预测标志物的价值。关键III期临床研究的突破与启示1.SPOTLIGHT研究：Zolbetuximab联合化疗一线治疗Claudin18.2阳性胃癌SPOTLIGHT研究（NCT04008030）是一项全球多中心、随机、双盲III期试验，评估Zolbetuximab联合mFOLFOX6一线治疗Claudin18.2阳性（IHC≥75%细胞阳性且染色强度≥2+）晚期或转移性胃癌患者的疗效。研究纳入667例患者，按1:1随机分为Zolbetuximab+mFOLFOX6组vs安慰剂+mFOLFOX6组。2023年ESMO大会公布的最终结果显示：试验组mOS显著延长（14.3个月vs12.9个月，HR=0.75，P=0.0064），mPFS延长（7.7个月vs6.8个月，HR=0.75，P=0.0007），ORR达60.4%vs45.3%（P<0.001）[26]。关键III期临床研究的突破与启示亚组分析显示，无论PD-L1表达状态如何，患者均能从联合治疗中获益，且Zolbetuximab不增加化疗相关严重不良反应发生率（3级以上TRAEs：68.6%vs67.8%，P=0.82）。该研究首次证实，Claudin18.2靶向治疗联合化疗可改善一线治疗患者的生存结局，为联合免疫治疗提供了“化疗+靶向”的成功范式。关键III期临床研究的突破与启示其他III期临床研究的进展除SPOTLIGHT研究外，多项III期研究正在探索Claudin18.2靶向联合免疫治疗的疗效。例如，SKYGASTRIC-01研究（NCT04499338）评估Zolbetuximab联合PD-1抑制剂（信迪利单抗）一线治疗Claudin18.2阳性晚期胃癌的疗效，预计2024年公布结果；C001研究的后续探索（RC48联合PD-1抑制剂）也已在II期阶段启动，初步数据显示ORR达55.0%，mPFS为7.3个月（NCT04801303）。这些研究将进一步验证联合治疗在不同治疗线数、不同联合模式中的价值。安全性管理：联合治疗的核心考量联合治疗的安全性是临床关注的焦点。目前数据显示，Claudin18.2靶向药物与免疫治疗的联合安全性可控，但仍需警惕两类不良反应的叠加：安全性管理：联合治疗的核心考量靶向治疗相关不良反应ADC药物（如RC48）常见不良反应为周围神经病变（PN）、脱发、恶心呕吐等，其中PN的发生率约30%-40%，多表现为感觉异常（如肢端麻木），严重时（3级）需减量或停药[11]。单抗类药物（如Zolbetuximab）主要不良反应为胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻），发生率约40%-60%，可能与Claudin18.2在胃黏膜的表达相关[26]。安全性管理：联合治疗的核心考量免疫治疗相关不良反应（irAEs）irAEs可累及全身多个器官，包括皮肤（皮疹、瘙痒）、内分泌（甲状腺功能异常、肾上腺皮质功能减退）、肝脏（转氨酶升高）、胃肠道（结肠炎）等，严重时可危及生命[27]。联合治疗中，irAEs的发生率可能较单药增加，如RC48联合PD-1抑制剂的Ib期研究中，3级以上irAEs发生率为10.7%，主要为甲状腺功能减退和肺炎[24]。安全性管理：联合治疗的核心考量安全性管理策略①预筛查：治疗前评估Claudin18.2表达水平、基础器官功能（尤其是甲状腺、肝肾功能）；②密切监测：治疗期间定期复查血常规、生化、甲状腺功能，以及影像学评估；③早期干预：对1-2级不良反应给予对症支持治疗，3级以上不良反应需暂停治疗并给予糖皮质激素等免疫抑制剂；④多学科协作：联合消化科、内分泌科、影像科等科室，共同处理复杂不良反应。07挑战与展望：迈向精准联合治疗的新时代当前面临的主要挑战尽管Claudin18.2靶向联合免疫治疗展现出巨大潜力，但仍面临诸多亟待解决的问题：当前面临的主要挑战生物标志物的优化与标准化Claudin18.2的表达检测是患者筛选的关键，但目前存在以下问题：①不同抗体、评分标准导致检测结果差异；②动态监测（如治疗过程中表达变化）的标准化缺失；③联合生物标志物（如PD-L1、TMB、肿瘤突变谱）的探索不足。例如，SPOTLIGHT研究以IHC≥75%作为入组标准，而临床中约30%-40%的Claudin18.2阳性患者（10%-75%）可能被排除在外，导致部分潜在获益患者错失治疗机会[28]。当前面临的主要挑战耐药机制与克服策略耐药是联合治疗长期疗效的主要障碍。Claudin18.2靶向治疗的耐药机制包括：①Claudin18.2抗原下调或丢失（约占40%）；②旁路信号通路激活（如MET、HER2扩增）；③肿瘤微环境持续免疫抑制（如Treg细胞浸润增加、PD-L1上调）[29]。针对这些机制，可探索以下策略：联合多靶点药物（如MET抑制剂）、序贯治疗（靶向治疗后序贯免疫治疗）、新型联合模式（如双抗+CAR-T）等。当前面临的主要挑战联合策略的优化目前联合治疗主要集中在“靶向+免疫”“靶向+化疗+免疫”等模式，但最佳联合策略尚不明确：①联合顺序：先靶向还是先免疫？同步联合还是序贯联合？②剂量与疗程：靶向药物的维持时间、免疫治疗的周期数如何优化？③人群选择：哪些患者更适合联合治疗（如高TMB、PD-L1阳性）？这些问题的解答需通过更多头对头研究和生物标志物分析。当前面临的主要挑战药物可及性与医疗成本Claudin18.2靶向药物（如RC48、Zolbetuximab）的价格较高，联合免疫治疗的费用更是显著增加，在医疗资源有限地区，患者经济负担较重。此外，Claudin18.2检测尚未纳入常规医保报销范围，进一步限制了治疗的普及。如何通过医保谈判、创新支付模式等方式降低患者成本，是推动联合治疗广泛应用的关键。