胰腺癌的免疫抑制微环境逆转与联合治疗策略

胰腺癌的免疫抑制微环境逆转与联合治疗策略演讲人CONTENTS胰腺癌的免疫抑制微环境逆转与联合治疗策略引言：胰腺癌免疫微环境研究的临床意义与挑战胰腺癌免疫抑制微环境的特征与形成机制胰腺癌免疫抑制微环境的逆转策略胰腺癌免疫抑制微环境逆转的联合治疗策略总结与展望目录01胰腺癌的免疫抑制微环境逆转与联合治疗策略02引言：胰腺癌免疫微环境研究的临床意义与挑战引言：胰腺癌免疫微环境研究的临床意义与挑战胰腺癌作为一种高度恶性的消化系统肿瘤，其5年生存率不足10%，素有“癌中之王”的称号。在临床实践中，我们深刻体会到胰腺癌的治疗困境：早期症状隐匿、诊断时多为晚期，且对传统化疗、放疗及靶向治疗反应欠佳。近年来，免疫治疗在多种实体瘤中取得突破，但胰腺癌的免疫治疗响应率却不足5%，这种“免疫抵抗”现象的核心机制在于其独特的肿瘤免疫抑制微环境（TumorImmunosuppressiveMicroenvironment,TME）。胰腺癌TME并非简单的“免疫缺失”，而是一个由基质屏障、免疫细胞、细胞因子及代谢产物共同构成的复杂“免疫牢笼”，它通过多重机制抑制机体抗肿瘤免疫应答，导致免疫治疗“失效”。引言：胰腺癌免疫微环境研究的临床意义与挑战作为一名长期从事胰腺癌基础与临床转化研究的学者，我曾在临床前研究中观察到：即便使用PD-1单抗，胰腺癌小鼠模型的肿瘤浸润CD8+T细胞数量也无显著增加，这促使我们深入思考——如何打破胰腺癌的“免疫抑制枷锁”？逆转免疫抑制微环境、构建有效的联合治疗策略，已成为当前胰腺癌研究的核心方向。本文将从胰腺癌免疫抑制微环境的特征入手，系统阐述其逆转策略及联合治疗模式，以期为临床实践提供理论依据与实践参考。03胰腺癌免疫抑制微环境的特征与形成机制胰腺癌免疫抑制微环境的特征与形成机制胰腺癌TME的免疫抑制性是多维度、多层次的，其形成涉及肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞及微环境组分间的复杂相互作用。深入解析这些特征，是制定针对性逆转策略的前提。基质屏障重塑：物理与生物学双重免疫隔离胰腺癌最显著的病理特征是“肿瘤间质反应”，即大量纤维结缔组织包裹肿瘤，形成致密的“desmoplasticstroma”。这一结构不仅是物理屏障，更是免疫抑制的关键驱动因素。基质屏障重塑：物理与生物学双重免疫隔离癌症相关成纤维细胞的活化与功能异质性癌症相关成纤维细胞（CAFs）是胰腺癌基质的核心组分，其活化受肿瘤细胞分泌的TGF-β、PDGF等因子调控。CAFs可分为“肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）”和“炎症性CAFs（iCAFs）”：myCAFs通过分泌大量Ⅰ型胶原、纤维连接蛋白等细胞外基质（ECM）成分，形成致密的物理屏障，阻碍免疫细胞浸润；iCAFs则通过分泌IL-6、CXCL12等趋化因子，招募调节性T细胞（Tregs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs），放大免疫抑制。值得注意的是，CAFs的异质性使其成为治疗的双重靶点——抑制myCAFs可改善药物递送，而重编程iCAFs可能逆转免疫抑制。基质屏障重塑：物理与生物学双重免疫隔离细胞外基质过度沉积与基质刚度增加胰腺癌ECM的胶原含量较正常胰腺组织高达5-10倍，且交联程度显著增加，形成“致密胶原网”。这种高刚度基质通过以下机制抑制免疫：①物理屏障作用：限制T细胞、自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞的迁移；③激活成纤维细胞-肿瘤细胞正反馈：刚度增加进一步促进CAFs活化，形成“刚度-免疫抑制”恶性循环；③诱导免疫细胞功能耗竭：基质刚度可通过整合素信号通路，抑制T细胞受体（TCR）信号传导，导致T细胞细胞因子分泌减少、增殖能力下降。