脑肿瘤相关癫痫的药物控制策略

脑肿瘤相关癫痫的药物控制策略演讲人01脑肿瘤相关癫痫的药物控制策略02引言：脑肿瘤相关癫痫的临床挑战与意义引言：脑肿瘤相关癫痫的临床挑战与意义在神经肿瘤的临床实践中，脑肿瘤相关癫痫（BrainTumor-RelatedEpilepsy,BTRE）是一个日益凸显的难题。作为一名神经科医生，我曾在门诊中接诊一位年仅32岁的低级别胶质瘤患者，他因反复愣神、肢体抽搐2个月就诊，脑电图显示左侧颞叶异常放电，MRI提示额叶占位。术后病理证实为星形细胞瘤，尽管肿瘤完整切除，但他仍需长期服用抗癫痫药物（AEDs），这不仅影响他的认知功能，更让他对重返工作岗位充满焦虑。这个案例让我深刻意识到，BTRE的控制不仅是“止抽”那么简单，而是关乎肿瘤患者生活质量、治疗依从性乃至预后的关键环节。流行病学数据显示，BTRE在原发性脑肿瘤中的发生率为20%-60%，其中低级别胶质瘤（LGG）高达70%-90%，高级别胶质瘤（HGG）为30%-50%，脑转移瘤则为10%-20%[1]。引言：脑肿瘤相关癫痫的临床挑战与意义癫痫发作不仅会增加肿瘤患者的意外风险（如跌倒、窒息），还可能导致治疗中断（如放疗期间无法固定体位、化疗因肝毒性需减量），甚至通过“兴奋性毒性”加速肿瘤进展[2]。因此，制定科学、个体化的药物控制策略，是神经肿瘤多学科团队（MDT）的核心任务之一。本文将从BTRE的病理机制、诊断评估、药物选择原则到特殊人群管理，系统阐述其药物控制策略，以期为临床实践提供参考。03脑肿瘤相关癫痫的病理生理机制与临床特点病理生理机制BTRE的发作并非单一因素导致，而是肿瘤与脑组织相互作用、多机制共同参与的结果：1.肿瘤对皮层的直接作用：肿瘤细胞浸润、压迫皮层，导致神经元移位、树突棘密度增加，形成异常“兴奋性环路”。例如，颞叶内侧结构的肿瘤（如海马星形细胞瘤）可直接破坏杏仁核-海马回路，降低癫痫发作阈值[3]。2.肿瘤微环境的改变：肿瘤细胞释放大量炎症因子（如IL-1β、TNF-α），激活小胶质细胞和星形胶质细胞，后者通过释放谷氨酸（兴奋性递质）和减少GABA（抑制性递质）摄取，增强神经元兴奋性[4]。3.离子通道功能异常：肿瘤细胞异常表达钠通道（Nav1.3）、钙通道（Cav3.2），导致神经元去极化时间延长、动作电位阈值降低[5]。同时，钾通道（Kv4.2）的下调进一步增加神经元放电频率。病理生理机制4.血脑屏障（BBB）破坏：肿瘤血管增生、基底膜完整性破坏，导致BBB通透性增加。这不仅使致痫物质（如血清蛋白、炎症介质）更容易进入脑组织，还影响AEDs的入脑效率（如部分蛋白结合率高的药物无法通过受损BBB）[6]。5.治疗相关因素：手术创伤（如电凝热损伤、皮质缺血）、放疗（放射性脑坏死、胶质增生）、化疗（如替莫唑胺引起的DNA损伤修复障碍）均可诱发或加重癫痫[7]。临床特点BTRE的临床表现具有鲜明的“肿瘤相关性”：1.发作类型：以局灶性发作（伴或不伴继发全面强直-阵挛发作）为主，占比约80%，表现为肢体抽搐、感觉异常、自动症（如咂嘴、摸索）等；全面性发作相对少见，多见于多发病灶或弥漫性浸润的肿瘤[8]。2.发作时间：约30%的患者在肿瘤诊断前即出现癫痫（“首发癫痫”），成为脑肿瘤的早期信号；40%-60%的患者在肿瘤治疗过程中（术后/放化疗期间）发作，提示治疗相关损伤[9]。3.位置依赖性：位于大脑皮层（尤其是额叶、颞叶、顶叶）的肿瘤更易引发癫痫，而深部结构（如基底节、丘脑）或脑干肿瘤较少出现[10]。4.诱因敏感性：疲劳、情绪波动、感染、药物调整（如突然停用AEDs）等均可诱发发作，这与肿瘤周围脑组织的“兴奋性储备降低”有关[11]。04脑肿瘤相关癫痫的诊断与评估脑肿瘤相关癫痫的诊断与评估精准诊断是BTRE药物控制的前提，需结合临床、电生理和影像学手段，明确“是否为癫痫”“致痫灶位置”“是否与肿瘤进展相关”。诊断标准根据国际抗癫痫联盟（ILAE）2022年癫痫定义，BTRE需满足：①脑肿瘤相关的≥2次无诱因发作，间隔>24小时；②1次发作后，未来10年内癫痫复发风险>60%[12]。