血管炎患者疫苗接种建议与注意事项

血管炎患者疫苗接种建议与注意事项演讲人04/血管炎患者疫苗接种的核心原则03/血管炎患者的免疫状态特点：疫苗策略的生物学基础02/引言：血管炎患者疫苗接种的特殊性与必要性01/血管炎患者疫苗接种建议与注意事项06/血管炎患者疫苗接种的注意事项与风险管理05/血管炎患者各类疫苗的具体接种策略07/总结与展望目录01血管炎患者疫苗接种建议与注意事项02引言：血管炎患者疫苗接种的特殊性与必要性引言：血管炎患者疫苗接种的特殊性与必要性在临床风湿免疫科的工作中，血管炎患者的管理始终是一项复杂而精细的挑战。这类疾病因血管壁的炎症与损伤可累及多系统器官，其治疗常需长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂（如环磷酰胺、霉酚酸酯）及生物制剂（如利妥昔单抗），导致患者免疫功能处于“双重失衡”状态——一方面疾病本身可能激活异常免疫，另一方面治疗药物又显著抑制了保护性免疫。这种状态下，患者不仅面临原发病活动的风险，更易受到各类病原体侵袭，而感染正是诱发血管炎复发、加重病情甚至导致死亡的重要诱因之一。疫苗接种作为预防传染病的有效手段，在血管炎患者中的应用却需格外谨慎。一方面，疫苗可能通过激活免疫系统诱发血管炎复发；另一方面，免疫抑制状态可能导致疫苗应答低下，无法产生有效保护。因此，如何在“预防感染”与“避免疾病活动”之间寻找平衡，成为临床实践中亟待解决的问题。基于循证医学证据与多年临床经验，本文将系统阐述血管炎患者疫苗接种的核心原则、具体策略及注意事项，旨在为临床工作者提供一套兼顾安全性与有效性的管理框架，最终改善患者预后。03血管炎患者的免疫状态特点：疫苗策略的生物学基础1血管炎疾病本身的免疫异常血管炎是一组以血管壁炎症和坏死为特征的异质性疾病，根据受累血管大小可分为大血管炎（如大动脉炎、巨细胞动脉炎）、中等血管炎（如结节性多动脉炎、川崎病）及小血管炎（如ANCA相关性血管炎、白塞病）。不同类型的血管炎其免疫病理机制存在差异，但共同点在于存在异常的免疫激活：-体液免疫异常：部分患者（如ANCA相关性血管炎、IgG4相关性疾病）存在自身抗体（如ANCA、IgG4）的过度产生，形成免疫复合物沉积于血管壁，激活补体系统，引发炎症级联反应；-细胞免疫异常：T细胞（如Th1、Th17细胞）的过度活化及调节性T细胞（Treg）功能低下，导致炎症因子（如IL-6、TNF-α、IL-17）释放增多，加剧组织损伤；1血管炎疾病本身的免疫异常-固有免疫激活：中性粒细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞被异常激活，释放氧自由基及蛋白酶，进一步破坏血管结构。这种持续的免疫激活状态可能使患者对疫苗的免疫应答存在“过度反应”或“紊乱反应”的风险，例如在疾病活动期接种疫苗，可能通过模拟病原体信号进一步激活已处于亢状态的免疫系统，诱发血管炎复发。2免疫抑制治疗对疫苗应答的影响1血管炎患者的治疗方案中，糖皮质激素（如泼尼松≥10mg/d）、传统免疫抑制剂（如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）及生物制剂（如利妥昔单抗、贝利尤单抗、托珠单抗）的应用显著改变了患者的免疫应答能力：2-糖皮质激素：通过抑制T细胞增殖、减少细胞因子释放、降低抗原呈递细胞功能，削弱疫苗诱导的体液免疫和细胞免疫应答。