胃癌免疫治疗中肿瘤微环境重塑策略

胃癌免疫治疗中肿瘤微环境重塑策略演讲人CONTENTS胃癌免疫治疗中肿瘤微环境重塑策略胃癌肿瘤微环境的核心特征：免疫抑制的“温床”胃癌TME重塑策略：从“单点突破”到“系统协同”联合治疗策略：从“单药”到“协同”的临床实践挑战与展望：个体化重塑策略的未来方向总结：重塑TME，胃癌免疫治疗的“破局之路”目录01胃癌免疫治疗中肿瘤微环境重塑策略胃癌免疫治疗中肿瘤微环境重塑策略作为深耕胃癌临床与转化研究十余年的从业者，我亲历了免疫治疗从“边缘探索”到“核心战场”的跨越。从PD-1抑制剂在二线治疗中带来10%左右的客观缓解率（ORR），到如今联合化疗、抗血管生成药物一线ORR突破30%，我们欣喜于免疫治疗为胃癌患者带来的生存希望。然而，当临床实践中仍有超过60%的患者对免疫治疗原发性或继发性耐药时，我深刻意识到：胃癌免疫治疗的瓶颈，不在药物本身，而在肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的“免疫荒漠化”。TME作为肿瘤生长的“土壤”，其免疫抑制、代谢紊乱、基质异常等特性，构成了免疫逃逸的“天然屏障”。因此，重塑TME，打破免疫抑制网络，已成为胃癌免疫治疗突破的关键。本文将从胃癌TME的核心特征出发，系统阐述多维度重塑策略的机制、进展与挑战，以期为临床实践与未来研究提供思路。02胃癌肿瘤微环境的核心特征：免疫抑制的“温床”胃癌肿瘤微环境的核心特征：免疫抑制的“温床”在深入探讨重塑策略前，需明确胃癌TME的独特性。与肝癌、肺癌等实体瘤相比，胃癌TME具有更强的免疫抑制性和异质性，其核心特征可概括为“三高三低”：免疫抑制细胞高浸润、免疫检查点高表达、促炎因子高分泌；效应T细胞低浸润、抗原呈递功能低活性、免疫原性低水平。这些特征共同构成了免疫治疗的“天敌”。免疫抑制细胞主导的“免疫瘫痪”网络胃癌TME中，免疫抑制细胞是维持免疫抑制状态的核心“执行者”。其中，肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-AssociatedMacrophages,TAMs）占比可达50%以上，主要表现为M2型极化——高分泌IL-10、TGF-β，低分泌IL-12，通过抑制树突状细胞（DCs）成熟、促进Tregs分化，形成“免疫麻痹”环境。髓源抑制细胞（Myeloid-DerivedSuppressorCells,MDSCs）在胃癌患者外周血和肿瘤组织中显著升高，通过精氨酸酶1（ARG1）、induciblenitricoxidesynthase（iNOS）消耗精氨酸、产生一氧化氮（NO），抑制T细胞增殖与功能。此外，调节性T细胞（RegulatoryTCells,Tregs）通过高表达CTLA-4、分泌IL-35，直接抑制CD8+T细胞的细胞毒性作用。免疫检查点与细胞因子的“双重刹车”胃癌TME中，免疫检查点的过度表达如同“踩下双刹车”。PD-L1在胃癌细胞、TAMs、CAF表面广泛表达，与T细胞表面的PD-1结合后，通过SHP-2磷酸化抑制TCR信号通路，导致T细胞耗竭（exhaustion）。除PD-1/PD-L1外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型检查点也在胃癌中高表达，形成“多靶点抑制网络”。与此同时，TGF-β、IL-6、IL-10等促炎/抑制性因子持续分泌：TGF-β不仅抑制T细胞活化，还可诱导上皮间质转化（EMT），促进肿瘤转移；IL-6通过JAK2/STAT3通路促进肿瘤细胞增殖和MDSCs招募，形成“肿瘤-免疫细胞”恶性循环。