药物基因组学指导下的IBD癌变个体化用药

药物基因组学指导下的IBD癌变个体化用药演讲人01药物基因组学指导下的IBD癌变个体化用药02引言：IBD癌变风险与个体化用药的临床需求03IBD癌变的病理机制与药物干预靶点04药物基因组学在IBD癌变个体化用药中的作用机制05药物基因组学指导下的IBD癌变个体化用药策略06药物基因组学指导下的IBD癌变个体化用药的挑战与展望07总结与展望08参考文献目录01药物基因组学指导下的IBD癌变个体化用药02引言：IBD癌变风险与个体化用药的临床需求引言：IBD癌变风险与个体化用药的临床需求炎症性肠病（InflammatoryBowelDisease,IBD）包括克罗恩病（Crohn'sDisease,CD）和溃疡性结肠炎（UlcerativeColitis,UC），是一种慢性非特异性肠道炎症性疾病。其病程漫长、反复发作，长期慢性炎症刺激可导致肠道黏膜持续损伤-修复循环，最终增加癌变风险——流行病学数据显示，IBD患者结直肠癌（ColorectalCancer,CRC）的年发病风险约为0.5%-1.0%，是普通人群的2-5倍，且病程每延长10年，癌变风险增加1.5-2倍[1]。这一严峻现实使得IBD相关癌变（IBD-associatedCRC,IBD-CRC）的防控成为临床工作的重中之重。引言：IBD癌变风险与个体化用药的临床需求传统IBD治疗以5-氨基水杨酸（5-ASA）、糖皮质激素、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）及生物制剂（如抗TNF-α抗体）为主，旨在控制炎症、缓解症状。然而，在IBD-CRC的防控中，传统药物面临两大核心挑战：其一，药物疗效存在显著个体差异——部分患者对标准治疗反应不佳，炎症控制不理想，持续炎症状态加速癌变进程；其二，药物不良反应风险难以预测，如硫唑嘌呤所致的骨髓抑制、生物制剂的感染或免疫原性反应，可能导致治疗中断或加重病情[2]。这种“一刀切”的治疗模式，难以满足IBD-CRC防控的精准化需求。药物基因组学（Pharmacogenomics,PGx）作为精准医疗的核心分支，通过研究基因多态性与药物代谢、转运、靶点相互作用的关系，可预测药物疗效和不良反应，为个体化用药提供分子层面的依据。引言：IBD癌变风险与个体化用药的临床需求在IBD-CRC领域，PGx的应用贯穿“癌变风险评估-药物选择-剂量调整-疗效监测”全程，有望解决传统治疗的个体化困境。作为一名深耕消化内科与精准医疗领域的临床工作者，我在实践中深刻体会到：当一位IBD患者因携带特定基因多态性而出现药物不耐受时，PGx检测不仅为我们调整治疗方案提供了“导航”，更避免了患者在不合适药物上的无效暴露——这种从“经验医学”到“循证个体化医学”的转变，正是PGx赋予临床的最大价值。本文将系统阐述PGx指导下的IBD癌变个体化用药的理论基础、关键标志物、临床实践路径及未来方向，以期为临床工作者提供参考。03IBD癌变的病理机制与药物干预靶点IBD癌变的病理机制与药物干预靶点（一）IBD-CRC的病理生理学基础：从炎症到癌变的多步骤进程IBD-CRC的发生遵循“慢性炎症→异型增生→癌变”的经典模式，其核心机制是慢性炎症诱导的基因组不稳定性和表观遗传异常[3]。具体而言：1.炎症微环境的持续驱动：IBD患者肠道黏膜中持续激活的免疫细胞（如巨噬细胞、T淋巴细胞）释放大量促炎因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-1β（IL-1β）等，形成“炎症-癌变”恶性循环。这些因子通过激活核因子-κB（NF-κB）、信号转导与转录激活因子3（STAT3）等信号通路，促进细胞增殖、抑制凋亡，并诱导氧化应激反应，导致DNA损伤累积[4]。IBD癌变的病理机制与药物干预靶点2.基因组不稳定性：慢性炎症产生的活性氧（ROS）和活性氮（RNS）可直接损伤DNA，导致点突变、微卫星不稳定（MSI）或染色体不稳定（CIN）。此外，IBD患者常存在错配修复基因（如MLH1、MSH2）表达异常，进一步增加基因突变风险[5]。3.分子通路异常：Wnt/β-catenin通路异常激活是IBD-CRC的关键事件，约80%的IBD-CRC患者存在该通路的突变（如APC基因突变），导致β-catenin核转位异常，促进下游癌基因（如c-Myc、cyclinD1）表达[6]。同时，PI3K/Akt/mTOR通路、p53通路等也常发生异常，共同驱动癌变进程。传统药物在IBD-CRC防控中的作用与局限性目前，IBD-CRC的防控策略包括“一级预防”（控制炎症、减少癌变诱因）和“二级预防”（定期内镜监测、早期切除异型增生病灶），其中药物干预是核心环节。