免疫细胞浸润与功能异常：免疫抑制网络的“细胞基石”胰腺癌TME中免疫细胞呈现“浸润丰富但功能抑制”的特征，其中调节性免疫细胞的比例显著升高，效应免疫细胞功能被抑制。免疫细胞浸润与功能异常：免疫抑制网络的“细胞基石”髓系抑制细胞的过度募集与免疫抑制功能MDSCs是胰腺癌TME中丰度最高的髓系免疫细胞，可分为粒细胞型（PMN-MDSCs）和单核细胞型（M-MDSCs）。MDSCs通过多种机制抑制免疫：①精氨酸酶1（ARG1）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸、产生NO，抑制T细胞增殖与功能；②分泌TGF-β、IL-10等细胞因子，促进Tregs分化；③表达PD-L1，通过PD-1/PD-L1通路抑制CD8+T细胞活性。临床研究显示，胰腺癌患者外周血及肿瘤组织中MDSCs比例与肿瘤负荷呈正相关，与生存期呈负相关。免疫细胞浸润与功能异常：免疫抑制网络的“细胞基石”肿瘤相关巨噬细胞的极化与免疫抑制表型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在胰腺癌TME中占比可达50%，主要表现为M2型极化（替代性激活）。M2型TAMs通过分泌IL-10、TGF-β抑制Th1型免疫应答，表达血管内皮生长因子（VEGF）促进肿瘤血管生成，并分泌基质金属蛋白酶（MMPs）促进肿瘤转移。值得注意的是，TAMs的极化受肿瘤细胞分泌的CSF-1、CCL2等因子调控，形成“肿瘤细胞-TAMs-免疫抑制”的正反馈环路。免疫细胞浸润与功能异常：免疫抑制网络的“细胞基石”调节性T细胞的浸润与免疫抑制主导Tregs是胰腺癌TME中关键的免疫抑制细胞，通过细胞间接触（如CTLA-4与CD80/CD结合）和分泌抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）抑制效应T细胞功能。临床数据显示，胰腺癌肿瘤组织中Tregs比例显著高于正常胰腺组织，且高Tregs浸润与患者不良预后密切相关。Tregs的募集受CAFs分泌的CCL28、肿瘤细胞分泌的CCL22等趋化因子调控，其在TME中的优势地位效应T细胞的抗肿瘤作用。免疫检查点异常高表达：免疫应答的“分子刹车”免疫检查点是免疫系统的负性调控分子，在胰腺癌TME中呈异常高表达，通过抑制效应T细胞活性逃避免疫监视。免疫检查点异常高表达：免疫应答的“分子刹车”PD-1/PD-L1通路的持续激活程序性死亡受体-1（PD-1）在肿瘤浸润CD8+T细胞中高表达，其配体PD-L1则在胰腺癌细胞、CAFs及TAMs表面表达。PD-1/PD-L1结合后，通过抑制TCR信号传导、促进T细胞凋亡及耗竭，导致免疫应答失能。尽管PD-1/PD-L1抑制剂在多种肿瘤中有效，但胰腺癌中PD-L1的表达率仅为30%-40%，且即使表达阳性，其单药响应率仍不足10%，提示胰腺癌存在其他免疫检查点或抑制机制的协同作用。免疫检查点异常高表达：免疫应答的“分子刹车”CTLA-4的免疫抑制功能与协同作用细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）在Tregs及活化的CD4+T细胞中表达，通过与CD80/CD86结合，抑制T细胞的活化与增殖。与PD-1/PD-L1通路（主要在外周组织抑制效应T细胞）不同，CTLA-4主要在免疫反应的启动阶段发挥作用，通过抑制淋巴结中T细胞的活化，减少效应T细胞的生成。临床前研究显示，联合抗PD-1和抗CTLA-4抗体可协同逆转胰腺癌免疫抑制，但临床疗效仍需进一步验证。