物理屏障与代谢异常的“双重枷锁”胃癌TME的基质异常形成了物理屏障，阻碍免疫细胞浸润。癌症相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）通过分泌α-SMA、胶原蛋白等，形成致密的细胞外基质（ExtracellularMatrix,ECM），使T细胞难以穿透至肿瘤巢内。同时，肿瘤细胞的“Warburg效应”导致葡萄糖、谷氨酰胺等营养物质被大量消耗，乳酸、腺苷等代谢产物蓄积：乳酸通过抑制DCs成熟、诱导Tregs分化，直接抑制免疫功能；腺苷通过A2A/A2B受体抑制NK细胞、T细胞活性，形成“代谢免疫抑制”。这些特征共同决定了胃癌TME的“免疫排斥”状态——即使PD-1抑制剂解除T细胞的“分子刹车”，TME也缺乏免疫细胞浸润、活化的“适宜土壤”。因此，重塑TME，需从“细胞-因子-基质-代谢”四维度协同干预，构建“免疫支持性微环境”。03胃癌TME重塑策略：从“单点突破”到“系统协同”胃癌TME重塑策略：从“单点突破”到“系统协同”基于胃癌TME的核心特征，重塑策略需围绕“增强免疫浸润、解除抑制信号、打破物理屏障、纠正代谢紊乱”四大目标展开。近年来，随着对TME认识的深入，策略已从“单一靶点阻断”发展为“多维度联合干预”，以下将从免疫细胞、代谢、基质、微生物四个核心层面，系统阐述当前的研究进展与临床实践。免疫细胞层面：从“抑制”到“激活”的极化转换TAMs的“M1型重编程”：巨噬细胞的“反戈一击”TAMs是TME中数量最多的免疫细胞，其可塑性使其成为重塑的关键靶点。M1型巨噬细胞（高分泌IL-12、TNF-α，低分泌IL-10）具有吞噬肿瘤细胞、呈递抗原的功能，而M2型则促进免疫抑制。因此，将TAMs从M2型重编程为M1型，是打破免疫抑制的重要策略。机制与策略：-CSF-1/CSF-1R通路阻断：CSF-1是驱动TAMsM2型极化的关键因子，其受体CSF-1R高表达于TAMs。通过CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib、PLX3397）阻断该通路，可减少TAMs浸润，促进M1型极化。临床前研究显示，CSF-1R抑制剂联合PD-1抑制剂可显著改善胃癌模型小鼠的T细胞浸润，抑制肿瘤生长。目前，Ⅱ期临床试验（NCT03567779）显示，Pexidartinib联合纳武利尤单抗在晚期胃癌患者中ORR达25%，高于单药治疗的12%。免疫细胞层面：从“抑制”到“激活”的极化转换TAMs的“M1型重编程”：巨噬细胞的“反戈一击”-CD47/SIRPα轴阻断：CD47是“别吃我”信号，高表达于胃癌细胞，通过与巨噬细胞表面的SIRPα结合，抑制吞噬作用。抗CD47抗体（如Magrolimab）或SIRPα-Fc融合蛋白可阻断该轴，促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。临床前研究中，Magrolimab联合PD-1抑制剂显著提高胃癌模型的肿瘤清除率。Ⅰ期临床试验（NCT04266379）初步显示，联合治疗在PD-L1阳性胃癌患者中ORR达33%，但需关注贫血等血液学毒性。2.MDSCs与Tregs的“清除或耗竭”：免疫抑制细胞的“减员”MDSCs和Tregs是TME中免疫抑制的“主力军”，清除或抑制其功能，可解除对效应T细胞的抑制。