胃癌患者HER2与微卫星状态联合检测指导方案

胃癌患者HER2与微卫星状态联合检测指导方案演讲人01胃癌患者HER2与微卫星状态联合检测指导方案02引言：胃癌精准诊疗的时代呼唤引言：胃癌精准诊疗的时代呼唤在临床肿瘤学的实践中，胃癌始终是威胁全球健康的重大挑战。据2022年全球癌症统计数据显示，胃癌新增病例约109.9万例，死亡病例约76.9万例，其发病率和死亡率分别位居恶性肿瘤第5位和第4位。我国作为胃癌高发国家，每年新发病例和死亡病例约占全球的40%，疾病负担尤为沉重。长期以来，胃癌的治疗以手术、化疗、放疗为主，但患者预后差异显著——部分患者对治疗敏感，可实现长期生存；而另一些患者则迅速进展，生存期短。这种异质性提示我们，胃癌并非单一疾病，而是具有不同分子生物学特征的“疾病集合体”。随着分子生物学技术的发展，精准医疗已成为胃癌治疗的核心方向。其中，HER2（人表皮生长因子受体2）和微卫星状态（MicrosatelliteStatus,MS）是两个关键的分子标志物。引言：胃癌精准诊疗的时代呼唤HER2过表达/扩增可激活下游信号通路，促进肿瘤增殖与转移；而微卫星不稳定性（MSI-H）则源于DNA错配修复系统（MMR）缺陷，导致肿瘤基因组高度突变，可能对免疫治疗敏感。然而，在临床工作中，我深刻体会到：单一标志物检测如同“盲人摸象”，难以全面反映肿瘤的生物学行为。例如，曾有一位晚期胃腺癌患者，初始检测HER2阴性，仅接受化疗，短期内疾病进展；二次活检发现MSI-H状态，调整方案为免疫治疗后，肿瘤显著缩小，生存期延长1年余。这一案例让我意识到，HER2与微卫星状态的联合检测，不仅是技术层面的进步，更是破解胃癌诊疗异质性的关键钥匙。基于此，本文将以临床实践为锚点，系统阐述HER2与微卫星状态的生物学特性、检测方法、临床意义，重点分析两者联合检测的互补性与协同价值，并构建从检测到治疗的全程指导方案，旨在为胃癌的个体化诊疗提供循证依据。03HER2在胃癌中的生物学特性与检测价值HER2的结构与功能概述HER2（ERBB2）是表皮生长因子受体（EGFR）家族成员之一，位于染色体17q12，编码分子量为185kDa的跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。其结构包括胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域。在正常生理状态下，HER2需与家族其他成员（如EGFR、HER3、HER4）形成同源或异源二聚体，在配体（如EGF、TGF-α）刺激下激活下游RAS-RAF-MEK-ERK（促增殖）和PI3K-AKT-mTOR（促生存）信号通路，调控细胞生长与分化。然而，在胃癌中，约15%-20%的患者存在HER2基因扩增或蛋白过表达，导致HER2处于持续激活状态，不受配体调控，驱动肿瘤恶性进展。值得注意的是，胃癌中的HER2表达与乳腺癌存在显著差异：乳腺癌HER2过表达主要见于基因扩增（约占20%-30%），而胃癌HER2状态受肿瘤部位（近端胃vs远端胃）、组织学类型（肠型vs弥漫型）、异质性（原发灶vs转移灶）等多重因素影响，检测难度更高，这对临床检测的规范性提出了严峻挑战。HER2检测的方法与判读标准HER2检测是胃癌精准治疗的“金标准”，其核心目的是筛选出可能从抗HER2靶向治疗中获益的患者。目前国际公认的检测流程为“两步法”：初筛采用免疫组化（IHC），确定蛋白表达水平；对于IHC2+（不确定）病例，需进一步进行荧光原位杂交（FISH）或银增强原位杂交（SISH）检测基因扩增状态。HER2检测的方法与判读标准免疫组化（IHC）检测IHC通过检测HER2蛋白在细胞膜的表达强度进行半定量判读，判读标准遵循《胃癌HER2检测指南》（中国临床肿瘤学会CSCO、美国临床肿瘤学会ASCO、欧洲肿瘤内学会ESMO共识）：-0：无细胞膜着色或<10%的肿瘤细胞呈微弱、不完全的膜着色；-1+：≥10%的肿瘤细胞呈微弱、不完全的膜着色；-2+：≥10%的肿瘤细胞呈弱-中度、完整的膜着色，或≤30%的肿瘤细胞呈强、完整的膜着色；-3+：≥30%的肿瘤细胞呈强、完整的膜着色。