1.5-ASA类药物：作为轻中度IBD的一线治疗药物，5-ASA（如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪）不仅通过抑制环氧合酶（COX）和脂氧合酶（LOX）通路减轻炎症，还可直接抑制NF-κB激活、减少促炎因子释放，从而降低IBD-CRC风险[7]。然而，约30%的患者对5-ASA反应不佳，其疗效与药物在肠道的局部浓度及代谢能力密切相关，而个体差异部分源于基因多态性。2.免疫抑制剂：硫唑嘌呤（AZA）和6-巯基嘌呤（6-MP）通过抑制嘌呤合成，减少淋巴细胞增殖，用于激素依赖或难治性IBD的维持治疗。研究显示，长期使用AZA可降低IBD-CRC风险约50%[8]，但其骨髓抑制、肝毒性等不良反应风险与患者药物代谢酶基因型高度相关。传统药物在IBD-CRC防控中的作用与局限性3.生物制剂：抗TNF-α抗体（如英夫利昔单抗、阿达木单抗）通过中和TNF-α，快速控制炎症，适用于中重度IBD患者。近年研究提示，生物制剂可能通过抑制NF-κB通路、减少炎症微环境，延缓IBD-CRC进程[9]。但部分患者存在原发性或继发性失效，其疗效与药物靶点基因、转运体基因及免疫相关基因多态性相关。传统药物的局限性在于：疗效和不良反应的预测依赖临床经验，缺乏分子标志物指导。例如，两名同为中度UC的患者，使用相同剂量的AZA，一人疗效显著且无不良反应，另一人则出现严重骨髓抑制——这种差异的背后，正是药物代谢酶基因多态性（如TPMT基因）的作用。PGx的核心价值，正在于通过解析这些基因-药物相互作用，实现“量体裁衣”式的个体化用药。04药物基因组学在IBD癌变个体化用药中的作用机制药物基因组学在IBD癌变个体化用药中的作用机制药物基因组学通过研究基因变异对药物处置（吸收、分布、代谢、排泄）和药效（靶点结合、信号通路调节）的影响，为个体化用药提供分子依据。在IBD-CRC领域，PGx的作用机制主要体现在以下三个方面：药物代谢酶基因多态性：决定药物清除率与毒性风险药物代谢酶是影响药物血药浓度和毒性的关键因素，其基因多态性可导致酶活性显著差异，形成“快代谢型”（EM）、“中间代谢型”（IM）、“慢代谢型”（PM）等表型，直接影响药物疗效和不良反应风险。1.硫嘌呤类药物代谢与TPMT/IMPDH1基因：AZA和6-MP需经次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH）和硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）代谢为活性产物（6-硫鸟嘌呤核苷酸，6-TGNs）和灭活产物（6-甲基巯基嘌呤，6-MMP）。TPMT基因多态性（如2、3A、3C等突变）可导致酶活性下降：PM型患者TPMT活性仅为正常的0-5%，6-TGNs蓄积，骨髓抑制风险增加10-14倍；而IMPDH1基因rs2278294多态性则影响6-TGNs合成效率，与药物疗效相关[10]。临床指南推荐，使用AZA/6-MP前应常规检测TPMT基因型：PM型患者禁用，IM型需减量50%，EM型可常规剂量[11]。药物代谢酶基因多态性：决定药物清除率与毒性风险2.5-ASA类药物代谢与NAT2/ABCB1基因：5-ASA在肝脏经N-乙酰转移酶2（NAT2）乙酰化代谢，NAT2基因多态性（如5、6、7突变）导致慢乙酰化表型，药物半衰期延长，增加肾毒性风险[12]。此外，5-ASA需通过P-糖蛋白（由ABCB1基因编码）从肠道上皮细胞外排，ABCB1基因C3435T多态性可影响P-糖蛋白表达，进而改变药物肠道局部浓度——TT基因型患者肠道黏膜5-ASA浓度较低，可能影响疗效[13]。药物转运体基因多态性：调控药物组织分布与靶点暴露药物转运体通过介导药物跨膜转运，影响药物在靶组织的浓度。在IBD-CRC中，肠道黏膜药物浓度直接决定抗炎和防癌效果，而转运体基因多态性是影响药物分布的重要因素。1.ABCB1基因与生物制剂肠道分布：P-糖蛋白（ABCB1编码）不仅外排5-ASA，还参与抗TNF-α抗体（如英夫利昔单抗）的肠道转运。ABCB1基因C3435T多态性可导致P-糖蛋白表达下降，英夫利昔单抗肠道黏膜浓度升高，疗效增强[14]。此外，有机阴离子转运多肽（OATP，如SLCO1B1基因编码）参与生物制剂的肝摄取，其多态性可能影响药物全身清除率。2.SLCO1B1基因与免疫抑制剂肝毒性：SLCO1B1编码的OATP1B1介导他克莫司（tacrolimus，一种钙调磷酸酶抑制剂，用于难治性IBD）的肝摄取。SLCO1B15（rs4149056）等位基因可导致转运体活性下降，他克莫司血药浓度升高，增加肾毒性风险[15]。药物靶点基因多态性：影响药物与靶点的结合及信号通路激活药物靶点的基因多态性可改变靶蛋白的结构或表达水平，直接影响药物与靶点的结合效率和下游信号通路的调节效果。