免疫检查点异常高表达：免疫应答的“分子刹车”其他免疫检查点的异常表达除PD-1/PD-L1和CTLA-4外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等免疫检查点在胰腺癌TME中也异常高表达。LAG-3在耗竭的CD8+T细胞中表达，与MHCⅡ类分子结合后抑制T细胞功能；TIM-3可识别磷脂酰丝氨酸（PS），诱导T细胞凋亡；TIGIT则通过与CD155结合，抑制NK细胞和CD8+T细胞的活性。这些免疫检查点的协同表达，形成了“多维度免疫抑制网络”，进一步增加了免疫治疗的难度。细胞因子与趋化因子网络紊乱：免疫抑制的“信号放大器”胰腺癌TME中存在复杂的细胞因子与趋化因子网络，通过自分泌和旁分泌方式促进免疫抑制。细胞因子与趋化因子网络紊乱：免疫抑制的“信号放大器”TGF-β的核心免疫抑制作用转化生长因子-β（TGF-β）是胰腺癌TME中最关键的免疫抑制因子之一，由肿瘤细胞、CAFs、TAMs等多种细胞分泌。TGF-β通过以下机制抑制免疫：①抑制CD8+T细胞的增殖与细胞毒性；②促进Tregs分化与功能维持；③诱导Th17细胞向Tregs转化；④促进CAFs活化与ECM沉积，形成物理屏障。值得注意的是，TGF-β的双重作用（早期抑制肿瘤生长、晚期促进肿瘤转移）使其成为治疗的“双刃剑”，需要精准调控其信号通路。细胞因子与趋化因子网络紊乱：免疫抑制的“信号放大器”IL-6的促炎与免疫抑制双重功能白介素-6（IL-6）由iCAFs、肿瘤细胞等细胞分泌，在胰腺癌中发挥双重作用：一方面，IL-6可促进Th17细胞分化，引发慢性炎症；另一方面，IL-6通过JAK/STAT信号通路诱导Tregs分化，抑制CD8+T细胞功能。临床研究显示，胰腺癌患者血清IL-6水平升高与不良预后相关，靶向IL-6/IL-6R抗体（如托珠单抗）在临床前模型中可逆转免疫抑制，但临床疗效尚需进一步探索。细胞因子与趋化因子网络紊乱：免疫抑制的“信号放大器”趋化因子的免疫细胞募集失衡胰腺癌TME中趋化因子表达失衡，导致免疫细胞募集异常。例如，CCL2由肿瘤细胞和CAFs分泌，招募单核细胞并极化为M2型TAMs；CXCL12由CAFs分泌，通过CXCR4受体招募Tregs和MDSCs，排斥效应T细胞；而CXCL9/CXCL10等促进效应T细胞募集的趋化因子则表达不足。这种“募集失衡”使得TME中免疫抑制细胞占主导地位，效应免疫细胞难以浸润。代谢微环境的免疫抑制：营养竞争与代谢重编程胰腺癌TME的代谢异常是免疫抑制的重要驱动因素，通过营养物质竞争、代谢产物积累等方式抑制免疫细胞功能。代谢微环境的免疫抑制：营养竞争与代谢重编程缺氧诱导的免疫抑制胰腺癌肿瘤组织缺氧发生率高达90%，主要由致密基质压迫血管、肿瘤细胞快速增殖导致。缺氧通过缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）调控基因表达，促进免疫抑制：①上调PD-L1、CAIX等分子，增强免疫检查点功能；②诱导CAFs活化，增加ECM沉积；③促进Tregs和MDSCs募集，抑制效应T细胞功能。临床研究显示，胰腺癌患者肿瘤组织缺氧程度与免疫治疗响应率呈负相关，提示改善缺氧可能是逆转免疫抑制的重要策略。代谢微环境的免疫抑制：营养竞争与代谢重编程营养物质竞争与代谢产物积累胰腺癌细胞通过代谢重编程优先摄取葡萄糖、谷氨酰胺等营养物质，导致TME中营养物质缺乏，抑制效应T细胞功能。例如：①葡萄糖竞争：肿瘤细胞高表达葡萄糖转运蛋白1（GLUT1），消耗葡萄糖，导致T细胞糖酵解受阻，功能下降；②色氨酸代谢：肿瘤细胞和MDSCs高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，犬尿氨酸可通过芳烃受体（AhR）抑制T细胞增殖；③精氨酸消耗：ARG1将精氨酸分解为鸟氨酸和尿素，导致T细胞精氨酸缺乏，抑制TCR信号传导。