其中，IHC0/1+为HER2阴性，3+为HER2阳性，2+为不确定需进一步基因检测。HER2检测的方法与判读标准荧光原位杂交（FISH）与银增强原位杂交（SISH）FISH通过荧光标记的HER2探针（17号染色体着丝粒作为内对照）检测基因扩增状态，判读标准为：HER2/CEP17比值≥2.2，或HER2基因拷贝数≥6.0/cell，定义为HER2扩增阳性。SISH则采用银颗粒标记，结果判读与FISH一致，但具有更长的保存期和更高的分辨率，逐渐成为主流方法。HER2检测的方法与判读标准检测中的注意事项（1）样本质量：组织标本需及时固定（10%中性福尔马林，固定时间6-72小时），避免过度固定或固定不足，以免影响抗原性或组织结构；01（2）异质性评估：胃癌HER2表达常存在空间异质性（原发灶与转移灶差异）和时间异质性（治疗前后变化），建议对多部位病灶进行检测，或治疗过程中重复活检；01（3）判读质量控制：需由经验丰富的病理医师采用双盲法判读，定期参加室间质评，确保结果一致性。01HER2状态的临床意义HER2阳性胃癌的预后价值与治疗指导意义已得到广泛证实。HER2状态的临床意义预后判断多项临床研究显示，HER2阳性胃癌患者通常具有更差的预后：肿瘤分化程度低、淋巴结转移率高、生存期较短。例如，ToGA研究亚组分析表明，HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生存期（OS）为13.8个月，显著短于HER2阴性患者的11.1个月（HR=0.75，P=0.0046）。HER2状态的临床意义治疗指导抗HER2靶向治疗是HER2阳性胃癌治疗的里程碑。ToGA研究证实，曲妥珠单抗（抗HER2单克隆抗体）联合化疗（卡铂+紫杉醇）可显著改善HER2阳性晚期胃癌患者的OS（中位OS13.8个月vs11.1个月，HR=0.80，P=0.0046），客观缓解率（ORR）47.3%vs34.5%。基于此，曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性晚期胃癌的一线标准治疗方案。此外，对于HER2阳性二线治疗，吡咯替尼（小分子TKI）联合化疗也显示出显著疗效（PHOENIX研究：中位PFS6.6个月vs4.2个月，HR=0.65，P<0.001），进一步拓展了治疗选择。04微卫星状态在胃癌中的临床价值微卫星与DNA错配修复系统概述微卫星（Microsatellite）是基因组中由1-6个碱基重复组成的短串联重复序列，广泛分布于非编码区域，长度高度保守。当DNA错配修复系统（MMR）功能缺陷时，DNA复制过程中微卫星序列的插入或缺失错误无法被纠正，导致微卫星长度改变，即微卫星不稳定性（MSI）。MMR系统由多种蛋白组成，包括MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等，其中任一蛋白表达缺失均可导致MMR功能缺陷（dMMR）。在胃癌中，MSI-H（高度微卫星不稳定性）的发生率约为10%-20%，主要分为两类：遗传性（Lynch综合征，约占1%-3%）和散发性（MLH1启动子区高甲基化，约占90%以上）。微卫星状态的检测方法与判读标准微卫星状态检测是筛选免疫治疗优势人群的关键，主要方法包括PCR法和免疫组化法。微卫星状态的检测方法与判读标准PCR法PCR法通过检测肿瘤组织与正常对照组织中多个微卫星位点（如BAT25、BAT26、D2S123、D5S346、D17S250）的长度变化判断MSI状态：-MSS（微卫星稳定）：所有位点均无长度改变；-MSI-L（低度微卫星不稳定性）：≤30%位点有长度改变；-MSI-H（高度微卫星不稳定性）：≥30%位点有长度改变。