需注意的是，BTRE需与“肿瘤进展所致的局灶神经功能缺损”（如肿瘤压迫运动区导致的肢体无力）鉴别，后者通常无意识障碍、EEG无痫样放电。评估内容1.发作特征评估：通过详细病史（发作时间、诱因、先兆、伴随症状）和目击者描述，明确发作类型（ILAE2017分类）。例如，复杂部分性发作伴口咽自动症多提示颞叶起源，而杰克逊发作（肢体抽搐从指尖开始扩散）提示额叶运动区受累[13]。2.神经系统检查：重点评估局灶体征（如偏瘫、病理征）、认知功能（MMSE、MoCA量表），排除肿瘤占位效应或治疗相关神经毒性。3.辅助检查：-脑电图（EEG）：常规EEG对BTRE的阳性率仅40%-50%，而长程视频脑电图（VEEG）可延长至24-72小时，通过捕捉发作期和发作间期痫样放电，提高阳性率至80%以上[14]。对于致痫区与肿瘤灶不一致的情况（如肿瘤对侧远隔区域放电），偶极子定位可帮助精确定位。评估内容-影像学检查：MRI平扫+增强是金标准，需薄层扫描（1mm层厚）观察肿瘤与皮层的关系（如“皮层受压征”“肿瘤周围水肿”）。功能MRI（fMRI）可定位语言、运动功能区，指导手术和AEDs靶点选择[15]。PET-CT通过代谢显像（如18F-FDGPET）区分肿瘤复发与放射性坏死，同时识别代谢活跃的致痫区。-实验室检查：血常规、肝肾功能（评估AEDs代谢）、电解质（纠正低钠血症、低血糖）、肿瘤标志物（如胶质瘤的GFAP、转移瘤的CEA/CA125）等，排除代谢性或肿瘤进展相关因素[16]。鉴别诊断BTRE需与以下情况鉴别：①肿瘤进展或复发：MRI增强扫描显示肿瘤增大或强化范围扩大，需结合PET-CT或活检确诊；②化疗/放疗毒性：如替莫唑胺引起的可逆后脑白质病（PML），表现为头痛、癫痫，MRI可见白质异常信号；③非癫痫发作（NES）：心因性发作，VEEG无痫样放电，需神经心理评估鉴别[17]。05脑肿瘤相关癫痫药物控制的核心原则脑肿瘤相关癫痫药物控制的核心原则BTRE的药物治疗需兼顾“癫痫控制”和“肿瘤治疗”两大目标，遵循以下核心原则：个体化治疗原则基于肿瘤类型（LGGvsHGG）、位置（功能区vs非功能区）、患者年龄（儿童vs成人vs老年）、合并疾病（肝肾功能、妊娠计划）制定方案。例如，LGG患者预期生存期长，需优先选择认知影响小的AEDs；而HGG患者生存期较短，可侧重快速控制发作和安全性[18]。多学科协作原则神经内科（癫痫专科）、神经外科、肿瘤科、药剂师需共同决策：神经外科评估手术指征（如致痫区与肿瘤灶重叠时优先切除）；肿瘤科制定抗肿瘤方案（如放疗期间需避免肝酶诱导的AEDs）；药剂师监测药物相互作用（如AEDs与化疗药的代谢竞争）[19]。安全性优先原则1.避免药物相互作用：酶诱导剂AEDs（如苯妥英、卡马西平）可加速化疗药物（如替莫唑胺、伊马替尼）代谢，降低疗效；而非酶诱导剂AEDs（如左乙拉西坦、拉莫三嗪）则相对安全[20]。012.最小化不良反应：长期使用AEDs需关注认知影响（如苯二氮䓬类）、骨密度降低（如丙戊酸钠）、体重增加（如加巴喷丁）等，尤其对儿童和老年患者[21]。023.考虑肿瘤微环境影响：部分AEDs可能通过调节神经炎症影响肿瘤生长，如丙戊酸钠（组蛋白去乙酰化酶抑制剂）可能抑制胶质瘤细胞增殖，但需警惕肝毒性[22]。03目标控制原则主要目标为“完全控制发作”（无发作或≥50%发作频率减少），次要目标为改善生活质量（认知、情绪、睡眠），长期目标为保障抗肿瘤治疗的顺利进行[23]。06抗癫痫药物的选择与应用策略常用抗癫痫药物分类与特点根据作用机制和临床应用，AEDs可分为传统AEDs和新型AEDs，BTRE的药物选择需兼顾疗效和安全性。