这些代谢产物的积累不仅直接抑制免疫细胞，还可通过调控T细胞分化促进免疫抑制。04胰腺癌免疫抑制微环境的逆转策略胰腺癌免疫抑制微环境的逆转策略针对胰腺癌免疫抑制微环境的复杂特征，逆转策略需“多靶点、多维度”协同，打破“基质屏障-免疫细胞-免疫检查点-代谢异常”的恶性循环。基质屏障靶向：解除物理与生物学隔离靶向CAFs的活化与功能CAFs是基质屏障的核心驱动因素，靶向CAFs的策略包括：①抑制CAFs活化：通过TGF-β受体抑制剂（如galunisertib）阻断TGF-β信号，减少CAFs分化；②靶向CAFs特异性标志物：如成纤维细胞激活蛋白（FAP）抗体偶联药物（ADC）或CAR-T细胞，清除活化的CAFs；③重编程CAFs表型：通过维甲酸受体激动剂（如tamibarotene）将myCAFs转化为具有免疫刺激表型的CAFs，减少ECM分泌。临床前研究显示，靶向CAFs可改善T细胞浸润，增强化疗和免疫治疗效果。基质屏障靶向：解除物理与生物学隔离降解细胞外基质与降低基质刚度针对ECM过度沉积的问题，可通过以下策略降解ECM：①透明质酸酶（如PEGPH20）：降解ECM中的透明质酸，降低基质刚度，改善药物递送；②基质金属蛋白酶（MMPs）抑制剂：调控MMPs活性，减少ECM过度降解导致的肿瘤转移；③靶向交联酶：如赖氨酰氧化酶（LOX）抑制剂，减少胶原交联，降低基质刚度。值得注意的是，ECM降解需谨慎避免促进肿瘤转移，需联合免疫治疗以同步激活抗肿瘤免疫。免疫细胞调控：恢复效应免疫细胞功能清除或抑制髓系抑制细胞MDSCs是胰腺癌TME中关键的免疫抑制细胞，靶向MDSCs的策略包括：①抑制MDSCs募集：通过CXCR2抑制剂（如SX-682）阻断CXCL12/CXCR2轴，减少MDSCs向肿瘤组织迁移；②清除MDSCs：使用抗Gr-1抗体或抗CD115抗体耗竭MDSCs；③抑制MDSCs功能：通过PI3Kγ抑制剂（如eganelisib）阻断MDSCs的免疫抑制功能，恢复T细胞活性。临床前研究显示，清除MDSCs可显著增强PD-1抑制剂在胰腺癌模型中的疗效。免疫细胞调控：恢复效应免疫细胞功能重编程肿瘤相关巨噬细胞极化将M2型TAMs重编程为M1型（经典激活型）TAMs是逆转免疫抑制的关键策略：①CSF-1R抑制剂（如pexidartinib）：阻断CSF-1/CSF-1R信号，减少M2型TAMs募集；②TLR激动剂（如TLR4激动剂脂多糖）：激活TAMs的TLR信号，促进M1型极化；③CD40激动剂（如selicrelumab）：激活CD40信号，增强TAMs的抗原呈递功能。临床研究显示，CSF-1R抑制剂联合PD-1抑制剂在晚期胰腺癌患者中显示出初步疗效，且安全性可控。免疫细胞调控：恢复效应免疫细胞功能调节调节性T细胞功能Tregs的免疫抑制功能可通过以下策略抑制：①CCR4抑制剂（如mogamulizumab）：阻断CCR4/CCL28轴，减少Tregs向肿瘤组织募集；②CTLA-4抗体：通过阻断CTLA-4减少Tregs的免疫抑制功能；③低剂量环磷酰胺：选择性抑制Tregs增殖，增强效应T细胞活性。值得注意的是，Tregs在维持免疫稳态中发挥重要作用，靶向Tregs需避免过度自身免疫反应。免疫检查点阻断：释放效应免疫细胞的“分子刹车”PD-1/PD-L1通路的靶向治疗尽管单药疗效有限，但PD-1/PD-L1抑制剂联合其他策略仍是逆转免疫抑制的重要方向：①联合化疗：吉西他滨、白蛋白紫杉醇等化疗药物可促进肿瘤细胞免疫原性死亡，释放肿瘤抗原，增强PD-1抑制剂疗效；②联合放疗：局部放疗可诱导免疫原性细胞死亡，上调PD-L1表达，形成“原位疫苗”效应；③联合基质靶向治疗：如透明质酸酶联合PD-1抑制剂，可改善T细胞浸润，增强疗效。