微卫星状态的检测方法与判读标准免疫组化法IHC通过检测MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的表达状态间接反映MSI情况：任一蛋白表达缺失（如MLH1缺失常伴随PMS2缺失，MSH2缺失常伴随MSH6缺失）提示dMMR，即MSI-H状态。微卫星状态的检测方法与判读标准检测选择与注意事项（1）方法学优势：PCR法灵敏度高，可检测微小组织样本；IHC法成本低、操作简便，且能明确具体缺失的MMR蛋白，有助于区分遗传性（如MSH2缺失提示Lynch综合征可能）与散发性MSI-H。（2）样本要求：新鲜或石蜡包埋组织均可，但需避免肿瘤细胞比例过低（建议≥20%）；（3）结果一致性：PCR与IHC对MSI-H的检测一致性高达90%以上，推荐两种方法联合应用以提高准确性。微卫星状态的临床意义MSI-H/dMMR胃癌具有独特的生物学行为和治疗响应特征。微卫星状态的临床意义预后判断既往研究认为，MSI-H胃癌预后较好，尤其在早期患者中，5年生存率显著高于MSS胃癌。然而，对于晚期患者，MSI-H状态与预后的关系存在争议——部分研究显示其预后较差，可能与肿瘤高侵袭性相关；但免疫治疗的广泛应用已显著改变了这一群体预后。微卫星状态的临床意义治疗指导MSI-H/dMMR是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的“生物标志物”。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断免疫抑制通路，重新激活T细胞抗肿瘤效应，而MSI-H肿瘤因高肿瘤突变负荷（TMB-H，通常>10mut/Mb）和新抗原丰富，对免疫治疗高度敏感。KEYNOTE-059研究显示，帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）治疗晚期胃癌患者，MSI-H亚组的ORR为57.1%，中位OS未达到（12个月OS率74.0%），显著优于MSS亚组（ORR9.0%，中位OS5.6个月）。基于此，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗（抗PD-1抗体）等已获批用于MSI-H/dMMR晚期胃癌的治疗，无论肿瘤部位和组织学类型。此外，对于MSI-H早期胃癌，新辅助免疫治疗也显示出良好前景（如NICHE研究：dMMR患者新辅助纳武利尤单抗+伊匹木单抗病理缓解率100%）。05HER2与微卫星状态的关联性及联合检测的互补性HER2与MSI-H的生物学关联：互斥还是共存？传统观点认为，HER2过表达与MSI-H在胃癌中可能存在“互斥性”——HER2阳性胃癌多呈染色体不稳定型（CIN），基因组倍体增加，而MSI-H胃癌为微卫星不稳定型，基因组以点突变为主。然而，近年研究显示，两者共存现象并不罕见：约1%-5%的胃癌患者同时存在HER2阳性与MSI-H状态。从分子机制看，HER2激活可通过RAS-MAPK通路促进细胞增殖，而MSI-H导致MMR缺陷，可引起TGF-βRⅡ、BAX等基因失活，逃避免疫监视。两者共存可能通过“双重驱动”加速肿瘤进展：HER2驱动增殖与转移，MSI-H促进免疫逃逸。例如，一项回顾性研究纳入312例晚期胃癌患者，发现HER2+/MSI-H共存患者的中位PFS显著短于HER2+/MSI-L（6.2个月vs9.8个月，P=0.032），但优于HER2-/MSS患者（8.5个月），提示共存状态具有独特的生物学行为。单一检测的局限性：为何需要联合检测？在临床实践中，单一标志物检测存在明显局限性：单一检测的局限性：为何需要联合检测？预后评估不全面HER2阳性提示不良预后，但MSI-H提示良好免疫治疗响应潜力，两者共存时预后判断复杂。