研究显示，泼尼松≥20mg/d时，流感疫苗的抗体保护率可下降30%-50%；3-传统免疫抑制剂：环磷酰胺通过抑制DNA合成，破坏B细胞和T细胞的增殖；霉酚酸酯则通过抑制嘌呤合成，阻断淋巴细胞活化。这类药物不仅降低初始应答，还可能缩短抗体持续时间；2免疫抑制治疗对疫苗应答的影响-生物制剂：利妥昔单抗（抗CD20单抗）耗竭B细胞，直接影响抗体产生；TNF-α抑制剂（如英夫利昔单抗）可能抑制树突状细胞功能，降低T细胞活化；IL-6R抑制剂（如托珠单抗）则阻断IL-6介导的B细胞分化与急性期反应，进一步削弱疫苗应答。值得注意的是，免疫抑制的影响具有“剂量-效应关系”和“时间-效应关系”。例如，利妥昔单抗治疗后6个月内，B细胞几乎完全耗竭，此时接种灭活疫苗的保护率显著低于B细胞重建后；而小剂量免疫抑制剂（如甲氨蝶呤≤15mg/周）对疫苗应答的影响相对较轻。3血管炎患者感染风险的特殊性血管炎患者因免疫异常与治疗双重影响，感染风险显著高于普通人群。一方面，疾病本身可累及呼吸道、肾脏、皮肤等器官，破坏黏膜屏障（如ANCA相关性血管炎肺泡出血、白塞病口腔溃疡），增加病原体入侵途径；另一方面，免疫抑制治疗导致中性粒细胞减少、抗体产生不足、巨噬细胞吞噬功能下降，使患者易发生机会性感染（如带状疱疹、肺孢子菌肺炎）及常见病原体的重感染（如流感、肺炎链球菌）。感染不仅是血管炎复发的独立危险因素（研究显示，感染后1个月内血管炎复发风险增加2-3倍），还可能因发热、炎症反应加重器官损伤（如肾功能恶化）。因此，疫苗接种对血管炎患者而言，并非“可有可无”，而是“感染防控链”中的关键环节——但前提是必须基于患者的免疫状态和疾病活动度制定个体化策略。04血管炎患者疫苗接种的核心原则血管炎患者疫苗接种的核心原则基于上述免疫状态特点，血管炎患者的疫苗接种需遵循以下核心原则，这些原则贯穿于疫苗类型选择、接种时机评估及接种后监测的全过程：1个体化评估原则每位血管炎患者的疫苗策略均需“量身定制”，需综合评估以下维度：-疾病类型与活动度：不同类型血管炎的免疫病理机制、受累器官及复发风险存在差异（如ANCA相关性血管炎肾型患者感染后更易快速进展至肾衰竭，而巨细胞动脉炎患者眼动脉受累时感染可能诱发失明）；疾病活动度（如BVAS/VDAS评分）是决定接种时机的关键，活动期患者应暂缓接种；-免疫抑制治疗方案：包括当前使用的药物种类、剂量、疗程及治疗时长（如利妥昔单抗末次接种时间与B细胞重建状态）；需明确患者是否处于“高免疫抑制状态”（如泼尼松≥20mg/d联合环磷酰胺）；-既往感染史与疫苗接种史：例如，有带状疱疹病史的患者需优先接种重组带状疱疹疫苗；既往未完成常规疫苗接种（如麻疹、腮腺炎、风疹疫苗）的患者，在疾病稳定期需补种；1个体化评估原则-合并症与器官功能：如肾功能不全患者需避免使用减毒活疫苗（如卡介苗），肝功能异常患者接种乙肝疫苗时需调整剂量；2疫苗类型差异化原则根据疫苗的生物学特性，可分为“活疫苗”“灭活疫苗”及“亚单位/mRNA疫苗”三大类，其安全性与有效性在血管炎患者中存在显著差异：-活疫苗：由减毒或弱活的病原体制成，接种后在体内可复制并引发轻症感染，进而激活完整的免疫应答（包括细胞免疫和体液免疫）。然而，在免疫功能低下患者中，活疫苗可能复制过度，导致疫苗株感染甚至播散（如接种麻疹疫苗后发生亚急性硬化性全脑炎）。因此，活疫苗在血管炎患者中通常属于“禁忌”或“慎用”，仅在特定条件下（如疾病稳定期、停用免疫抑制剂≥3个月、CD4+T细胞计数≥200/μL）可考虑接种；-灭活疫苗：由killed病原体或其成分（如荚膜多糖、蛋白质）制成，无复制能力，安全性较高。