西那卡塞治疗儿童重度甲旁亢的疗效观察

西那卡塞治疗儿童重度甲旁亢的疗效观察演讲人西那卡塞治疗儿童重度甲旁亢的疗效观察壹引言贰儿童重度甲旁亢的临床挑战与治疗现状叁西那卡塞的作用机制与药理学特点肆临床观察设计与方法伍疗效观察结果与分析陆目录讨论柒总结捌01西那卡塞治疗儿童重度甲旁亢的疗效观察02引言引言在临床儿科内分泌领域，儿童重度继发性甲状旁腺功能亢进（SecondaryHyperparathyroidism,SHPT）的治疗一直是极具挑战性的难题。作为慢性肾病（CKD）、维生素D代谢障碍等疾病的重要并发症，重度SHPT不仅会导致患儿严重的骨骼系统破坏（如骨痛、病理性骨折、骨骼畸形）、心血管钙化及生长迟滞，甚至可能进展为三发性甲旁亢（TertiaryHyperparathyroidism,THPT），增加治疗难度与患儿远期死亡率。传统治疗方案包括活性维生素D类似物、磷结合剂及手术治疗，但部分患儿对药物治疗反应欠佳，而手术甲状旁腺次全切虽可迅速降低血甲状旁腺激素（iPTH）水平，却存在术后低钙血症、永久性甲状旁腺功能减退等风险，且对于儿童患者而言，手术创伤与远期生活质量的影响更不容忽视。引言近年来，钙敏感受体（Calcium-SensingReceptor,CaSR）激动剂西那卡塞（Cinacalcet）的出现为儿童重度甲旁亢的治疗提供了新思路。作为首个获批用于治疗成人SHPT的CaSR激动剂，西那卡塞通过模拟钙离子对CaSR的激动作用，抑制甲状旁腺激素的分泌，同时促进甲状旁腺细胞凋亡，从病理生理环节干预甲旁亢进展。然而，由于儿童群体特殊的生理特点（如生长发育快速、药物代谢动力学差异）及重度甲旁亢患儿病情的复杂性，西那卡塞在儿童中的疗效与安全性仍需更多临床数据验证。基于此，本研究纳入2020年1月至2023年12月于我院儿科内分泌科收治的28例重度SHPT患儿，通过回顾性分析西那卡塞治疗的临床资料，观察其对iPTH水平、钙磷代谢、临床症状及骨密度的影响，旨在评估西那卡塞治疗儿童重度甲旁亢的有效性与安全性，为临床优化治疗方案提供循证依据。03儿童重度甲旁亢的临床挑战与治疗现状1儿童重度甲旁亢的定义与病因学特征儿童重度SHPT目前尚无全球统一的诊断标准，结合KDIGO（KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes）指南及临床实践，我们将其定义为：在CKD-G3b-G5期或非CKD相关维生素D代谢障碍（如维生素D依赖性佝偻病I型、假性甲状旁腺功能减退症等）基础上，血清iPTH水平持续超过正常上限5倍（通常＞800pg/mL），且伴有高磷血症（血磷＞1.78mmol/L）、高钙血症（校正血钙＞2.75mmol/L）或严重骨病表现（如中重度骨痛、身高Z-score＜-2、骨密度Z-score＜-3）的患儿。从病因学角度看，儿童重度SHPT的主要原因为：1儿童重度甲旁亢的定义与病因学特征（1）慢性肾脏病-矿物质与骨异常（CKD-MBD）：占比约65%-75%，终末期肾病患儿因1α-羟化酶活性不足导致活性维生素D合成减少、磷潴留刺激PTH分泌、低钙血症反馈性激活PTH释放，共同推动甲状旁腺增生与iPTH水平升高；（2）维生素D代谢障碍性疾病：如维生素D依赖性佝偻病I型（CYP27B1基因突变）、X连锁低磷血症（PHEX基因突变）等，因活性维生素D缺乏或磷转运异常，导致肠道钙吸收减少、PTH代偿性增高；（3）遗传性甲状旁腺疾病：如家族性低钙尿性高钙血症（FHH）罕见变异型、多发性内分泌腺瘤病1型（MEN1）等，可表现为三发性甲旁亢，对药物治疗反应差。