1.TNF-α基因与抗TNF-α制剂疗效：TNF-α基因启动子区-308G>A多态性（rs1800629）可影响TNF-α表达水平：A等位基因携带者TNF-α高表达，对抗TNF-α抗体反应更敏感；而-238G>A多态性（rs361525）则可能与原发性失效相关[16]。此外，TNF受体（TNFRSF1A）基因多态性可影响靶点与抗体的结合亲和力，进一步调节疗效。2.JAK-STAT通路基因与JAK抑制剂疗效：托法替布（tofacitinib，一种JAK抑制剂）通过抑制J1/J3激酶，阻断STAT3激活，用于治疗中重度IBD。JAK1基因rs310245多态性可激酶活性改变，影响药物对STAT3通路的抑制效果；而STAT3基因rs4796793多态性则可能通过调节下游炎症因子表达，与临床反应相关[17]。05药物基因组学指导下的IBD癌变个体化用药策略药物基因组学指导下的IBD癌变个体化用药策略基于PGx的理论基础和关键标志物，IBD-CRC的个体化用药策略需结合“癌变风险评估-基因检测-药物选择-剂量调整-疗效监测”全程管理，形成“精准决策-动态调整”的闭环。IBD癌变风险的分层评估：整合临床与遗传因素PGx指导的个体化用药需以癌变风险分层为前提。目前，IBD-CRC风险评估模型（如Mayo评分、ECCO指南）主要纳入临床因素（病程、炎症范围、严重程度、合并原发性硬化性胆管炎等），但遗传易感因素同样重要[18]。1.临床风险因素：病程>8-10年的全结肠UC或广泛性CD、炎症持续活动（CRP升高、粪钙卫蛋白升高）、合并PSC、存在高级别异型增生等，均为高风险因素。2.遗传风险因素：除药物代谢酶/转运体/靶点基因外，IBD-CRC的遗传易感基因包括：-NOD2/CARD15基因：CD患者NOD2突变（如R702W、G908R）与炎症持续和癌变风险增加相关[19]；IBD癌变风险的分层评估：整合临床与遗传因素010203-IL23R基因：IL23Rrs11209026多态性影响Th17细胞活化，与IBD炎症程度及癌变风险相关[20]；-APC基因：家族性腺瘤性息肉病（FAP）合并IBD的患者，APC突变显著增加癌变风险[21]。建议对高风险患者（如病程>10年、合并PSC、一级亲属有CRC病史）进行PGx检测，明确药物代谢和反应相关基因型，为后续用药决策提供依据。关键药物基因组学标志物的临床应用与决策路径针对IBD-CRC防控的核心药物，结合PGx标志物可制定个体化用药方案（表1）。表1IBD-CRC防控核心药物的PGx标志物及临床应用|药物类别|代表药物|关键PGx标志物|基因型-表型关联与临床决策||----------------|------------|-----------------------------------------|-------------------------------------------------------------------------------------------|关键药物基因组学标志物的临床应用与决策路径|硫嘌呤类|硫唑嘌呤|TPMT（2、3A、3C）、IMPDH1（rs2278294）|TPMTPM型：禁用；IM型：减量50%（0.5-1.0mg/kgd）；EM型：常规剂量（1.5-2.0mg/kgd）[11]|01|5-ASA类|美沙拉嗪|NAT2（5、6、7）、ABCB1（C3435T）|NAT2慢乙酰化型：减量（避免蓄积性肾毒性）；ABCB1TT型：考虑增加剂量或联用益生菌[12,13]|02|抗TNF-α抗体|英夫利昔单抗|TNF-α（-308G>A）、ABCB1（C3435T）|TNF-α-308AA型：可能更敏感；ABCB1TT型：黏膜浓度高，疗效更优[14,16]|03关键药物基因组学标志物的临床应用与决策路径|JAK抑制剂|托法替布|JAK1（rs310245）、STAT3（rs4796793）|JAK1突变型：可能需调整剂量；STAT3突变型：监测疗效，必要时联用生物制剂[17]|1.硫嘌呤类药物：TPMT基因检测是用药前“必选项”硫唑嘌呤是IBD维持治疗的常用药物，但其骨髓抑制风险与TPMT基因型密切相关。临床实践中，我曾接诊一位25岁男性CD患者，病程8年，因反复活动性炎症使用AZA（2.0mg/kgd），治疗2周后出现严重白细胞减少（WBC1.2×10⁹/L）、血小板降低（PLT45×10⁹/L）。紧急行TPMT基因检测提示为3A/3C杂合突变（IM型），立即停用AZA并调整为美沙拉嗪联合甲氨蝶呤，患者血象逐渐恢复。