但灭活疫苗主要依赖体液免疫应答，对免疫抑制患者的保护率可能降低（如肺炎球菌多糖疫苗在长期使用糖皮质激素患者中的抗体阳性率仅50%-70%）；2疫苗类型差异化原则-亚单位/mRNA疫苗：仅包含病原体的特定抗原（如新冠病毒的刺突蛋白）或mRNA编码的抗原，不含有病原体本身，安全性极高。这类疫苗的免疫原性相对较弱，可能需要佐剂或加强接种（如mRNA新冠疫苗在免疫抑制患者中需接种3剂基础免疫+定期加强）。3时机选择原则接种时机是决定疫苗安全性与有效性的核心，需平衡“疾病活动度”与“免疫抑制强度”：-疾病稳定期：通常要求患者处于“临床缓解期”（定义为无活动性病变表现，BVAS/VDAS评分为0，且泼尼松剂量≤10mg/d或已停用免疫抑制剂≥3个月）。研究显示，在稳定期接种灭活疫苗，血管炎复发率与未接种患者无显著差异（约5%-8%），而疫苗应答率可提高至60%-80%；-避免活动期接种：疾病活动期（如新发肺泡出血、进行性肾功能下降、皮肤血管炎溃疡）时，患者免疫系统处于高度应激状态，接种疫苗可能“火上浇油”，诱发或加重病情。此时应优先控制原发病，待病情稳定后再行接种；3时机选择原则-免疫抑制剂调整时机：对于使用生物制剂（如利妥昔单抗）的患者，需根据药物半衰期调整接种时间。例如，利妥昔单抗的半衰期约18-22天，末次给药后需等待B细胞计数恢复（CD19+B细胞≥50/μL）后再接种灭活疫苗，通常需间隔6-12个月；对于TNF-α抑制剂，可在药物间隔期（如每2周1次用药时，于注射后7-10天接种）接种灭活疫苗，以减少对疫苗应答的抑制。4多学科协作原则血管炎患者的疫苗管理并非风湿免疫科“单打独斗”，而需多学科团队（MDT）协作：-风湿免疫科：评估疾病活动度、免疫抑制治疗方案，确定接种时机与疫苗类型；-感染科：提供疫苗相关的感染防控建议，识别机会性感染风险；-预防保健科/疫苗接种门诊：专业执行疫苗接种，处理接种后不良反应；-检验科：监测免疫指标（如B细胞计数、Ig水平）、疫苗应答抗体滴度。MDT协作可确保决策的全面性，例如对于ANCA相关性血管炎合并慢性乙肝的患者，感染科需评估HBVDNA载量，风湿免疫科需调整免疫抑制剂（避免使用TNF-α抑制剂），预防保健科则需选择接种乙肝疫苗而非活疫苗。05血管炎患者各类疫苗的具体接种策略1常规推荐疫苗：优先接种，降低感染相关复发风险1.1流感疫苗-疫苗类型：灭活流感疫苗（IIV）或重组流感疫苗（RIV），均为肌肉注射；禁止使用减毒活流感疫苗（LAIV，鼻喷剂），后者在免疫抑制患者中有可能导致疫苗株感染；-接种建议：-适用人群：所有≥6月龄的血管炎患者，无论疾病类型与免疫抑制状态；-接种时机：疾病稳定期（BVAS=0，泼尼松≤10mg/d）即可接种；若使用免疫抑制剂，无需因药物延迟接种（但需注意TNF-α抑制剂在接种期间可能降低应答）；-接种频率：每年接种1次，最佳时间为流感季前（北半球为9-10月）；对于初次接种或既往未接种过流感疫苗的儿童，需间隔4周接种2剂；1常规推荐疫苗：优先接种，降低感染相关复发风险1.1流感疫苗-特殊考量：合并慢性肺部疾病（如ANCA相关性血管炎肺间质病变）的患者，感染流感后易进展为呼吸衰竭，需优先接种；接种后2-4周可检测血凝抑制抗体（HI）滴度，若HI＜1:40（提示无保护），需考虑加强接种。1常规推荐疫苗：优先接种，降低感染相关复发风险1.2肺炎球菌疫苗肺炎球菌是血管炎患者社区获得性肺炎和侵袭性肺炎（如脑膜炎、菌血症）的主要病原体，接种疫苗可显著降低感染风险。