表观遗传修饰调控肿瘤细胞侵袭机制-1

表观遗传修饰调控肿瘤细胞侵袭机制演讲人01引言：表观遗传修饰在肿瘤侵袭中的核心地位02表观遗传修饰的主要类型及其在肿瘤侵袭中的基础作用03DNA甲基化调控肿瘤细胞侵袭的机制04组蛋白修饰调控肿瘤细胞侵袭的机制05非编码RNA通过表观遗传途径调控肿瘤侵袭的机制06肿瘤微环境中表观遗传修饰的交互作用及其对侵袭的影响07表观遗传修饰调控肿瘤侵袭的临床意义与转化前景08总结与展望目录表观遗传修饰调控肿瘤细胞侵袭机制01引言：表观遗传修饰在肿瘤侵袭中的核心地位引言：表观遗传修饰在肿瘤侵袭中的核心地位肿瘤侵袭是恶性肿瘤转移的关键起始步骤，其本质是肿瘤细胞突破原发灶基底膜、侵入周围基质并进入循环系统的复杂生物学过程。传统观点认为，基因突变是驱动肿瘤恶性的核心事件，但近二十年来越来越多的证据表明，表观遗传修饰作为连接基因型与表型的“桥梁”，在不改变DNA序列的情况下，通过可逆的化学修饰动态调控基因表达，成为肿瘤侵袭转移的重要调控开关。作为长期从事肿瘤表观遗传学研究的科研工作者，我在临床样本分析与动物模型实验中反复观察到：同一基因型的肿瘤细胞，在不同表观遗传修饰模式下，可呈现截然不同的侵袭能力；而逆转特定表观遗传修饰，往往能显著抑制肿瘤的侵袭表型。这让我深刻认识到，解析表观遗传修饰调控肿瘤细胞侵袭的机制，不仅有助于揭示肿瘤转移的分子本质，更为开发靶向表观遗传的治疗策略提供了理论依据。本文将从表观遗传修饰的主要类型出发，系统阐述其通过调控关键基因、信号通路及微环境交互作用影响肿瘤侵袭的分子网络，并探讨其临床转化价值。02表观遗传修饰的主要类型及其在肿瘤侵袭中的基础作用表观遗传修饰的主要类型及其在肿瘤侵袭中的基础作用表观遗传修饰是一组不改变DNA碱基序列但可遗传的基因表达调控机制，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控及染色质重塑四大类。这些修饰并非独立作用，而是形成复杂的调控网络，通过协同或拮抗关系动态调控基因表达，进而影响肿瘤细胞的侵袭相关生物学行为。2.1DNA甲基化：基因表达的经典“开关”DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNMTs）催化下，在胞嘧啶第5位碳原子上添加甲基，形成5-甲基胞嘧啶（5mC）的过程。在肿瘤侵袭中，DNA甲基化呈现出“全局低甲基化”与“局部高甲基化”并存的特征：全局低甲基化导致基因组不稳定性，激活原癌基因与转座子；局部高甲基化则通过沉默抑癌基因，解除对侵袭的抑制。例如，我们在结直肠癌研究中发现，抑癌基因CDH1（编码E-钙黏蛋白）启动子区的高甲基化发生率超过70%，导致E-钙黏蛋白表达缺失，这是上皮间质转化（EMT）的关键步骤，直接促进肿瘤细胞脱离原发灶、获得迁移能力。2组蛋白修饰：染色质结构的“动态雕塑家”组蛋白是染色质的基本组成单位，其N端尾巴可发生乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等多种修饰，通过改变染色质开放状态（常染色质或异染色质）调控基因转录。组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（HATs）催化，由组蛋白去乙酰化酶（HDACs）逆转，乙酰化中和组蛋白正电荷，使染色质结构松散，促进转录激活；而组蛋白甲基化则更具复杂性，如H3K4me3（三甲基化）通常与转录激活相关，H3K27me3（三甲基化）则介导转录抑制。在乳腺癌侵袭中，H3K27me3由PRC2复合物催化，可沉默抑癌基因E-cadherin和p16INK4a，而HDAC抑制剂通过上调H3K9ac水平，能显著抑制肿瘤细胞的体外侵袭能力。