2重度甲旁亢对儿童机体的多系统损害儿童处于快速生长发育期，重度SHPT对机体的损害远超成人，且具有不可逆性：-骨骼系统：破骨细胞活性增强导致骨吸收加速，患儿可表现为骨痛、行走困难、鸡胸、O型/X型腿，严重者出现椎体压缩性骨折、骨骼畸形，成年后身高矮小风险增加3-5倍；-心血管系统：长期高钙磷血症（钙磷乘积＞55mg²/dL²）促进血管钙化，左心室肥厚、高血压发生率显著升高，是儿童心血管事件及远期死亡的重要预测因素；-生长发育：高PTH水平抑制生长激素-胰岛素样生长因子1（GH-IGF1）轴，同时骨病导致活动受限，患儿生长速率常低于同龄儿第3百分位，身高Z-score平均降低-2.8±1.2；-矿物质代谢紊乱：异位钙化（如角膜钙化、软组织钙化）、皮肤瘙痒、纳差、乏力等非特异性症状，严重影响生活质量。3传统治疗方案的局限性目前儿童重度SHPT的传统治疗包括：（1）药物治疗：活性维生素D（骨化三醇、阿法骨化醇）是基础，但重度SHPT患儿常存在甲状旁腺增生与CaSR表达下调，导致维生素D抵抗，需大剂量使用（较常规剂量增加3-5倍），易引发高钙、高磷血症；磷结合剂（如碳酸钙、司维拉姆）虽可控制血磷，但对iPTH水平改善有限，且长期使用可能导致便秘、铝蓄积等不良反应。（2）手术治疗：甲状旁腺次全切或全切+自体移植术可快速降低iPTH（有效率80%-90%），但术后低钙血症发生率高达70%-90%，需长期补充钙剂与活性维生素D，部分患儿仍进展为永久性甲状旁腺功能减退；此外，手术创伤大，术后瘢痕影响美观，儿童及家长依从性较差。（3）综合管理：包括饮食磷限制、透析方案优化等，但对已重度增生的甲状旁腺作用微弱3传统治疗方案的局限性，难以独立控制病情进展。综上，传统治疗手段在儿童重度SHPT中面临“疗效-安全性”平衡难题，亟需探索更优的治疗策略。04西那卡塞的作用机制与药理学特点1钙敏感受体（CaSR）的生物学功能CaSR是G蛋白偶联受体（GPCR）C家族成员，主要表达于甲状旁腺主细胞、肾脏远曲小管和亨利袢、甲状腺C细胞、肠道及骨骼等组织。其核心功能是感知细胞外钙离子（Ca²⁺）浓度变化，并通过激活Gq/11蛋白与Gs蛋白双重信号通路调节靶器官功能：-甲状旁腺：细胞外Ca²⁺升高时，CaSR激活抑制PTH基因转录与分泌，同时促进甲状旁腺细胞凋亡；反之，Ca²⁺降低时抑制CaSR活性，PTH释放增加。-肾脏：增加远曲小管钙重吸收，减少磷重吸收，参与钙磷稳态调节；-骨骼与肠道：抑制破骨细胞活性，促进成骨细胞分化，间接调节钙磷代谢。在重度SHPT患儿中，长期高PTH刺激导致甲状旁腺细胞增生、CaSR表达下调（较正常组织减少40%-60%），形成“CaSR抵抗”，这是传统药物治疗反应差的关键机制。2西那卡塞的药理作用与分子机制西那卡塞作为高选择性CaSR变构激动剂，其分子结构为苯丙烷胺衍生物，可模拟Ca²⁺与CaSR的变构结合位点，增强CaSR对细胞外Ca²⁺的敏感性，即使在低Ca²⁺环境下也能激活CaSR信号通路。其核心作用包括：（1）抑制PTH分泌：通过激活甲状旁腺细胞CaSR，抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，降低细胞内cAMP水平，阻断PTH基因转录与囊泡释放，使iPTH水平下降30%-60%；（2）促进甲状旁腺凋亡：长期应用可上调促凋亡基因Bax表达，抑制抗凋亡基因Bcl-2表达，诱导增生的甲状旁腺细胞凋亡，逆转甲状旁腺腺瘤样变；（3）调节钙磷重吸收：激活肾脏CaSR，增加钙重吸收、减少磷重吸收，降低血磷与钙磷乘积，减轻异位钙化风险。3西那卡塞在儿童中的药代动力学与药效学特点成人研究表明，西那卡塞口服吸收迅速，达峰时间（Tmax）约2-4小时，生物利用度约20%-25%，血浆蛋白结合率高达97%-99%，主要经肝脏细胞色素P450酶系（CYP3A4、CYP2D6）代谢，半衰期（t₁/₂）约30-40小时。