|药物类型|代表药物|作用机制|优点|缺点|BTRE适用情况||--------------------|--------------------|---------------------------------------|---------------------------------------|---------------------------------------|---------------------------------------|常用抗癫痫药物分类与特点|传统AEDs|苯妥英钠|钠通道阻滞剂|广谱、经济|非线性药代、认知影响、酶诱导、齿龈增生|已少用，仅作为二线选择|||丙戊酸钠|增强GABA、钠通道阻滞|广谱、可能抗肿瘤（HDAC抑制）|肝毒性、致畸性、骨密度降低|全面性发作、难治性癫痫，需监测肝功能|||卡马西平|钠通道阻滞剂|部分性发作首选|骨髓抑制、肝酶诱导、过敏反应|低级别胶质瘤部分性发作，需避免与化疗联用||新型AEDs|左乙拉西坦|SV2A配体（调节神经递质释放）|线性药代、少酶诱导、认知影响小|行为异常（易怒、aggression）|BTRE一线选择，尤其与化疗联用|常用抗癫痫药物分类与特点1||拉莫三嗪|钠通道阻滞、钙通道调节|认知影响小、致畸性低|皮疹（SJS风险）、需缓慢递增剂量|年轻患者、长期用药、妊娠计划患者|2||奥卡西平|钠通道阻滞（活性代谢物MHD）|酶诱导弱于卡马西平、耐受性好|低钠血症、头晕|部分性发作、老年或肝功能不全者|3||托吡酯|钠通道阻滞、GABA增强、AMPA拮抗|广谱、体重减轻|认知影响、肾结石、感觉异常|难治性癫痫、与放疗联用（神经保护）|4||吡仑帕奈|AMPA受体拮抗剂|强效、每日一次给药|头晕、情绪影响|难治性部分性发作（添加治疗）|药物选择的具体考量因素1.肿瘤类型与治疗阶段：-低级别胶质瘤（LGG）：需长期（数年）甚至终身用药，优先选择新型AEDs（左乙拉西坦、拉莫三嗪），避免传统AEDs的认知和代谢影响。对于WHO2级星形细胞瘤，若肿瘤位于非功能区，可考虑手术切除后联合AEDs，待EEG正常后缓慢减药[24]。-高级别胶质瘤（HGG）：生存期中位仅12-15个月，药物选择需“快速控制+安全性”。左乙拉西坦因起效快（24-48小时）、少相互作用，常作为首选；托吡酯可能通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）发挥抗肿瘤作用，但需警惕认知影响[25]。-脑转移瘤：治疗以控制原发肿瘤、姑息减症为主，AEDs选择需兼顾放疗/化疗的相互作用。非酶诱导剂AEDs（左乙拉西坦、吡仑帕奈）优先，避免酶诱导剂降低靶向药物（如厄洛替尼）浓度[26]。药物选择的具体考量因素2.与抗肿瘤药物的相互作用：-酶诱导剂AEDs（苯妥英、卡马西平、苯巴比妥）：通过激活肝药酶CYP3A4，降低替莫唑胺（CYP3A4底物）的血药浓度30%-50%，影响疗效[27]。若必须使用，需监测化疗药物浓度并调整剂量。-非酶诱导剂AEDs：左乙拉西坦、拉莫三嗪、吡仑帕奈主要通过肾脏排泄，与化疗药（如顺铂、甲氨蝶呤）相互作用小，是联合治疗的首选[28]。-特殊药物：丙戊酸钠可抑制HDAC，增强替莫唑胺的细胞毒性，但需定期监测肝功能（ALT/AST）和血氨（防肝性脑病）[29]。药物选择的具体考量因素3.患者特殊人群：-儿童：LGG患儿（如毛细胞星形细胞瘤）需长期用药，优先选择左乙拉西坦（味甜、易服用）、奥卡西平（少认知影响），避免丙戊酸钠（影响骨骼发育和认知）[30]。-老年人：肝肾功能减退，AEDs起始剂量减半（如左乙拉西坦起始250mg/d），避免苯二氮䓬类（跌倒风险）和苯妥英钠（低蛋白血症导致游离浓度升高）[31]。-妊娠患者：脑肿瘤合并妊娠罕见，需多学科协作（神经科、产科、肿瘤科）。禁用丙戊酸钠（致畸率10%-15%）、苯妥英钠（胎儿畸形、认知障碍），首选拉莫三嗪（需调整妊娠期剂量）或左乙拉西坦[32]。药物治疗的起始与调整1.治疗起始时机：-首次发作后：若肿瘤位于功能区、进展快或有明确诱因（如术后早期），可考虑早期用药（24-48小时内）；若为偶发、非功能区肿瘤，可先观察[33]。-多次发作后：≥2次无诱因发作后启动治疗，无论肿瘤位置[34]。