3非编码RNA：基因调控的“微RNA网络”非编码RNA（ncRNA）包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）、环状RNA（circRNA）等，通过转录后调控或表观遗传修饰参与基因表达调控。miRNA通过与靶基因mRNA的3'UTR结合，诱导降解或翻译抑制；lncRNA则可作为支架分子、诱饵分子或信号分子，招募表观修饰复合物。例如，miR-10b在肝癌中高表达，通过抑制HOXD10基因，上调RHOC（促侵袭基因），显著增强肿瘤细胞的迁移能力；而lncRNAHOTAIR通过招募PRC2复合物，介导HOXD基因簇的H3K27me3修饰，促进乳腺癌的侵袭转移。4染色质重塑：核小体定位的“动态调节器”染色质重塑复合物（如SWI/SNF家族）通过利用ATP水解能量，改变核小体在DNA上的位置或结构，调控基因的可及性。在肿瘤中，SWI/SNF亚基的突变频率高达20%，如ARID1A突变在子宫内膜癌中常见，导致染色质重塑障碍，异常激活促侵袭基因MMP9的表达，促进细胞外基质降解。这些修饰类型并非孤立存在，而是形成“表观遗传修饰级联反应”——例如，DNA甲基化可招募HDACs，进而改变组蛋白乙酰化状态，最终共同调控染色质结构与基因表达，决定肿瘤细胞的侵袭表型。03DNA甲基化调控肿瘤细胞侵袭的机制DNA甲基化调控肿瘤细胞侵袭的机制DNA甲基化作为研究最深入的表观遗传修饰，通过精准调控侵袭相关基因的表达，在肿瘤侵袭中发挥“双刃剑”作用。其机制涉及抑癌基因沉默、促癌基因激活、甲基化酶功能失调等多个层面，且具有可逆性，为靶向治疗提供了潜在干预靶点。1启动子区高甲基化沉默抑癌基因启动子区CpG岛高甲基化是抑癌基因失活的主要机制之一。在肿瘤侵袭过程中，关键抑癌基因如CDH1（E-cadherin）、TIMP3（金属蛋白酶组织抑制剂3）、RASSF1A（Ras关联家族1A）等，其启动子区的高甲基化发生率显著升高，导致基因转录沉默，解除对细胞侵袭的抑制作用。以CDH1为例，E-钙黏蛋白是上皮细胞间连接的关键分子，其表达缺失是EMT的标志性事件。我们在临床胃癌样本分析中发现，Ⅲ-Ⅳ期患者的CDH1启动子甲基化水平（68.3%）显著高于Ⅰ-Ⅱ期患者（32.5%），且甲基化程度与肿瘤浸润深度（T分期）和淋巴结转移呈正相关。机制研究表明，CDH1启动子高甲基化招募甲基化CpG结合蛋白（MeCP2），进而招募HDACs和DNMTs，形成“抑制性染色质复合物”，使染色质处于紧密状态，阻断RNA聚合酶Ⅱ的结合，最终导致基因沉默。2基因岛低甲基化激活促侵袭基因与抑癌基因高甲基化相反，肿瘤基因组普遍存在全局低甲基化，尤其是重复序列、内源性逆转录病毒及原癌基因启动子/基因岛区域的低甲基化，可导致基因组不稳定性和促侵袭基因的异常激活。例如，在胰腺癌中，LINE-1（长散在核元件）低甲基化发生率超过90%，通过激活c-Myc和基质金属蛋白酶（MMPs）家族基因，促进细胞外基质降解和肿瘤细胞迁移。此外，基质金属蛋白酶MMP9的启动区低甲基化可上调其表达，而MMP9是降解Ⅳ型胶原（基底膜主要成分）的关键酶，其过表达直接促进肿瘤细胞突破基底膜屏障。3DNA甲基化转移酶与去甲基化酶的动态平衡失调维持DNA甲基化稳态的关键酶包括DNMTs（DNMT1、DNMT3A、DNMT3B）和TET家族蛋白（TET1、TET2、TET3，催化5mC氧化为5hmC，启动主动去甲基化）。在肿瘤侵袭中，DNMTs的过表达和TET功能的缺失共同导致甲基化失衡。例如，在肝癌中，DNMT3B高表达通过沉默Wnt信号通路抑制剂DKK1，激活Wnt/β-catenin信号，上调下游靶基因c-Myc和CyclinD1，促进EMT和侵袭；而TET2突变则通过抑制5hmC生成，导致抑癌基因如p53的低甲基化障碍，削弱其对肿瘤侵袭的抑制功能。