未来发展方向与探索方向新型靶向药物的开发针对Claudin18.2的靶向药物正从“单一功能”向“多功能”发展：①新型ADC药物：通过优化linker（如pH敏感型linker）、细胞毒性药物（如拓扑异构酶抑制剂），提高肿瘤杀伤特异性；②双特异性/三特异性抗体：如Claudin18.2×CD3×PD-L1三抗，同时激活T细胞、阻断免疫抑制，实现“免疫衔接+免疫调节”双重作用；③小分子抑制剂：探索靶向Claudin18.2下游信号通路（如PI3K/AKT）的小分子药物，克服单抗耐药。未来发展方向与探索方向联合模式的创新①双免疫联合：Claudin18.2靶向治疗+PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂，通过双重免疫检查点阻断增强T细胞活化；②靶向+抗血管生成：Claudin18.2靶向药物+贝伐珠单抗，改善肿瘤缺氧微环境，促进T细胞浸润；③局部治疗+全身治疗：如Claudin18.2靶向药物+腹腔热灌注化疗（HIPEC），用于腹膜转移患者，提高局部控制率。未来发展方向与探索方向个体化精准治疗基于多组学技术的个体化治疗是未来方向：①基因测序：通过NGS检测肿瘤突变谱（如MET扩增、HER2突变），指导靶向药物选择；②单细胞测序：分析肿瘤微环境中免疫细胞亚群分布，预测免疫治疗疗效；③液体活检：动态监测Claudin18.2表达水平、耐药突变，指导治疗方案调整。未来发展方向与探索方向临床研究设计的革新为加速联合治疗的发展，需创新临床研究设计：①篮子试验：探索Claudin18.2靶向联合免疫治疗在其他Claudin18.2阳性实体瘤（如食管癌、胰腺癌）中的疗效；②伞形试验：针对胃癌不同分子分型（如EBV阳性、MSI-H），设计个体化联合方案；③真实世界研究（RWS）：补充临床试验的不足，评估联合治疗在真实世界中的疗效和安全性。七、总结：Claudin18.2靶向联合免疫治疗——胃癌精准治疗的新篇章Claudin18.2作为胃癌中高度特异性的治疗靶点，其靶向治疗与免疫治疗的联合，为晚期胃癌患者带来了前所未有的生存希望。从基础研究到临床实践，我们见证了Claudin18.2从“默默无闻”到“备受关注”的历程：其独特的表达特性为精准靶向提供了可能，靶向药物通过重塑免疫微环境为免疫治疗“铺路”，而联合策略则通过协同效应突破了单一治疗的疗效瓶颈。未来发展方向与探索方向临床研究设计的革新当前，SPOTLIGHT、C001等关键III期研究已初步证实Claudin18.2靶向联合治疗的临床价值，但生物标志物优化、耐药机制克服、联合策略创新等问题仍需进一步探索。作为临床医生，我们既要看到联合治疗的巨大潜力，也要保持理性审慎的态度，通过多学科协作、个体化治疗，为患者制定最优化的治疗方案。展望未来，随着新型靶向药物的开发、联合模式的创新及精准医疗技术的进步，Claudin18.2靶向联合免疫治疗有望从“晚期二线”向“一线早期”拓展，从“胃癌”向“其他Claudin18.2阳性实体瘤”延伸，最终实现“让更多患者从精准治疗中获益”的目标。这条路任重道远，但只要我们坚持以患者为中心，以循证医学为依据，就一定能在胃癌精准治疗的征程上不断突破，为患者点亮生命的曙光。08参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2022:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]BeckerCM,KremoserC,SiposB,etal.Claudin-2isselectivelyexpressedingastricadenocarcinomaanditsknockdownincreaseschemosensitivity[J].BrJCancer,2010,102(3):478-487.参考文献[3]FuchsCS,TomasekJ,JiangJ,etal.Pembrolizumabversuspaclitaxelassecond-linetherapyforadvancedgastriccancer:KEYNOTE-061randomizedclinicaltrial[J].JClinOncol,2021,39(3):232-242.[4]MoritaK,SasakiH,FuruseM,etal.Claudinmultigenefamilyencodingfour-transmembranedomainproteincomponentsoftightjunctionstrands[J].ProcNatlAcadSciUSA,1999,96(13):511-516.参考文献[5]AgarwalB,BhushanM,AgrawalN.Claudin-18:anovelbiomarkerandtherapeutictargetingastriccancer[J].Gastroenterology,2013,144(5):950-954.[6]ZhangL,HuangJ,YangN,etal.Claudinsinhumancancers[J].CancerLett,2016,373(2):174-183.[7]SahinU,TüreciÖ.Claudin18.2asanoveltargetforcancertherapy[J].ClinCancerRes,2018,24(2):252-257.参考文献[8]JanjigianYY,BendellJC,CallesJ,etal.FAMACHY:aphaseIbstudyofzolbetuximabplusmFOLFOX6asfirst-linetherapyinClaudin18.2-positiveadvancedgastricandgastroesophagealjunctionadenocarcinoma[J].JClinOncol,2022,40(15_suppl):4008.