临床试验（如POLO研究、NCT03260023）显示，PD-1抑制剂联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇在部分胰腺癌患者中可延长生存期。免疫检查点阻断：释放效应免疫细胞的“分子刹车”多免疫检查点联合阻断针对胰腺癌免疫检查点网络复杂的特点，多靶点联合阻断可能提高疗效：①PD-1/CTLA-4抗体联合：如纳武利尤单抗+伊匹木单抗，可同时抑制效应T细胞的抑制和外周活化阶段的抑制；②PD-1/LAG-3抗体联合：如PD-1抑制剂+relatlimab，可逆转T细胞耗竭；③PD-1/TIM-3抗体联合：如PD-1抑制剂+sabatolimab，可减少TIM-3介导的T细胞凋亡。临床前研究显示，多免疫检查点联合可显著增强抗肿瘤免疫，但临床需关注不良反应的增加。免疫检查点阻断：释放效应免疫细胞的“分子刹车”新型免疫检查点的靶向探索除PD-1/PD-L1和CTLA-4外，靶向LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型免疫检查点可能为胰腺癌治疗提供新选择。例如，抗TIGIT抗体（如tiragolumab）联合PD-1抑制剂在多种实体瘤中显示出疗效，胰腺癌相关的临床研究（如NCT04589956）正在进行中。此外，免疫检查点抑制剂与抗体药物偶联药物（ADC）的联合，如抗PD-L1ADC，可同时靶向肿瘤细胞和免疫细胞，提高疗效。代谢微环境调节：改善免疫细胞代谢功能改善肿瘤缺氧针对胰腺癌的缺氧特征，可通过以下策略改善缺氧：①抗血管生成药物：如贝伐珠单抗，减少肿瘤血管生成，改善血管通透性；②HIF-1α抑制剂：如PX-478，阻断HIF-1α信号，减少缺氧诱导的免疫抑制；③高压氧治疗：提高肿瘤组织氧分压，改善免疫细胞功能。临床前研究显示，改善缺氧可增强T细胞浸润，提高免疫治疗效果。代谢微环境调节：改善免疫细胞代谢功能调节营养物质代谢针对代谢异常导致的免疫抑制，可通过以下策略调节代谢：①IDO抑制剂：如epacadostat，阻断色氨酸代谢，减少犬尿氨酸积累，恢复T细胞功能；②ARG1抑制剂：如CB-1158，抑制精氨酸分解，改善T细胞精氨酸缺乏；③LDHA抑制剂：如FX11，阻断乳酸生成，减少乳酸介导的T细胞抑制。临床研究显示，IDO抑制剂联合PD-1抑制剂在晚期实体瘤中显示出一定疗效，但胰腺癌中的疗效尚需进一步验证。代谢微环境调节：改善免疫细胞代谢功能增强免疫细胞代谢适应性通过增强效应T细胞的代谢适应性，可提高其在TME中的功能：①激活AMPK信号：如二甲双胍，促进T细胞脂肪酸氧化，增强持久性；②促进糖酵解：如IL-7，增强T细胞糖酵解能力，支持增殖与功能；③线粒体功能增强：如抗氧化剂NAC，减少线粒体活性氧（ROS）积累，保护T细胞功能。这些策略可帮助效应T细胞克服代谢抑制，在TME中发挥抗肿瘤作用。05胰腺癌免疫抑制微环境逆转的联合治疗策略胰腺癌免疫抑制微环境逆转的联合治疗策略单一逆转策略难以打破胰腺癌免疫抑制微环境的“多重屏障”，联合治疗已成为必然选择。理想的联合治疗需兼顾“免疫激活”与“免疫微环境改善”，通过不同机制的协同作用，实现“1+1>2”的疗效。免疫联合化疗：化疗的“免疫原性死亡”效应与免疫激活化疗是胰腺癌的基础治疗，部分化疗药物可通过诱导免疫原性死亡（ICD）激活抗肿瘤免疫。例如：①吉西他滨：可促进肿瘤细胞释放HMGB1、ATP等危险信号，激活树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能，增强T细胞活化；②白蛋白紫杉醇：可与CAFs结合，减少ECM沉积，改善T细胞浸润；③奥沙利铂：可诱导肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活DCs。