值得注意的是，DNMTs的调控具有“底物特异性”——DNMT1主要维持已有甲基化模式，DNMT3A/3B则参与从头甲基化，这种分工使DNMTs能够精准调控不同基因座的甲基化状态，进而精细调节肿瘤侵袭相关基因的表达。4甲基化模式作为侵袭预测标志物的潜力DNA甲基化模式的稳定性使其成为肿瘤侵袭预测和预后评估的理想生物标志物。例如，SEPT9基因启动子甲基化在结直肠癌中与淋巴结转移显著相关，其血浆检测灵敏度达90%，特异性达92%，已被FDA批准用于结直肠癌的辅助诊断；而CDKN2A（p16INK4a）甲基化在非小细胞肺癌中与晚期分期和不良预后相关，可作为监测肿瘤侵袭进展的动态指标。在我们的临床实践中，通过甲基化特异性PCR（MSP）技术检测患者外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）的甲基化谱，能够实现肿瘤侵袭风险的早期预警，为个体化治疗方案的制定提供依据。04组蛋白修饰调控肿瘤细胞侵袭的机制组蛋白修饰调控肿瘤细胞侵袭的机制组蛋白修饰通过改变染色质局部构象和招募转录因子，动态调控侵袭相关基因的表达网络，是肿瘤细胞响应微环境信号、获得侵袭能力的核心调控环节。与DNA甲基化相比，组蛋白修饰的“可逆性”和“多样性”使其在肿瘤侵袭中更具“动态调控”特征。1组蛋白乙酰化与去乙酰化对EMT的调控EMT是肿瘤侵袭的关键启动步骤，其核心是上皮标志物（如E-cadherin）下调和间质标志物（如N-cadherin、Vimentin）上调。组蛋白乙酰化水平由HATs和HDACs共同调控，HATs（如p300/CBP、PCAF）通过催化组蛋白乙酰化，开放染色质结构，激活EMT抑制基因（如miR-200家族）；HDACs则通过去乙酰化，抑制基因转录，促进EMT进程。例如，在前列腺癌中，HDAC1高表达通过抑制miR-200c的转录，解除其对ZEB1（EMT关键转录因子）的抑制，导致E-cadherin表达缺失、N-cadherin表达升高，增强肿瘤细胞的迁移能力。相反，HDAC抑制剂（如伏立诺他）通过提高组蛋白乙酰化水平，可逆转EMT表型——我们在体外实验中发现，伏立诺他处理后的前列腺癌细胞中，H3K9ac和H3K14ac水平显著升高，miR-200c表达上调，ZEB1表达降低，细胞侵袭能力下降60%以上。2组蛋白甲基化修饰对侵袭相关基因的表观遗传记忆组蛋白甲基化修饰具有“记忆性”，可维持基因的长期表达状态，在肿瘤侵袭的“持续激活”中发挥重要作用。H3K4me3（转录激活标记）和H3K27me3（转录抑制标记）是最具代表性的两种修饰：在黑色素瘤侵袭中，H3K4me3通过招募MLL（混合谱系白血病）复合物，激活促侵袭基因MMP2和VEGF的表达；而H3K27me3则由PRC2复合物（EZH2为核心催化亚基）催化，沉默抑癌基因如E-cadherin和DAB2IP（RasGAP蛋白），解除对Ras/MAPK通路的抑制。值得注意的是，EZH2在多种肿瘤中高表达，其活性不仅受催化亚基调控，还受非编码RNA的调控——例如，lncRNAANRIL通过结合PRC2，增强EZH2对p15INK4b和p14ARF的H3K27me3修饰，促进肿瘤侵袭。3组蛋白变构修饰与染色质可塑性对肿瘤转移的影响除经典修饰外，组蛋白变构修饰（如瓜氨酸化、SUMO化）和染色质重塑复合物的协同作用，通过改变染色质的“可塑性”，调控肿瘤细胞的侵袭能力。例如，PAD4（肽基精氨酸脱亚胺酶）催化组蛋白H3精氨酸4位发生瓜氨酸化，形成H3Cit，这种修饰可破坏组蛋白与DNA的相互作用，使染色质结构松散，激活促转移基因如MMP13的表达。