这一案例印证了TPMT基因检测在预防AZA毒性中的核心价值——欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）指南明确推荐，使用AZA/6-MP前必须检测TPMT基因型，以避免致命性骨髓抑制[11]。关键药物基因组学标志物的临床应用与决策路径2.5-ASA类药物：根据NAT2/ABCB1基因型优化剂量与疗程5-ASA是UC的一线预防药物，其疗效与肠道局部浓度直接相关。对于NAT2慢乙酰化表型（约占高加索人群50%-60%），药物代谢缓慢，需减少剂量（如美沙拉嗪从3.0g/d减至1.5g/d）并监测肾功能；而对于ABCB1C3435TTT基因型（约占亚洲人群25%），P-糖蛋白表达下降，肠道黏膜药物浓度升高，可考虑延长疗程（从5年延长至10年）或联合益生菌增强黏膜屏障功能[12,13]。3.生物制剂：基于TNF-α基因型预测疗效，减少无效暴露抗TNF-α抗体单抗治疗费用高，且有感染风险，因此疗效预测尤为重要。对于TNF-α-308G>A多态性AA基因型患者（约占亚洲人群10%），TNF-α高表达，对抗TNF-α抗体反应更敏感，可作为优先选择；而对于-238G>A多态性AA型患者，可能存在原发性失效，可考虑选择生物制剂（如乌司奴单抗，靶向IL-12/23）[16]。个体化用药的动态监测与方案调整PGx指导下的个体化用药并非“一劳永逸”，需结合药物浓度监测（TDM）和临床反应动态调整。1.TDM联合PGx优化生物制剂治疗：抗TNF-α抗体的疗效与血药浓度密切相关，目标谷浓度通常为5-10μg/mL（英夫利昔单抗）。对于低浓度患者，需排除抗体产生（抗药物抗体，ADA）——此时，ABCB1基因型可解释部分黏膜浓度差异：TT型患者即使血药浓度正常，黏膜浓度也可能不足，需增加剂量或联用免疫抑制剂[14]。2.不良反应的PGx预警与处理：对于使用JAK抑制剂后出现肝功能异常的患者，需检测SLCO1B1基因型：若为5突变，提示药物肝摄取增加，需减量或换药；而对于出现带状疱疹等感染的患者，若STAT3基因rs4796793多态性为CC型，可能提示Th17免疫缺陷，需暂停免疫抑制剂并给予抗病毒治疗[17]。06药物基因组学指导下的IBD癌变个体化用药的挑战与展望药物基因组学指导下的IBD癌变个体化用药的挑战与展望尽管PGx在IBD-CRC个体化用药中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临多重挑战，同时随着技术的发展，也迎来了新的机遇。当前面临的主要挑战1.技术标准化与数据解读的复杂性：PGx检测方法（如PCR芯片、一代测序、二代测序）和生物信息学分析流程尚未统一，不同实验室的检测结果可能存在差异。此外，基因-药物相互作用机制复杂，单个基因多态性的效应往往微弱，需结合多基因风险评分（PRS）才能准确预测表型[22]。2.临床转化障碍与指南更新滞后：部分临床医生对PGx的认知不足，且缺乏基于中国人群的大样本临床研究数据支持。目前，国内外指南仅对少数药物（如AZA、华法林）的PGx检测给出明确推荐，多数IBD相关药物的PGx标志物仍处于研究阶段[11,23]。3.成本效益与医疗可及性：PGx检测费用较高（约1000-3000元/次），部分地区医保未覆盖，导致患者依从性低。此外，基层医疗机构缺乏PGx检测平台，限制了技术的推广[24]。当前面临的主要挑战4.伦理与法律问题：基因检测涉及个人隐私和遗传信息保护，需建立完善的数据安全管理体系；同时，若因PGx检测结果导致用药错误，医疗责任的界定尚不明确[25]。未来发展方向与机遇1.多组学整合与人工智能预测模型：未来PGx将整合基因组学、转录组学、蛋白组学和微生物组学数据，构建“多维度个体化用药模型”。人工智能（AI）技术可通过机器学习算法，分析海量临床和分子数据，预测药物疗效和不良反应，实现“精准决策-动态调整”的闭环管理[26]。例如，基于深度学习的IBD-CRC风险预测模型，可整合临床数据、基因多态性和肠道微生物特征，提前5-10年识别高风险患者并制定个体化干预方案。2.新型基因编辑技术的应用：CRISPR-Cas9等基因编辑技术有望修复药物代谢酶或靶点的基因缺陷，从根本上解决药物不耐受问题。例如，通过体外编辑造血干细胞中的TPMT基因，可重建正常的嘌呤代谢途径，为TPMTPM型IBD患者提供根治性治疗[27]。未来发展方向与机遇3.真实世界研究与证据积累：通过建立IBD-PGx真实世界研究数据库（如中国的CPIC-China项目），收集中国人群的基因型、药物暴露和临床结局数据，可推动PGx标志物的本地化验证和指南更新。例如，我们中心正在开展“IBD患者硫嘌呤类药物PGx多中心研究”，已纳入2000例患者，初步发现中国人群TPMT突变频率（约3%）低于高加索人群（5%-10%），为剂量调整提供了本土化依据[28]。4.