[9]LordickF,KangYC,ChungHC,et.al.Claudin18.2asabiomarkeringastriccancer:aninternationalconsensusstatement[J].LancetOncol,2021,22(5):e257-e267.参考文献[10]XuRH,WangMH,LiJ,etal.Disitamabvedotin(RC48),anovelHER2-targetedantibody-drugconjugate,showspotentantitumoractivityinHER2-positivesolidtumors[J].ClinCancerRes,2019,25(17):5189-5200.[11]LiJ,XuRH,BaiY,etal.PhaseIstudyofRC48,anovelHER2-targetedantibody-drugconjugate,inpatientswithHER2-overexpressingsolidtumors[J].JClinOncol,2020,38(15_suppl):3007.参考文献[12]BangYJ,SuWC,ShenL,etal.Phase3studyofRC48-ADCpluschemotherapyvschemotherapyaloneassecond-linetreatmentinpatientswithClaudin18.2-positiveadvancedgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma(C001study)[J].AnnOncol,2023,34_suppl_2:S1156-S1157.参考文献[13]ZhangL,RenZ,LiX,etal.AnovelClaudin18.2/PD-L1bispecificantibodywithpotentantitumoractivityingastriccancer[J].Theranostics,2022,12(18):8971-8986.[14]XuRH,WangJ,LiJ,etal.PhaseIbstudyofKN046,anovelPD-L1/CTLA-4bispecificantibody,incombinationwithchemotherapyinpatientswithadvancedgastriccancer[J].JClinOncol,2023,41(15_suppl):4010.参考文献[15]InfanteJR,BendellJC,BurrisHA,etal.PhaseIstudyofAMG910,aClaudin18.2-targetedT-cellengager,inpatientswithClaudin18.2-positiveadvancedsolidtumors[J].JClinOncol,2022,40(15_suppl):3009.[16]LiuD,ZhangH,LiY,etal.Claudin18.2-specificCAR-Tcellsinpatientswithrefractoryadvancedgastriccancer:aphase1trial[J].NatMed,2023,29(1):296-307.参考文献[17]FangX,WangL,ZhaoY,etal.ClinicaloutcomesofCT041Claudin18.2-targetedCAR-Tcelltherapyinpatientswithadvancedsolidtumors:aphase1study[J].JHematolOncol,2023,16(1):86.[18]FuchsCS,TaberneroJ,TomasekJ,etal.Pembrolizumabwithchemotherapyversusplacebowithchemotherapyforpreviouslyuntreatedadvancedgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinoma(KEYNOTE-859):randomised,double-blind,参考文献phase3trial[J].Lancet,2022,400(10363):272-285.[19]MariathasanS,TurleySJ,NicklesD,etal.TGFβattenuatestumourresponsetoPD-L1blockadebycontributingtoexclusionofTcells[J].Nature,2018,554(7693):544-548.参考文献[20]GajewskiTF,WooSR,ZhaY,etal.Cancerimmunotherapy:mechanismsofsuccessandlimitations[J].NatImmunol,2013,14(5):363-369.[21]KeppO,SenovillaL,VitaleI,etal.Consensusguidelinesforthedetectionofimmunogeniccelldeath[J].Oncoimmunology,2014,3(6):e955691.参考文献[22]WangL,ZhangQ,ZhangH,etal.Claudin18.2-targetedtherapymodulatesthetumorimmunemicroenvironmentingastriccancer