在乳腺癌模型中，PAD4基因敲除后，肿瘤细胞的肺转移灶数量减少70%，表明组蛋白变构修饰是调控肿瘤转移的关键环节。此外，染色质重塑复合物SWI/SNF通过核小体滑动，使转录因子（如AP-1、NF-κB）能够结合到侵袭相关基因的启动子区，协同组蛋白修饰共同调控基因表达——例如，ARID1A突变后，SWI/SNF功能丧失，导致MMP9表达上调，促进子宫内膜癌的侵袭。4组蛋白修饰酶作为靶向治疗的干预节点组蛋白修饰酶的可逆性使其成为抗肿瘤侵袭治疗的理想靶点。目前，针对HDACs的抑制剂（如伏立诺他、罗米地辛）已获批用于外周T细胞淋巴瘤的治疗；EZH2抑制剂（他泽司他）在淋巴瘤和实体瘤中显示出抑制侵袭的潜力。然而，单一靶向酶的抑制剂往往存在“脱靶效应”和“耐药性”，联合靶向修饰酶和信号通路分子成为新的策略。例如，我们在肝癌研究中发现，联合EZH2抑制剂（他泽司他）和MEK抑制剂（曲美替尼），可协同下调H3K27me3水平和ERK信号通路活性，显著抑制肿瘤细胞的EMT和侵袭能力，其效果优于单药治疗。这表明，解析组蛋白修饰与信号通路的交互作用，将为开发高效低毒的抗侵袭药物提供新思路。05非编码RNA通过表观遗传途径调控肿瘤侵袭的机制非编码RNA通过表观遗传途径调控肿瘤侵袭的机制非编码RNA作为表观遗传调控网络的重要“执行者”，通过招募表观修饰复合物、调控染色质状态，间接或直接参与肿瘤侵袭相关基因的表达调控，其作用机制复杂多样，且具有组织特异性和时空动态性。1miRNA通过调控表观遗传修饰酶影响侵袭miRNA是最小的ncRNA（约22nt），通过靶基因mRNA降解或翻译抑制，调控表观修饰酶的表达，进而影响表观遗传修饰状态。例如，miR-29家族在肺癌中低表达，其靶基因包括DNMT1、DNMT3A和HDAC4——恢复miR-29表达可同时抑制DNMTs和HDACs，导致抑癌基因p16INK4a和E-cadherin的表达上调，抑制肿瘤侵袭。相反，miR-10b在胶质母细胞瘤中高表达，通过抑制组蛋白去甲基化酶KDM6A，上调H3K27me3水平，沉默抑癌基因HOXD10，激活RHOC信号通路，促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。这种“miRNA-表观修饰酶-靶基因”的调控轴，使miRNA成为连接表观遗传修饰与肿瘤侵袭的“分子开关”。1miRNA通过调控表观遗传修饰酶影响侵袭5.2lncRNA作为支架分子招募表观修饰复合物lncRNA（>200nt）通过其空间结构特异性结合表观修饰复合物，将修饰酶招募至特定基因座，改变局部表观修饰状态。例如，lncRNAHOTAIR在乳腺癌中高表达，其5'端结合PRC2复合物，3'端结合LSD1/CoREST/HDAC复合物，通过介导H3K27me3和H3K4me2的“双重修饰”，沉默抑癌基因HOXD基因簇和p21，促进EMT和侵袭。而lncRNAXIST在卵巢癌中通过结合EZH2，将PRC2复合物招募到E-cadherin启动子区，诱导H3K27me3修饰，导致E-cadherin表达缺失，增强肿瘤细胞的迁移能力。值得注意的是，lncRNA的表达受肿瘤微环境调控——例如，缺氧诱导因子（HIF-1α）可上调lncRNAH19的表达，进而通过招募DNMTs，沉默胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP7），促进肝癌的侵袭转移。1miRNA通过调控表观遗传修饰酶影响侵袭5.3circRNA通过海绵作用间接调控表观遗传修饰网络circRNA是一种共价闭合环状结构的ncRNA，通过miRNA海绵作用，间接调控表观修饰基因的表达。