-疫苗类型：-13价肺炎球菌多糖结合疫苗（PCV13）：结合蛋白载体，可诱导T细胞依赖性免疫应答，适用于2月龄-64岁人群，在免疫抑制患者中抗体阳性率更高（约70%-80%）；-23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）：覆盖血清型更广，但无蛋白载体，主要诱导T细胞非依赖性免疫应答，在免疫抑制患者中应答较弱（约40%-60%）；-接种建议：1常规推荐疫苗：优先接种，降低感染相关复发风险1.2肺炎球菌疫苗-未接种过肺炎球菌疫苗的患者：先接种1剂PCV13，间隔8-12周后再接种1剂PPSV23；01-既往接种过PPSV23但未接种PCV13的患者：至少间隔1年接种1剂PCV13，再间隔8-12周加强PPSV23；02-接种时机：疾病稳定期，免疫抑制剂无需调整（但建议在TNF-α抑制剂间隔期接种）；03-特殊人群：脾切除或脾功能低下患者、慢性肾功能不全（eGFR＜30ml/min）患者，需优先接种并考虑加强（每5年1剂PPSV23）。041常规推荐疫苗：优先接种，降低感染相关复发风险1.3重组带状疱疹疫苗（RZV，Shingrix）带状疱疹由水痘-带状疱疹病毒再激活引起，血管炎患者因细胞免疫抑制（尤其是T细胞功能低下），再激活风险显著增加（较普通人群高2-4倍），且易出现播散性感染或并发症（如脑炎、眼炎）。-疫苗类型：亚单位疫苗，包含水痘-带状疱疹病毒糖蛋白E（gE）和佐剂AS01B，无活病毒成分，安全性极高；-接种建议：-适用人群：≥50岁血管炎患者，无论既往是否患过带状疱疹或接种过减毒活带状疱疹疫苗（ZVL，Zostavax）；-接种时机：疾病稳定期，CD4+T细胞计数≥200/μL（若使用利妥昔单抗，需B细胞恢复后再接种）；接种程序为2剂，间隔2个月；1常规推荐疫苗：优先接种，降低感染相关复发风险1.3重组带状疱疹疫苗（RZV，Shingrix）-特殊考量：对于正在使用大剂量糖皮质激素（泼尼松≥20mg/d）或强力免疫抑制剂（如环磷酰胺）的患者，可暂缓接种，待剂量降低或疾病稳定后进行；研究显示，RZV在免疫抑制患者中带状疱疹预防效率可达90%以上，显著高于ZVL（约50%）。1常规推荐疫苗：优先接种，降低感染相关复发风险1.4新冠病毒疫苗血管炎患者感染新冠病毒后，重症率、死亡率及疾病复发风险均高于普通人群，因此接种新冠疫苗至关重要。-疫苗类型：优先选用灭活疫苗（如科兴、国药）或mRNA疫苗（如辉瑞、莫德纳），亚单位疫苗（如智飞生物）也可作为备选；避免使用减毒活疫苗（目前全球尚无获批的新冠减毒活疫苗）；-接种建议：-适用人群：所有≥6月龄的血管炎患者，无接种禁忌症（如急性过敏反应史）；-接种时机：疾病稳定期（BVAS=0，泼尼松≤10mg/d）；若使用免疫抑制剂，无需延迟接种（但mRNA疫苗在利妥昔单抗治疗后应答较弱，建议B细胞恢复后接种）；1常规推荐疫苗：优先接种，降低感染相关复发风险1.4新冠病毒疫苗-接种程序：基础免疫3剂（灭活疫苗）或2剂（mRNA疫苗），之后每6-12个月加强1次；对于免疫功能低下患者，建议定期检测中和抗体，若抗体＜10IU/ml，需及时加强；-特殊考量：合并自身免疫性炎症性肌病（如血管炎合并肌炎）的患者，需警惕接种后肌炎发作，密切观察肌无力、肌痛等症状。