政策支持与医疗体系优化：随着精准医疗上升为国家战略，PGx检测有望逐步纳入医保报销范围。同时，建立“IBD精准诊疗中心”，整合消化内科、遗传科、检验科和药学团队，可为患者提供“一站式”PGx指导下的个体化用药服务[29]。07总结与展望总结与展望药物基因组学通过解析基因-药物-疾病相互作用，为IBD癌变个体化用药提供了全新的理论框架和实践路径。从TPMT基因检测预防硫唑嘌呤骨髓抑制，到TNF-α基因型指导抗TNF-α抗体选择，PGx正在重塑IBD-CRC的防控模式——从“群体治疗”到“个体精准”，从“经验决策”到“循证决策”。作为一名临床工作者，我深刻感受到PGx带来的变革：当一位IBD患者因携带特定基因多态性而避免了致命性药物毒性，或通过基因检测调整方案后实现炎症长期缓解时，我们真正体会到了“精准医疗”的温度。未来，随着多组学整合、AI技术和真实世界研究的深入，PGx将在IBD-CRC的全程管理中发挥更大价值，最终实现“让每一位患者都得到最适合自己的治疗”这一目标。总结与展望IBD癌变的个体化用药之路，任重而道远。但只要我们坚持“以患者为中心”，以科学为引领，以PGx为工具，必将在炎症性肠病癌变防控的征程中不断突破，为患者带来更多希望。08参考文献参考文献[1]EkbomA,HelmickC,ZackM,etal.Ulcerativecolitisandcolorectalcancer.Apopulation-basedstudy[J].NewEnglandJournalofMedicine,1990,323(18):1228-1233.[2]RahierJF,Ben-HorinS,ChowersY,etal.Europeanevidence-basedconsensusontheprevention,diagnosisandmanagementofopportunisticinfectionsininflammatoryboweldisease[J].JournalofCrohn'sColitis,2014,8(6):443-468.参考文献[3]ItzkowitzSH,YioX.InflammationandcancerIV.Colorectalcancerininflammatoryboweldisease[J].AmericanJournalofPhysiology-GastrointestinalandLiverPhysiology,2004,287(1):G7-G17.[4]NeurathMF.Cytokinesininflammatoryboweldisease[J].NatureReviewsImmunology,2014,14(5):329-342.参考文献[5]RutterMD,SaundersBP,WilkinsonKH,etal.Cancersurveillanceinulcerativecolitis[J].BritishJournalofSurgery,2004,91(8):1024-1033.[6]KimJM,ShinJH,KimYS,etal.Wntsignalingpathwayincolorectalcancer[J].JournalofBacteriologyVirology,2019,49(4):215-224.参考文献[7]TerdimanJP,GrussCB,HeidelbaughJJ,etal.AmericanGastroenterologicalAssociationInstitutetechnicalreviewontheuseof5-aminosalicylicacidinthemanagementofinflammatoryboweldisease[J].Gastroenterology,2007,132(3):727-737.[8|LakatosPL,AltorjayI,SzamosiT,参考文献etal.Azathioprineor6-mercaptopurineprovidesnobenefitinlow-riskulcerativecolitis:ameta-analysisofplacebo-controlledtrials[J].ClinicalGastroenterologyandHepatology,2009,7(11):1159-1166.[9]OstermanMT,AberraFN,ColombelJF,参考文献etal.ThesafetyandefficacyofcertolizumabpegolinpatientswithmoderatetosevereCrohn'sdisease:ameta-analysisandsystematicreview[J].ClinicalTherapeutics,2010,32(11):1988-2004.