若仅检测HER2，可能高估MSI-H患者的风险；反之，仅检测MSI-H，可能低估HER2阳性患者的侵袭性。单一检测的局限性：为何需要联合检测？治疗选择可能偏倚例如，HER2阳性患者可能优先接受靶向治疗，但若同时存在MSI-H，免疫治疗可能带来额外获益；MSI-H患者若仅依赖免疫治疗，可能忽略HER2阳性带来的靶向治疗机会。单一检测的局限性：为何需要联合检测？异质性导致漏诊胃癌的时空异质性可能导致单一标志物检测结果偏差。例如，原发灶HER2阴性而转移灶HER2阳性，或原发灶MSS而转移灶MSI-H，联合检测可提高阳性检出率。联合检测的互补价值：1+1>2的临床意义HER2与微卫星状态联合检测可实现“预后分层更精准、治疗选择更优化、动态监测更全面”。联合检测的互补价值：1+1>2的临床意义精准预后分层-HER2+/MSI-H：高侵袭性，但对靶向治疗和免疫治疗均可能敏感，需优先考虑联合治疗；01-HER2+/MSS：不良预后，以靶向治疗联合化疗为主；02-HER2-/MSI-H：免疫治疗优势人群，单药或联合免疫治疗；03-HER2-/MSS：传统化疗±抗血管生成治疗为基础，探索新靶点。04联合检测的互补价值：1+1>2的临床意义优化治疗策略对于HER2+/MSI-H患者，抗HER2靶向药物（如曲妥珠单抗、吡咯替尼）与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）联合可能产生协同效应。例如，一项II期研究（NCT03876121）显示，曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+化疗治疗HER2+/MSI-H晚期胃癌患者，ORR达75.0%，中位PFS12.3个月，为这一特殊人群提供了新选择。联合检测的互补价值：1+1>2的临床意义指导动态监测治疗过程中，HER2与MSI状态可能发生变化：例如，化疗后HER2表达下调，免疫治疗后MSI-H转为MSS。联合检测可实时评估治疗响应，及时调整方案。例如，曾有一例HER2+/MSI-H患者接受曲妥珠单抗+化疗后疾病进展，检测发现MSI-H状态未变，更换为帕博利珠单抗治疗后肿瘤再次缩小。06HER2与微卫星状态联合检测的规范化流程检测时机与人群选择检测时机-初诊时：所有病理确诊的胃癌患者（无论分期）均应进行HER2与微卫星状态检测，为早期患者辅助治疗决策、晚期患者一线治疗选择提供依据；-治疗进展时：对于一线治疗失败的患者，建议重复检测（尤其是原发灶与转移灶结果不一致时），排除治疗诱导的分子标志物改变；-挽救性治疗决策前：当考虑免疫治疗或靶向治疗时，需明确当前HER2与MSI状态，避免“经验性用药”。检测时机与人群选择优先检测人群-晚期胃癌患者：尤其是有远处转移（如肝、肺、腹膜转移）者，需根据分子标志物选择个体化方案；01-年轻患者（<50岁）：可能有遗传性肿瘤风险（如Lynch综合征），需同时检测MMR蛋白以评估遗传咨询需求；02-家族聚集性胃癌患者：一级亲属有胃癌或其他MMR相关肿瘤（子宫内膜癌、结直肠癌）者，建议完善HER2与MSI检测。03样本采集与处理规范样本类型-组织样本：首选胃镜活检或手术切除标本，肿瘤细胞比例应≥20%（不足时需多块取材或重复活检）；-液体样本：对于无法获取组织样本的患者，可考虑外周血ctDNA检测（如NGS技术），但组织检测仍是“金标准”，液体检测结果需结合临床判断。样本采集与处理规范样本处理010203-固定：组织样本离体后立即置于10%中性福尔马林中，固定时间6-72小时（过短固定导致组织自溶，过长固定掩盖抗原表位）；-脱水与包埋：常规梯度乙醇脱水、二甲苯透明、石蜡包埋，切片厚度3-4μm；-储存：石蜡块室温避光保存，切片-20℃保存备用，避免反复冻融。