4.2补种疫苗：针对未完成常规免疫的成人部分成年血管炎患者因既往未接种或接种不全，需在疾病稳定期补种以下疫苗：-麻疹-腮腺炎-风疹疫苗（MMR）：减毒活疫苗，适用于无MMR接种史或抗体阴性的成人；但需确认患者无免疫抑制（如停用免疫抑制剂≥3个月，CD4+T细胞≥200/μL）；1常规推荐疫苗：优先接种，降低感染相关复发风险1.4新冠病毒疫苗-水痘疫苗（VarV）：减毒活疫苗，适用于无水痘病史或抗体阴性的成人；同样需在免疫功能正常时接种，避免发生疫苗株播散；01-破伤风-白喉-百日咳疫苗（Tdap/Td）：灭活疫苗，每10年加强1剂，适用于所有成人，尤其是有皮肤伤口（如血管炎下肢溃疡）的患者。03-人乳头瘤病毒疫苗（HPV）：亚单位疫苗，适用于9-45岁女性（男性也可接种），尤其是合并生殖系统血管炎（如白塞病外阴溃疡）的患者；接种程序为2-3剂，无需因免疫抑制剂调整；023禁忌或慎用疫苗：避免严重不良反应以下疫苗在血管炎患者中通常属于“绝对禁忌”或“相对禁忌”，需严格评估风险与收益：-卡介苗（BCG）：减毒活疫苗，仅用于新生儿预防结核病；成人血管炎患者（尤其是免疫抑制状态）接种后可能导致播散性卡介苗感染（如肺结核、淋巴结结核），绝对禁忌；-口服脊髓灰质炎减毒活疫苗（OPV）：目前全球多数地区已停用，被灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）取代；血管炎患者若因特殊情况需接种OPV（如流行地区旅行），必须确认免疫功能正常（停用免疫抑制剂≥6个月）；-黄热病疫苗：减毒活疫苗，在免疫抑制患者中可能导致疫苗脑炎或脏器衰竭，仅适用于免疫功能正常的黄热病流行区旅行者，且需风湿免疫科评估；3禁忌或慎用疫苗：避免严重不良反应-狂犬病疫苗（减毒活疫苗）：目前人用狂犬病疫苗均为灭活疫苗（Vero细胞疫苗、人二倍体细胞疫苗），安全性高，免疫抑制患者可按常规程序接种（0、3、7、14、28天），无需调整；若暴露于狂犬病风险，即使处于疾病活动期，也需及时接种（狂犬病死亡率100%，优先于疾病复发风险）。4特殊类型血管炎的差异化策略4.4.1ANCA相关性血管炎（AAV，包括GPA、MPA、EGPA）-特点：常累及肾脏、肺脏，易发生肺出血、感染；常用治疗包括环磷酰胺、利妥昔单抗、激素；-疫苗策略：-优先接种流感疫苗、肺炎球菌疫苗、重组带状疱疹疫苗；-合并肾功能不全（eGFR＜30ml/min）时，避免使用减毒活疫苗，接种灭活疫苗后需监测抗体滴度；-EGPA患者常合并哮喘和嗜酸性粒细胞增多，接种流感疫苗可减少呼吸道感染诱发的哮喘发作。4特殊类型血管炎的差异化策略4.2大血管炎（如大动脉炎、巨细胞动脉炎）-特点：累及主动脉及其主要分支，可导致头臂型缺血、视力障碍；常用治疗包括激素、TNF-α抑制剂（如英夫利昔单抗）、IL-6抑制剂（如托珠单抗）；-疫苗策略：-优先接种肺炎球菌疫苗（预防肺炎诱发的心血管事件）、流感疫苗；-使用TNF-α抑制剂时，接种灭活疫苗的应答率可能降低，建议每3-5年检测肺炎球菌抗体，必要时加强；-巨细胞动脉炎患者若出现视力下降（眼动脉受累），感染可能加重缺血，需及时接种常规疫苗。4特殊类型血管炎的差异化策略4.3白塞病（BD）-特点：血管炎累及小血管，表现为复发性口腔/生殖器溃疡、眼炎（葡萄膜炎）、皮肤病变；常用治疗包括激素、硫唑嘌呤、TNF-α抑制剂；-疫苗策略：-优先接种重组带状疱疹疫苗（白塞病患者细胞免疫低下，带状疱疹复发率高）、流感疫苗；-活性口腔/生殖器溃疡时暂缓接种，待溃疡愈合后再行灭活疫苗接种；-合并眼炎患者，感染可能诱发葡萄膜炎发作，需定期接种疫苗预防感染。