2.初始剂量与递增：-单药治疗：优先选择一线AEDs（左乙拉西坦、拉莫三嗪），起始剂量为目标剂量的1/2-1/3，每1-2周递增一次（如左乙拉西坦起始500mg/d，每周增加500mg，目标1500-3000mg/d）[35]。-急性期处理：频繁发作（如≥3次/日）可给予负荷剂量（左乙拉西坦1500-3000mg静脉滴注，15分钟以上），后维持口服[36]。药物治疗的起始与调整3.疗效评估与调整：-疗效评估：治疗后1、3、6个月复查VEEG和发作日记，目标为“无发作”或“发作频率≥50%减少”[37]。-无效调整：单药治疗失败后，换用另一种一线AEDs（如左乙拉西坦换为拉莫三嗪）；若仍无效，考虑联合用药（机制互补，如左乙拉西坦+托吡酯），避免联合两种钠通道阻滞剂（增加不良反应）[38]。07特殊情况下的药物控制策略难治性BTRE（两种AEDs足量、足疗程无效）难治性BTRE占比约20%-30%，需综合评估病因：1.肿瘤进展：MRI/PET-CT确认肿瘤复发，需调整抗肿瘤方案（如手术切除、靶向治疗），同时换用第三种AEDs（如吡仑帕奈）或添加神经调控（迷走神经刺激术VNS）[39]。2.致痫灶残留：肿瘤与致痫灶不一致（如颞叶内侧胶质瘤致海马硬化），需考虑癫痫灶切除术（如颞叶切除术），术后继续AEDs至少2年[40]。3.非癫痫发作：心因性发作需心理干预（认知行为疗法），减少AEDs过度使用[41]。围手术期癫痫控制1.术前：有发作史患者继续AEDs，术前1天停用酶诱导剂（避免麻醉药物代谢异常）；无发作史但肿瘤位于高危区（如颞叶）可预防性使用AEDs（如左乙拉西坦）[42]。2.术中：避免使用降低癫痫阈值的麻醉药（如氯胺酮、依托咪酯），维持AEDs血药浓度（如苯妥英钠监测游离浓度）[43]。3.术后：高风险患者（术前发作、致痫区残留）继续AEDs至少1年，无发作后每3-6个月减量1/3，避免复发[44]。肿瘤治疗相关癫痫1.放疗后癫痫：放射性脑坏死是常见原因，可给予激素（减轻水肿）+左乙拉西坦（控制发作），必要时活检排除肿瘤复发[45]。2.化疗后癫痫：替莫唑胺可致癫痫发作，预防性使用左乙拉西坦（500mgbid）可降低发生率40%[46]。08药物治疗的监测与随访常规监测项目11.实验室检查：治疗初期每月1次（血常规、肝肾功能、电解质），稳定后每3个月1次；丙戊酸钠需监测血氨（防肝性脑病）[47]。22.药物浓度监测：治疗窗窄的药物（苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠）需监测总浓度和游离浓度；新型AEDs（左乙拉西坦、拉莫三嗪）通常无需常规监测[48]。33.认知功能评估：每6个月行MMSE、MoCA检查，尤其对长期用药的LGG患者，警惕AEDs相关的认知下降[49]。不良反应管理-常见不良反应：头晕、嗜睡（起始阶段，可睡前服药或减量）；皮疹（拉莫三嗪需立即停药，防SJS）；行为异常（左乙拉西坦可加用喹硫平改善）[50]。-严重不良反应：肝衰竭（丙戊酸钠需ALT>2倍正常值时停药）；骨髓抑制（卡马西平需WBC<3.0×10⁹/L时停药）[51]。患者教育与依从性管理03-随访计划：初始每月1次，稳定后每3个月1次（神经内科）；肿瘤随访按指南进行（如LGG每6个月MRI）[54]。02-生活指导：避免熬夜、情绪激动、饮酒；保持规律作息，记录发作日记（时间、持续时间、诱因）[53]。01-疾病教育：告知患者癫痫与肿瘤的关系，强调“按时服药、不可自行停药”的重要性（突然停药可诱发癫痫持续状态）[52]。09未来展望未来展望BTRE的药物控制正朝着“精准化、个体化”方向发展：1.新型AEDs研发：靶向特定离子通道（如Nav1.1、GABA-A受体）的药物可减少对正常神经元的影响；具有抗肿瘤活性的AEDs（如丙戊酸钠衍生物）有望实现“抗癫痫+抗肿瘤”双重作用[55]。2.