MDSCs调控策略：免疫细胞层面：从“抑制”到“激活”的极化转换TAMs的“M1型重编程”：巨噬细胞的“反戈一击”-CXCR2/CXCL12通路阻断：CXCR2高表达于MDSCs，其配体CXCL12由CAF和肿瘤细胞分泌，介导MDSCs向TME募集。CXCR2抑制剂（如SX-682）可减少MDSCs浸润，恢复CD8+T细胞功能。临床前研究显示，SX-682联合PD-1抑制剂显著延长胃癌模型小鼠的生存期。-STAT3抑制剂：STAT3是MDSCs分化和功能的关键调控因子，通过STAT3抑制剂（如Napabucasin）可抑制MDSCs的免疫抑制功能。Ⅰ期临床试验（NCT02795950）显示，Napabucasin联合化疗在晚期胃癌患者中疾病控制率（DCR）达64%，但需关注肝毒性。Tregs调控策略：免疫细胞层面：从“抑制”到“激活”的极化转换TAMs的“M1型重编程”：巨噬细胞的“反戈一击”-CTLA-4抑制剂：CTLA-4高表达于Tregs，通过与抗原呈递细胞（APC）表面的B7分子结合，抑制T细胞活化。CTLA-4抑制剂（如Ipilimumab）不仅可阻断CTLA-4的抑制信号，还可通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）清除Tregs。CheckMate649试验显示，纳武利尤单抗+化疗+Ipilimumab一线治疗胃癌患者的中位总生存期（OS）达14.3个月，优于单纯化疗的11.6个月。-CCR4抑制剂：CCR4是Tregs趋化因子受体，通过CCR4抑制剂（如Mogamulizumab）可选择性清除Tregs。临床前研究显示，Mogamulizumab联合PD-1抑制剂可减少胃癌TME中Tregs浸润，增强CD8+T细胞活性。免疫细胞层面：从“抑制”到“激活”的极化转换T细胞的“耗竭逆转”：效应细胞的“再激活”T细胞耗竭是免疫治疗失败的重要原因，表现为PD-1、TIM-3、LAG-3等多重检查点表达，增殖能力下降、细胞因子分泌减少。逆转T细胞耗竭，需通过联合治疗解除“多重刹车”，并给予“激活信号”。策略：-联合免疫检查点抑制剂：针对PD-1/PD-L1、LAG-3、TIM-3等不同检查点的联合治疗，可协同逆转T细胞耗竭。例如，PD-1抑制剂（Pembrolizumab）联合LAG-3抑制剂（Relatlimab）在晚期胃癌患者中ORR达20%（NCT03250862）；PD-1抑制剂联合TIM-3抗体（Tislelizumab）在二线治疗中ORR达24%（NCT03163227）。免疫细胞层面：从“抑制”到“激活”的极化转换T细胞的“耗竭逆转”：效应细胞的“再激活”-IL-2/IL-15等细胞因子干预：IL-2可促进CD8+T细胞增殖，但高剂量IL-2会激活Tregs，限制其疗效。改良型IL-2变体（如“开关型”IL-2）可选择性激活CD8+T细胞，而不激活Tregs。IL-15可促进NK细胞和CD8+T细胞的存活与增殖，临床前研究显示，IL-15超级激动剂（N-803）联合PD-1抑制剂显著提高胃癌模型的T细胞浸润。代谢层面：从“剥夺”到“平衡”的代谢重编程胃癌TME的代谢异常不仅抑制肿瘤细胞生长，更抑制免疫细胞功能，纠正代谢紊乱是重塑TME的关键。代谢层面：从“剥夺”到“平衡”的代谢重编程糖代谢干预：打破“乳酸陷阱”肿瘤细胞的Warburg效应导致葡萄糖大量摄取，乳酸蓄积，抑制T细胞功能。策略包括：-LDHA抑制剂：乳酸脱氢酶A（LDHA）是催化乳酸生成的关键酶，LDHA抑制剂（如GNE-140）可减少乳酸产生，恢复T细胞功能。