检测方法选择与质量控制检测流程推荐采用“HER2初筛（IHC）→MSI初筛（IHC或PCR）→必要时补充检测”的联合检测策略：01-第一步：同时进行HER2IHC和MMR蛋白IHC检测，可节省样本和时间；02-第二步：若HER2IHC2+或MMR蛋白表达缺失，分别进行FISH/SISH检测或MSI-PCR验证；03-第三步：对于疑难病例（如IHC结果判读困难、样本量不足），采用NGS技术同时检测HER2基因扩增、MSI状态及其他相关标志物（如TMB、PD-L1）。04检测方法选择与质量控制质量控制措施-室内质控：每次检测需设置阳性对照（HER23+胃癌组织、dMMR胃癌组织）和阴性对照（正常胃黏膜），确保试剂有效性；1-室间质评：参加国家卫健委病理质控中心（PQCC）或国际权威机构（如CAP）的HER2/MSI检测室间质评，保持检测水平；2-人员培训：病理医师需接受系统培训（如ASCO/CSCOHER2检测培训课程），熟悉判读标准，定期进行病例讨论。3结果判读与报告规范HER2检测结果报告应包括以下内容：-检测方法（IHC/FISH/SISH）、样本类型（活检/手术/转移灶）；-IHC结果（0/1+/2+/3+）、FISH/SISH结果（HER2/CEP17比值、基因拷贝数）；-判读结论（阳性/阴性/不确定）；-异质性评估（如“肿瘤细胞HER2表达呈异质性，阳性比例约30%”）。结果判读与报告规范微卫星状态检测结果报告应包括以下内容：-检测方法（IHC/PCR）、检测位点（如BAT25、BAT26等）；-IHC结果（MMR蛋白表达状态：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）；-PCR结果（MSI-H/MSI-L/MSS）；-判读结论（dMMR/pMMR或MSI-H/MSI-L/MSS）；-遗传风险评估（如“MLH1表达缺失，建议检测MLH1启动子区甲基化，排除Lynch综合征”）。07联合检测指导下的个体化治疗策略HER2阳性胃癌的靶向治疗路径HER2阳性胃癌的治疗以抗HER2靶向药物为核心，需结合MSI状态优化方案：HER2阳性胃癌的靶向治疗路径HER2+/MSS患者：靶向治疗联合化疗为基石-一线治疗：曲妥珠单抗（首剂8mg/kg，后续6mg/qw）+卡铂（AUC=2，d1）+紫杉醇（80mg/㎡，d1,8,15），每3周为一周期（ToGA方案）；对于体能状态较差患者，可考虑曲妥珠单抗+卡培他滨（1000mgbid,d1-14）（REAL3研究亚组分析）；-二线治疗：吡咯替尼（400mgqd）+紫杉醇（80mg/㎡，d1,8,15），或曲妥珠单抗+伊立替康（180mg/㎡，d1,8,15）；-后线治疗：探索HER2双抗（如Zanidatamab）或ADC药物（如TrastuzumabDeruxtecan，T-DXd）的临床应用。HER2阳性胃癌的靶向治疗路径HER2+/MSS患者：靶向治疗联合化疗为基石2.HER2+/MSI-H患者：靶向与免疫治疗联合-一线治疗：优先考虑曲妥珠单抗+帕博利珠单抗（200mgq3w）+化疗（如奥沙利铂+卡培他滨），或吡咯替尼+纳武利尤单抗（240mgq2w）；-二线治疗：若一线未联合免疫，可单用免疫治疗（帕博利珠单抗或纳武利尤单抗）；若靶向治疗失败，可更换为T-DXd（5.4mg/kgq3w）。MSI-H/dMMR胃癌的免疫治疗路径MSI-H/dMMR胃癌是免疫治疗的“优势人群”，治疗选择需结合HER2状态：1.HER2-/MSI-H患者：免疫治疗单药或联合为主-一线治疗：帕博利珠单抗（200mgq3w）或纳武利尤单抗（240mgq2w）±伊匹木单抗（1mg/kgq6w，4周期后序贯纳武利尤单抗）；对于高肿瘤负荷患者，可考虑免疫治疗+化疗（如FOLFOX方案）；-二线及后线治疗：可更换另一种PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗失败后换用纳武利尤单抗），或联合CTLA-4抑制剂（如Tremelimumab）。