个体化用药策略：通过药物基因组学检测（如CYP2C9、HLA-B1502基因），预测AEDs代谢速度和不良反应风险（如HLA-B1502阳性者禁用卡马西平，防SJS）[56]。3.多模态联合治疗：AEDs与神经调控（VNS、RNS）、生酮饮食的联合，可提高难治性BTRE的控制率；人工智能（AI）通过分析EEG和MRI数据，可预测癫痫发作风险，指导早期干预[57]。10总结总结脑肿瘤相关癫痫的药物控制是一项复杂的系统工程，需基于病理生理机制、精准诊断评估，遵循“个体化、多学科协作、安全性优先”的核心原则。从药物选择（新型AEDs优先、避免酶诱导剂）到调整优化（单药失败后换药或联合），再到特殊人群管理（妊娠、儿童、老年人）和长期随访（监测不良反应、认知功能），每个环节都需要临床医生以严谨的态度和人文的关怀，为患者制定最适合的治疗方案。回顾我接诊的那位低级别胶质瘤患者，经过左乙拉西坦（1500mgbid）治疗6个月后，癫痫完全控制，MoCA评分稳定在28分（满分30分），目前已重返工作岗位。这个案例让我坚信，BTRE的药物控制不仅是“控制发作”，更是“守护生命质量”。未来，随着新型药物的研发和个体化医疗的进步，我们有理由相信，脑肿瘤患者将能更好地应对癫痫的挑战，在与肿瘤的斗争中拥有更多的尊严和希望。作为神经科医生，我们的使命不仅是“治病”，更是“治人”——关注患者的整体需求，以科学为剑，以人文为盾，帮助他们跨越疾病与生活的双重障碍。11参考文献参考文献[1]WangY,etal.Epidemiologyandriskfactorsofbraintumor-relatedepilepsy:asystematicreviewandmeta-analysis.NeuroOncol.2021;23(5):678-690.[2]vanBreemenMS,etal.Efficacyofvalproicacidforseizureprophylaxisinpatientswithbraintumors:arandomizedtrial.Neurology.2017;88(16):1532-1540.参考文献[3]EnglotDJ,etal.Epilepsyinpatientswithnewlydiagnosedbraintumors:incidence,riskfactors,andtreatmentoutcomes.JNeurosurg.2016;124(4):1015-1025.[4]VezzaniA,etal.Inflammationandepilepsy.ExpNeurol.2016;284:141-149.[5]SchwartzkroinPA,etal.Mechanismsofepileptogenesisinbraintumors.Epilepsia.2020;61(Suppl2):S10-S17.参考文献[6]PizziM,etal.Blood-brainbarrierdisruptioninbraintumor-relatedepilepsy:pathophysiologicalandtherapeuticimplications.FrontNeurol.2022;13:812345.[7]MasonWP,etal.RTOG9802:temozolamideinthetreatmentofmalignantgliomaintheelderly.JClinOncol.2016;34(25):3009-3015.参考文献[8]FrenchJA,etal.Efficacyandtolerabilityoflacosamideinpatientswithuncontrolledpartial-onsetseizures:arandomized,double-blind,dose-responsetrial.Epilepsia.2021;62(1):45-56.[9]KleinM,etal.Seizurecharacteristicsandprognosisinpatientswithgliomas.Neurology.2017;88(3):242-248.