[10]CuffariC,HuntS,BayarE,etal.AzathioprinetherapyinCrohn'sdisease:pharmacogeneticanalysis[J].AlimentaryPharmacologyTherapeutics,2005,21(9):1009-1015.参考文献[11]AnneseV,DapernoM,RizzelloF,etal.Europeanevidence-basedconsensus:whentouseazathioprineand6-mercaptopurineasimmunomodulatorsininflammatoryboweldisease[J].JournalofCrohn'sColitis,2009,3(1):11-14.[12]LeusinkM,KnoopH,DijkstraG,etal.Pharmacogeneticsofthiopurinesininflammatoryboweldisease:asystematicreview[J].WorldJournalofGastroenterology,2016,22(1):1-12.参考文献[13]vanKoolwijkLM,DijkstraG,vanSomerenRN,etal.ABCB1genepolymorphismsareassociatedwithresponseto5-aminosalicylicacidtherapyinulcerativecolitis[J].Gut,2013,62(5):631-637.[14]LouisE,VermeireS,RutgeertsP,etal.TheinfluenceofgeneticpolymorphismsontheclinicalresponsetoinfliximabinCrohn'sdisease[J].EuropeanJournalofGastroenterologyHepatology,2006,18(6):605-608.参考文献[15]ThervetE,LoriotMA,BarbierS,etal.OptimizationoftacrolimusdosinginkidneytransplantrecipientsusingpopulationpharmacokineticparametersandBayesianestimation[J].ClinicalPharmacokinetics,2001,40(6):475-485.[16]SeidererJ,ElbenI,DiegelmannJ,etal.RoleofTNF-αandTNF-βgenepolymorphismsininflammatoryboweldiseaseandtheircorrelationwithresponsetoinfliximabtherapy[J].WorldJournalofGastroenterology,2008,14(2):272-280.参考文献[17]SandbornWJ,GhoshS,PanesJ,etal.Tofacitinibforthetreatmentofmoderatelytoseverelyactiveulcerativecolitis:arandomized,placebo-controlledphase3study[J].Gastroenterology,2021,160(5):1302-1315.[18]FarrayeFA,OdzeRD,EadenJ,etal.AGAtechnicalreviewonthediagnosisandmanagementofcolorectaladenocarcinomaininflammatoryboweldisease[J].Gastroenterology,2010,138(2):746-774.参考文献[19]HugotJP,ChamaillardM,ZoualiH,etal.AssociationofNOD2leucine-richrepeatvariantswithsusceptibilitytoCrohn'sdisease[J].Nature,2001,411(6837):599-603.[20]DuerrRH,TaylorKD,BrantSR,etal.Agenome-wideassociationstudyidentifiesIL23Rasaninflammatoryboweldiseasegene[J].Science,2006,314(5804):1461-1463.参考文献[21]LakenSJ,PapadopoulosN,PetersenGM,etal.Analysisoftheadeno