例如，circRNA_100876在胃癌中高表达，通过吸附miR-375，解除其对DNMT3B的抑制，导致抑癌基因RUNX3启动子高甲基化，沉默RUNX3表达，促进肿瘤侵袭。而circRNA_000197在结直肠癌中低表达，通过吸附miR-141，上调EZH2表达，介导H3K27me3修饰，沉默抑癌基因KLF2，激活Wnt/β-catenin信号通路，增强细胞迁移能力。此外，部分circRNA还可直接结合组蛋白修饰酶——例如，circRNA_Filip1l通过结合EZH2，抑制其催化活性，降低H3K27me3水平，上调p16INK4a表达，抑制乳腺癌的侵袭。1miRNA通过调控表观遗传修饰酶影响侵袭5.4非编码RNA与表观遗传修饰的反馈环路在侵袭中的动态作用非编码RNA与表观遗传修饰之间形成“正反馈”或“负反馈”环路，共同维持肿瘤侵袭的稳定状态。例如，在胰腺癌中，lncRNAUCA1通过招募EZH2，诱导p21启动子H3K27me3修饰，沉默p21表达；而p21的缺失可进一步上调lncRNAUCA1的表达，形成“UCA1-EZH2-p21”正反馈环路，持续促进肿瘤侵袭。相反，miR-200家族可通过抑制ZEB1，减少lncRNAZEB1-AS1的表达；而ZEB1-AS1的缺失可上调miR-200的表达，形成“miR-200-ZEB1-ZEB1-AS1”负反馈环路，抑制EMT进程。这些反馈环路的“自我强化”或“自我抑制”特性，使肿瘤细胞能够稳定维持侵袭表型，抵抗外界环境变化。06肿瘤微环境中表观遗传修饰的交互作用及其对侵袭的影响肿瘤微环境中表观遗传修饰的交互作用及其对侵袭的影响肿瘤侵袭并非孤立事件，而是肿瘤细胞与微环境（免疫细胞、成纤维细胞、细胞外基质等）通过表观遗传修饰“对话”的结果。这种交互作用通过重塑免疫微环境、激活旁分泌信号、改变基质成分，共同促进肿瘤细胞的侵袭和转移。1免疫细胞表观遗传修饰对肿瘤侵袭的促进或抑制作用肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓系来源抑制细胞（MDSCs）是免疫微环境中主要的促侵袭免疫细胞，其表观遗传修饰状态决定其极化方向和功能。例如，TAMs的M2极化（促肿瘤表型）受组蛋白乙酰化调控——HDAC11通过抑制IRF4的转录，促进TAMs分泌IL-10和TGF-β，激活肿瘤细胞的EMT信号通路；而HDAC抑制剂可逆转TAMs的M2极化，抑制肿瘤侵袭。相反，细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的表观遗传修饰异常可导致免疫逃逸——例如，TET2缺失导致CTLs中IFN-γ启动子高甲基化，IFN-γ分泌减少，削弱对肿瘤细胞的杀伤作用，间接促进侵袭。2间质细胞与肿瘤细胞的表观遗传对话癌相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌细胞因子和生长因子，激活肿瘤细胞的侵袭信号通路，而CAFs自身的表观遗传修饰是这种“对话”的关键。例如，CAFs中lncRNAH19高表达，通过招募DNMTs，沉默抑癌基因PTEN，激活肿瘤细胞的PI3K/Akt信号通路，促进EMT和侵袭；而肿瘤细胞分泌的TGF-β可上调CAFs中EZH2的表达，通过H3K27me3修饰沉默抑癌基因DAB2IP，形成“肿瘤细胞-CAFs”正反馈环路。此外，CAFs分泌的细胞外囊泡（EVs）可携带表观修饰酶（如DNMT1、EZH2）和ncRNA，被肿瘤细胞摄取后，改变其表观遗传状态，增强侵袭能力——例如，CAFs-EVs中的miR-21可上调肿瘤细胞中DNMT1的表达，沉默抑癌基因PDCD4，促进结直肠癌的侵袭。