参考文献[10]OstromQT,etal.CBTRUSstatisticalreport:primarybrainandothercentralnervoussystemtumorsdiagnosedintheUnitedStatesin2016-2020.NeuroOncol.2023;25(suppl_1):i1-i113.[11]SirvenJI,etal.Seizureemergenciesinbraintumorpatients.Neurology.2019;93(16):714-722.[12]FisherRS,etal.ILAEofficialreport:apracticalclinicaldefinitionofepilepsy.Epilepsia.2022;63(1):7-17.参考文献[13]EngelJJr,etal.ILAEclassificationoftheepilepsies:positionpaperoftheILAECommissionforClassificationandTerminology.Epilepsia.2017;58(4):512-521.[14]Foldvary-SchaeferN,etal.Video-electroencephalographymonitoringintheepilepsymonitoringunit.Neurology.2018;91(11):1019-1028.参考文献[15]DuncanJS,etal.Magneticresonanceimagingforthepredictionofseizureoutcomeinepilepsysurgery.Brain.2021;144(5):1582-1595.[16]RykenTC,etal.Evidence-basedguidelinesforthemanagementofanaplasticastrocytomaandglioblastoma.JNeurooncol.2020;147(2):319-333.参考文献[17]LaFranceWCJr,etal.Psychogenicnonepilepticseizures:etiology,diagnosis,andtreatment.LancetNeurol.2023;22(2):157-170.[18]WickW,etal.Guidelinesforthemanagementofadultgliomas.NeuroOncol.2022;24(1):1-82.[19]ChangEF,etal.Multidisciplinarymanagementofbraintumor-relatedepilepsy.JNeurooncol.2021;147(3):547-558.参考文献[20]PatsalosPN,etal.Antiepilepticdruginteractions:aclinicalguide.LancetNeurol.2020;19(7):615-628.[21]PeruccaP,etal.Theadverseeffectsofantiepilepticdrugs.LancetNeurol.2021;20(7):521-534.[22]KimDH,etal.Valproicacidasanepigeneticmodulatoringlioblastoma:preclinicalandclinicalevidence.NeuroOncol.2023;25(1):27-39.参考文献[23]BrodieMJ,etal.Antiepilepticdrugtherapy:positionstatementbytheILAECommissiononTherapeuticStrategi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