4特殊类型血管炎的差异化策略4.4川崎病（KD）-特点：儿童常见的中等血管炎，主要累及冠状动脉，可导致冠状动脉瘤；急性期治疗包括静脉注射丙种球蛋白（IVIG）、阿司匹林；-疫苗策略：-急性期（发病10天内）暂缓接种所有疫苗，因IVIG可能干扰疫苗应答；-恢复期（发病后1-3个月，冠状动脉瘤无进展）可接种灭活疫苗（如流感疫苗、乙肝疫苗）；-合并冠状动脉瘤的患儿，需长期服用阿司匹林，接种流感疫苗可减少感染诱发的血栓风险。06血管炎患者疫苗接种的注意事项与风险管理1接种前的评估与准备-疾病活动度评估：通过临床症状、实验室检查（如ESR、CRP、ANCA滴度）及影像学检查（如CT、血管超声）确认患者处于稳定期（BVAS/VDAS=0）；若存在活动性病变（如新发皮疹、血尿、咯血），应先治疗原发病；-免疫抑制方案评估：明确当前使用的免疫抑制剂种类、剂量、疗程，查阅药物说明书或最新指南，判断是否需调整用药（如利妥昔单抗治疗后需等待B细胞恢复）；-感染筛查：接种前检测乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗-HBs）、丙肝抗体（抗-HCV）、梅毒抗体等，排除活动性感染；对于长期使用激素的患者，筛查结核感染（T-SPOT或PPD试验），阳性者需预防性抗结核治疗后再接种；-疫苗接种史询问：记录既往接种疫苗的类型、时间、不良反应（如发热、皮疹、过敏），避免重复接种或接种禁忌疫苗。2接种后的监测与不良反应处理-即时观察：接种后留观30分钟，尤其有过敏史（如对疫苗成分过敏）的患者，警惕急性过敏反应（如过敏性休克、喉头水肿）；-短期不良反应：常见于灭活疫苗，包括局部反应（红肿、疼痛、硬结）和全身反应（发热、乏力、肌痛）；通常无需特殊处理，症状明显者可对症治疗（如解热镇痛药）；但需与血管炎活动鉴别——若发热伴新发皮疹、关节痛，需检测炎症指标、ANCA等，排除疾病复发；-长期不良反应：罕见，但需警惕接种后1-3个月内出现的免疫相关事件，如血管炎复发（新或旧病变）、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）；一旦发生，需立即停止免疫抑制剂，使用大剂量激素冲击治疗，必要时血浆置换；2接种后的监测与不良反应处理-疫苗应答监测：对于高危患者（如使用利妥昔单抗、大剂量激素），接种后4-8周检测抗体滴度（如流感疫苗HI抗体、肺炎球菌荚膜多糖抗体），若无应答（抗体滴度低于保护水平），需考虑加强接种或调整免疫抑制方案。3特殊人群的额外注意事项3.1妊娠期血管炎患者-原则：妊娠期是免疫抑制的相对禁忌，部分血管炎（如妊娠相关性ANCA相关性血管炎）可能病情加重；-疫苗策略：-禁用活疫苗（如MMR、VarV），因活病毒可能通过胎盘影响胎儿；-灭活疫苗（如流感疫苗、Tdap）可在妊娠任何阶段接种，尤其是孕中晚期（可保护新生儿通过胎盘获得抗体）；-产后可补种活疫苗，但需哺乳期结束后（因活病毒可能通过乳汁分泌）。3特殊人群的额外注意事项3.2儿童血管炎患者-特点：免疫系统尚未发育成熟，疫苗接种程序需参考儿童免疫规划；-疫苗策略：-急性期（如川崎病急性期）暂缓接种，恢复期按常规免疫程序补种；-使用免疫抑制剂（如环磷酰胺）的患儿，灭活疫苗需接种2剂（间隔4周），活疫苗需待免疫功能恢复后再接种；-合并先天性免疫缺陷的血管炎患儿（如共济失调毛细血管扩张症），需慎用所有活疫苗。3特殊人群的额外注意事项3.3老年血管炎患者-特点：常合并高血压、糖尿病、慢性肾病等，免疫功能低下且疫苗应答减弱；-疫苗策略：-优先接种肺炎球菌疫苗（PCV13+PPS