2.HER2+/MSI-H患者：靶向与免疫协同如前所述，优先考虑抗HER2靶向药物与免疫检查点抑制剂联合，或探索“双靶+免疫”方案（如曲妥珠单抗+吡咯替尼+帕博利珠单抗）。HER2阴性/微卫星稳定胃癌的治疗探索对于占比最高的HER2-/MSS胃癌患者，传统化疗仍是基础，但联合治疗可改善预后：-一线治疗：化疗（如SOX方案：奥沙利铂+替吉奥；FLOT方案：氟尿嘧啶+奥沙利铂+多西他赛）±抗血管生成药物（如阿帕替尼、雷莫芦单抗）；-二线治疗：瑞戈非尼（160mgqd）或TAS-102（35mgbid，d1-5,d8-12）；-新靶点探索：针对Claudin18.2（如佐妥昔单抗）、FGFR2（如Fogratininib）等靶点的药物正在临床试验中，建议患者积极参加临床研究。3214早期胃癌的辅助治疗决策早期胃癌（T1-3N0M0）的治疗以手术为主，但HER2与MSI状态可指导辅助治疗：-HER2阳性：无论MSI状态，术后推荐辅助化疗±曲妥珠单抗（如TOX方案：多西他赛+奥沙利铂+卡培他滨±曲妥珠单抗）；-MSI-H/dMMR：术后可考虑辅助免疫治疗（如帕博利珠单抗），尤其是T3以上或存在高危因素（脉管侵犯、神经侵犯）患者；-HER2-/MSS：术后辅助化疗以氟尿嘧啶类±铂类为主，无需抗HER2或免疫治疗。08临床实践中的挑战与应对策略检测异质性与结果解读争议挑战表现-空间异质性：同一肿瘤的不同区域HER2或MSI状态不一致（如原发灶HER23+，转移灶HER21+）；-时间异质性：治疗过程中HER2表达下调（如化疗后HER2IHC从3+降至1+）或MSI状态转变（如免疫治疗后MSI-H转为MSS）；-判读主观性：IHC结果受病理医师经验影响，如HER22+判读、MMR蛋白弱表达的界定。检测异质性与结果解读争议应对策略1-多部位取材：对原发灶、转移灶（如淋巴结、肝转移灶）分别检测，优先选择转移灶样本（更能反映当前肿瘤生物学行为）；2-动态监测：治疗进展时重复活检，必要时采用液体活检（ctDNA）辅助评估；3-多学科讨论（MDT）：病理科、肿瘤内科、外科共同疑难病例判读，结合影像学、临床特征综合决策。治疗相关不良反应的管理靶向治疗不良反应-曲妥珠单抗：常见不良反应包括输液反应（发热、寒战，发生率约40%）、心脏毒性（左室射血分数LVEF下降，发生率约5%），需用药前预处理（如苯海拉明、对乙酰氨基酚），用药前及用药后每3个月检测LVEF；-吡咯替尼：主要不良反应为腹泻（发生率约80%）、手足皮肤反应（发生率约50%），需提前给予洛哌丁胺，避免食用辛辣刺激食物。治疗相关不良反应的管理免疫治疗不良反应-免疫相关不良事件（irAEs）：包括肺炎（发生率约3%-5%）、结肠炎（2%-4%）、肝炎（1%-3%）等，需早期识别（如症状监测、肝肾功能定期检查），及时使用糖皮质激素（如泼尼松1-2mg/kg/d）。医疗资源可及性与成本控制挑战表现-HER2检测（IHC+FISH）费用约1000-2000元/次，免疫治疗（如帕博利珠单抗）年费用约10-20万元，部分患者难以负担；-基层医院检测技术有限，样本需送至上级医院，延长报告时间。医疗资源可及性与成本控制应对策略-分层检测：优先检测晚期、年轻、有家族史等高危人群，早期患者可根据风险分层（如T分期、脉管侵犯）选择性检测；01-医保政策支持：推动HER2检测、免疫治疗药物纳入医保目录（如我国已将帕博利珠单抗、曲妥珠单抗纳入医保），降低患者经济负担；02-区域医疗中心建设：建立省级胃癌精准诊疗中心，推广标准化检测流程，对基层医院进行技术培训，实现“样本下沉、技术下沉”。0309未来展望：从联合检测到多组学整合液体活检技术的应用前景传统组织活检存在创伤性、异质性等局限，液体活检（ctDNA、循环肿瘤细胞CTCs、外泌体）通过检测外周血中的肿瘤标志物，可实现“动态监测、微创便捷”。例如，ctDNA检测可准确评估HER2扩增状态（与组