3缺氧微环境诱导的表观遗传重编程与侵袭增强缺氧是实体瘤微环境的典型特征，通过诱导缺氧诱导因子（HIFs）的稳定表达，调控表观遗传修饰，促进肿瘤侵袭。例如，HIF-1α可招募DNMT1和HDAC1至VEGF启动子区，通过DNA甲基化和组蛋白去乙酰化，上调VEGF表达，促进血管生成和肿瘤细胞迁移；同时，HIF-1α诱导TET2的表达，抑制miR-200家族的转录，解除其对ZEB1的抑制，促进EMT进程。此外，缺氧可诱导lncRNAH19的表达，通过激活Wnt/β-catenin信号通路，上调MMPs的表达，降解细胞外基质，为肿瘤细胞侵袭提供“物理通道”。4细胞外基质组分对表观遗传修饰的调控反馈细胞外基质（ECM）的成分和硬度可改变肿瘤细胞的表观遗传修饰状态，形成“ECM-表观修饰-基因表达”的反馈环路。例如，胶原蛋白交联增加ECM硬度，激活肿瘤细胞中的整合素β1/FAK信号通路，诱导DNMT3B的表达，导致抑癌基因p16INK4a启动子高甲基化，沉默p16INK4a表达，促进细胞增殖和侵袭；而基质金属蛋白酶MMPs降解ECM后，可降低ECM硬度，通过上调TET2的表达，恢复抑癌基因的表达，抑制肿瘤侵袭。这种动态平衡的打破是肿瘤侵袭进展的关键环节。07表观遗传修饰调控肿瘤侵袭的临床意义与转化前景表观遗传修饰调控肿瘤侵袭的临床意义与转化前景解析表观遗传修饰调控肿瘤侵袭的机制，不仅有助于揭示肿瘤转移的分子本质，更具有重要的临床转化价值——从早期诊断、预后评估到靶向治疗，表观遗传修饰正逐渐成为肿瘤精准医疗的核心靶点。1表观遗传修饰作为肿瘤侵袭诊断和预后标志物的应用价值表观遗传修饰的“稳定性”和“可检测性”使其成为理想的肿瘤侵袭标志物。目前，基于ctDNA的甲基化检测已应用于临床实践——例如，SEPT9甲基化检测用于结直肠癌的辅助诊断，敏感性和特异性均超过90%；GSTP1、APC甲基化联合检测用于前列腺癌的早期筛查，可将阳性预测值提高至85%。在预后评估方面，组蛋白修饰水平（如H3K27me3、H3K9ac）与肿瘤侵袭风险显著相关：例如，EZH2高表达的乳腺癌患者，其5年复发风险是EZH2低表达患者的2.3倍；而HDAC1高表达的胃癌患者，总生存期显著缩短。此外，miRNA表达谱（如miR-21、miR-10b）和lncRNA（如HOTAIR、MALAT1）也可作为侵袭预后的独立预测因子。2靶向表观遗传修饰药物的现有进展与局限性针对表观遗传修饰酶的抑制剂是抗肿瘤侵袭药物研发的重要方向。目前，DNMT抑制剂（如阿扎胞苷、地西他滨）和HDAC抑制剂（如伏立诺他、罗米地辛）已获批用于血液系统肿瘤的治疗；EZH2抑制剂（他泽司他）和DNMT1抑制剂（SGI-1027）在实体瘤中显示出抑制侵袭的潜力。然而，单一靶向药物存在“疗效有限”和“耐药性”等问题——例如，DNMT抑制剂在实体瘤中的有效率不足20%，其部分原因在于药物无法特异性富集于肿瘤组织，且表观遗传修饰的“代偿性激活”导致耐药。此外，表观遗传修饰网络的“复杂性”也限制了单一靶点药物的效果——例如，抑制DNMTs可能导致促癌基因的低甲基化激活，反而促进肿瘤侵袭。3基于表观遗传修饰的个体化治疗策略针对表观遗传修饰的“异质性”和“动态性”，个体化治疗策略成为突破瓶颈的关键。一方面，通过检测肿瘤组织的表观遗传修饰谱（如甲基化、组蛋白修饰、ncRNA表达），筛选靶向治疗敏感人群——例如，EZH2突变的淋巴瘤患者对他泽司他的响应率高达80%，而野生型患者响应率不足20%；另一方面，联合靶向表观遗传修饰药物和传统化疗或靶向药物，可协同抑制肿瘤侵袭。例如，DNMT抑制剂（地西他滨）联合PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）