临床研究（如MPACT研究）显示，吉西他滨联合白蛋白紫杉醇可延长胰腺癌患者生存期，而联合PD-1抑制剂（如NCT02588846）可进一步提高疗效。联合治疗的时序和剂量优化是关键：化疗需在免疫治疗前或同步进行，以充分释放肿瘤抗原；同时需避免化疗药物的免疫抑制作用（如高剂量环磷酰胺可抑制T细胞增殖）。此外，化疗药物的剂量应兼顾“免疫激活”与“骨髓抑制”的平衡，通常采用中等剂量（如吉西他滨1000mg/m²）。免疫联合放疗：放疗的“原位疫苗”效应与局部免疫激活放疗通过诱导肿瘤细胞DNA损伤和ICD，发挥“原位疫苗”效应：①促进抗原释放：放疗可增加肿瘤抗原的释放，增强DCs的抗原呈递；②上调免疫检查点：放疗可上调PD-L1、MHCⅠ类分子等表达，增强免疫检查点抑制剂的疗效；③改变TME：放疗可减少CAFs数量，降低基质刚度，改善T细胞浸润。临床前研究显示，局部放疗联合PD-1抑制剂可显著抑制胰腺癌肿瘤生长，并产生远端效应（abscopaleffect）。联合治疗的策略需考虑放疗的剂量、分割方式及照射范围：①立体定向放疗（SBRT）：高剂量、少分次的SBRT可诱导更强的ICD效应；②局部照射：优先选择肿瘤负荷较大的部位照射，避免广泛照射导致的免疫抑制；③同步免疫治疗：放疗期间或放疗后立即使用免疫检查点抑制剂，以捕获放疗诱导的抗原释放。临床试验（如NCT02563994）显示，SBRT联合PD-1抑制剂在局部晚期胰腺癌患者中显示出良好的安全性及初步疗效。免疫联合靶向治疗：靶向治疗解除免疫抑制与增强免疫应答靶向治疗可针对胰腺癌的驱动基因及免疫抑制微环境，与免疫治疗产生协同作用：①KRAS抑制剂：如索托拉西布（针对G12C突变），可抑制肿瘤细胞增殖，减少免疫抑制因子分泌；②MEK抑制剂：如曲美替尼，可阻断MAPK信号，减少IL-6、TGF-β等免疫抑制因子产生；③PARP抑制剂：如奥拉帕利，针对BRCA突变患者，可增加肿瘤抗原释放，增强免疫治疗效果。临床前研究显示，KRAS抑制剂联合PD-1抑制剂可显著抑制胰腺癌肿瘤生长，并改善T细胞浸润。联合治疗的需考虑靶向治疗的生物标志物：例如，KRAS突变患者可能从KRAS抑制剂联合免疫治疗中获益；BRCA突变患者可能从PARP抑制剂联合免疫治疗中获益。此外，靶向治疗的剂量需避免过度抑制免疫细胞功能，如MEK抑制剂的高剂量可抑制T细胞增殖，需谨慎调整。免疫联合靶向治疗：靶向治疗解除免疫抑制与增强免疫应答（四）免疫联合细胞治疗：过继细胞治疗的“精准杀伤”与免疫微环境改善细胞治疗是胰腺癌免疫治疗的前沿方向，与免疫微环境逆转策略联合可增强疗效：①CAR-T细胞：针对胰腺癌特异性抗原（如Mesothelin、Claudin18.2）的CAR-T细胞可直接杀伤肿瘤细胞，同时释放细胞因子，激活TME中的免疫应答；②TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）治疗：扩增肿瘤浸润的T细胞并回输，可增强效应T细胞在TME中的数量与功能；③TCR-T细胞：针对肿瘤特异性抗原（如KRASG12V）的TCR-T细胞可识别并杀伤肿瘤细胞。临床前研究显示，CAR-T细胞联合PD-1抑制剂可克服T细胞的耗竭，增强抗肿瘤效果。免疫联合靶向治疗：靶向治疗解除免疫抑制与增强免疫应答联合治疗的挑战在于胰腺癌TME的免疫抑制性：CAR-T细胞在TME中易被CAFs、MDSCs等抑制，需联合基质靶向治疗或免疫检查点抑制剂。例如，抗MesothelinCAR-T细胞联合透明质酸酶可改善CAR-T细胞浸润，提高疗效。此外，