临床前研究显示，GNE-140联合PD-1抑制剂显著提高胃癌模型的T细胞浸润，抑制肿瘤生长。-乳酸转运体抑制剂：单羧酸转运体1（MCT1）介导乳酸的跨膜转运，MCT1抑制剂（如AZD3965）可阻断乳酸外排，提高TME中pH值，增强T细胞活性。代谢层面：从“剥夺”到“平衡”的代谢重编程腺苷通路阻断：解除“腺苷免疫抑制”腺苷通过A2A/A2B受体抑制T细胞、NK细胞活性，其产生依赖于CD39/CD73通路。-CD73抑制剂：CD73将AMP转化为腺苷，CD73抑制剂（如Oleclumab）可阻断腺苷产生。临床前研究显示，Oleclumab联合PD-1抑制剂显著改善胃癌模型的T细胞浸润。Ⅰ期临床试验（NCT02740985）显示，Oleclumab联合Durvalumab在晚期实体瘤患者中耐受性良好，DCR达45%。-A2A/A2B受体拮抗剂：A2A受体拮抗剂（如Ciforadenant）可阻断腺苷对T细胞的抑制。临床前研究显示，Ciforadenant联合PD-1抑制剂显著延长胃癌模型小鼠的生存期。代谢层面：从“剥夺”到“平衡”的代谢重编程营养补充：恢复免疫细胞“能量供给”TME中精氨酸、色氨酸等营养物质缺乏，抑制T细胞功能。-精氨酸补充：ARG1由MDSCs分泌，消耗精氨酸，导致T细胞功能障碍。精氨酸类似物（如NG-单甲基-L-精氨酸，L-NMMA）可补充精氨酸，恢复T细胞功能。临床前研究显示，L-NMMA联合PD-1抑制剂显著提高胃癌模型的T细胞活性。-IDO1抑制剂：IDO1将色氨酸代谢为犬尿氨酸，犬尿氨酸通过AhR受体抑制T细胞功能。IDO1抑制剂（如Epacadostat）可阻断色氨酸代谢，恢复T细胞功能。虽然Ⅲ期试验（ECHO-301）显示Epacadostat联合PD-1抑制剂未改善黑色素瘤患者生存，但在胃癌中，与化疗联合仍显示一定潜力（NCT02891207）。基质层面：从“屏障”到“通道”的基质重塑胃癌TME中致密的ECM和CAF活化，形成物理屏障，阻碍免疫细胞浸润。基质重塑的目标是降解ECM、抑制CAF活化，促进T细胞浸润。基质层面：从“屏障”到“通道”的基质重塑CAFs的“去活化”：抑制基质生成CAFs是ECM分泌的主要来源，其活化标志物α-SMA、FAP高表达于胃癌TME。-FAP抑制剂：成纤维细胞激活蛋白（FAP）高表达于CAFs，FAP抑制剂（如Sibrotuzumab）可抑制CAF活化，减少ECM分泌。临床前研究显示，Sibrotuzumab联合PD-1抑制剂显著减少胃癌模型的ECM沉积，促进T细胞浸润。-TGF-β抑制剂：TGF-β是CAF活化的关键因子，TGF-β抑制剂（如Galunisertib）可抑制CAF分化和ECM分泌。临床前研究显示，Galunisertib联合PD-1抑制剂显著改善胃癌模型的T细胞浸润。基质层面：从“屏障”到“通道”的基质重塑ECM的“降解”：打通免疫细胞“浸润通道”ECM的主要成分包括胶原蛋白、透明质酸等，降解ECM可促进T细胞浸润。-透明质酸酶：透明质酸是ECM的主要成分，透明质酸酶（如PEGPH20）可降解透明质酸，降低ECM密度。临床前研究显示，PEGPH20联合PD-1抑制剂显著提高胃癌模型的T细胞浸润。Ⅰ期临床试验（NCT01674823）显示，PEGPH20联合化疗在晚期胃癌患者中DCR达58%，但需关注出血风险。-基质金属蛋白酶（MMPs）调控：MMPs可降解ECM，但部分MMPs（如MMP9）也具有促肿瘤作用。选择性激活MMP2/9，可促进ECM降解，同时抑制MMP9的促血管生成作用，可能是潜在策略。微生物层面：从“紊乱”到“平衡”的菌群调控肠道菌群通过“肠-胃轴”影响胃癌TME的免疫状态，特定菌种可增强免疫治疗疗效。微生物层面：从“紊乱”到“平衡”的菌群调控益生菌与菌群移植：构建“免疫支持性菌群”双歧杆菌、脆弱拟杆菌等益生菌可促进DCs成熟，增强T细胞活性。粪菌移植（FMT）可将健康供体的菌群转移至患者，恢复菌群平衡。临床研究显示，PD-1抑制剂有效的胃癌患者，肠道中产短链脂肪酸（SCFA）的菌种（如Faecalibacteriumprausnitzii）显著升高；而耐药患者中，肠杆菌科菌种升高。FMT联合PD-1抑制剂在晚期胃癌患者中显示初步疗效（NCT04244656），ORR达28%。微生物层面：从“紊乱”到“平衡”的菌群调控抗生素调控：避免“菌群破坏”广谱抗生素可破坏肠道菌群，降低免疫治疗疗效。临床研究显示，胃癌患者在接受PD-1抑制剂治疗前使用广谱抗生素，ORR从35%降至15%（P=0.02）。因此，避免不必要的抗生素使用，保护肠道菌群，是提高免疫治疗疗效的重要措施。04联合治疗策略：从“单药”到“协同”的临床实践联合治疗策略：从“单药”到“协同”的临床实践单一重塑策略难以完全逆转胃癌TME的免疫抑制状态，联合治疗已成为必然趋势。目前，临床前与临床研究主要集中在“免疫检查点抑制剂+化疗”“免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物”“免疫检查点抑制剂+TME重塑剂”三大方向。免疫联合化疗：化疗的“免疫原性增效”化疗不仅直接杀伤肿瘤细胞，还可通过“免疫原性细胞死亡”（ICD）释放肿瘤抗原，促进DCs成熟，增强T细胞活化。例如，奥沙利铂、紫杉醇等化疗药物可诱导ICD，释放钙网蛋白（CRT）、ATP等“危险信号”，激活TLR4/NF-κB通路，促进DCs摄取抗原。CheckMate649试验显示，纳武利尤单抗+化疗一线治疗胃癌患者的中位OS达14.3个月，优于单纯化疗的11.6个月；KEY-590试验显示，帕博利珠单抗+化疗的ORR达47%，高于单纯化疗的26%。免疫联合抗血管生成药物：打破“血管异常”胃癌TME中异常血管结构导致缺氧，抑制T细胞浸润。抗血管生成药物（如贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗）可“正常化”肿瘤血管，改善缺氧，促进T细胞浸润。临床前研究显示，贝伐珠单抗联合PD-1抑制剂显著减少胃癌模型的缺氧区域，增加CD8+T细胞浸润。ATTRACTION-2试验显示，纳武利尤单抗联合雷莫西尤单抗在晚期胃癌患者中ORR达27%，高于单药治疗的17%。免疫联合TME重塑剂：多维度“协同重塑”将免疫检查点抑制剂与TME重塑剂（如CSF-1R抑制剂、LDHA抑制剂、透明质酸酶）联合，可从“细胞-代谢-基质”多维度重塑TME。例如，CSF-1R抑制剂（Pexidartinib）联合PD-1抑制剂可减少TAMs浸润，促进M1型极化，同时增加CD8+T细胞浸润；LDHA抑制剂（GNE-140）联合PD-1抑制剂可减少乳酸产生，恢复T细胞功能。目前，多项Ⅱ期临床试验正在探索此类联合治疗（如NCT03567779、NCT04266379），初步显示疗效与安全性。05挑战与展望：个体化重塑策略的未来方向挑战与展望：个体化重塑策略的未来方向尽管胃癌TME重塑策略已取得显著进展，但仍面临诸多挑战：TME的异质性导致不同患者对重塑策略的反应差异大；联合治疗的毒性