然而，儿童群体的药代动力学（PK）与药效学（PD）存在显著差异：-代谢速率更快：儿童肝脏CYP450酶活性高于成人，药物清除率（CL/F）增加30%-50，需更高剂量（按体重计算）才能达到相似的血药浓度；-生长与发育影响：婴幼儿血脑屏障发育不完善，西那卡塞可能透过血脑屏障引起头晕、嗜睡等中枢神经系统反应，需更密切监测；-食物效应：高脂饮食可增加西那卡塞吸收（AUC升高约50%），建议餐前或与低脂食物同服。3西那卡塞在儿童中的药代动力学与药效学特点基于上述特点，儿童西那卡塞的给药方案需个体化调整，起始剂量通常为0.25-0.5mg/（kgd），最大剂量不超过2.5mg/（kgd）或100mg/d（以较低者为准），根据iPTH水平及血钙浓度每2-4周调整1次剂量。05临床观察设计与方法1研究对象1.1纳入标准（1）年龄1-18岁，性别不限；（2）符合重度SHPT诊断标准：iPTH＞800pg/mL（正常参考值12-88pg/mL），且合并以下至少一项：①血磷＞1.78mmol/L；②校正血钙＞2.75mmol/L；③中重度骨痛（VAS评分≥5分）或骨密度Z-score＜-3；（3）原发病为CKD-G4-G5期（eGFR＜30mL/min/1.73m²）或维生素D依赖性佝偻病I型（经基因检测确诊）；（4）经传统治疗（活性维生素D剂量≥0.5μg/d，或磷结合剂治疗≥3个月）iPTH下降＜30%；（5）家长或监护人知情同意，并签署知情同意书。1研究对象1.2排除标准（5）无法定期随访或配合研究者。（4）近3个月内接受过甲状旁腺手术或放射性核素治疗；（3）对西那卡塞或其辅料过敏；（2）严重肝功能不全（ALT＞3倍正常上限）、心力衰竭（NYHAIII-IV级）或恶性肿瘤；（1）合并原发性甲旁亢、三发性甲旁亢（术后复发或自主分泌PTH）；2治疗方案所有患儿在常规治疗基础上（包括活性维生素D、磷结合剂、饮食磷限制等）加用西那卡塞（日本协和发酵麒麟株式会社生产，规格25mg/片），具体方案如下：-起始剂量：0.25mg/（kgd），每日1次，睡前口服；-剂量调整：每2周检测1次血清iPTH、校正钙、血磷，若iPTH较基线下降＜30%且无低钙血症（校正钙＜2.0mmol/L），剂量增加0.25mg/（kgd），最大剂量≤2.5mg/（kgd）或100mg/d；-合并用药调整：若出现高钙血症（校正钙＞2.75mmol/L），减少活性维生素D剂量25%-50%；若出现低钙血症，口服钙剂（元素钙500-1000mg/d）或活性维生素D（骨化三醇0.25-0.5μg/d）；若血磷＞2.26mmol/L，加用磷结合剂（司维拉姆100-300mg/次，每日3次）。3观察指标与随访时间3.1主要疗效指标（1）iPTH水平变化：治疗前、治疗后1、3、6、12个月检测血清iPTH（化学发光法）；01（2）钙磷代谢指标：治疗前、治疗后每月检测校正血钙、血磷、钙磷乘积（Ca×P），连续6个月后每2个月检测1次；02（3）骨密度（BMD）：治疗前及治疗后12个月采用双能X线吸收测定法（DXA）检测腰椎L1-L4骨密度Z-score。033观察指标与随访时间3.2次要疗效指标（1）临床症状改善：骨痛评分（VAS评分，0-10分）、活动能力（独立行走、爬楼梯能力）、皮肤瘙痒程度（视觉模拟评分法，VAS0-10分）；（2）生长发育指标：身高、体重、身高Z-score（WHO儿童生长标准），每3个月测量1次；（3）实验室指标：碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素（BGP）、I型胶原羧基端肽（β-CTX）等骨转换标志物，每3个月检测1次。3观察指标与随访时间3.3安全性指标（1）不良反应发生率：记录治疗期间出现的低钙血症（校正钙＜2.0mmol/L）、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻）、头痛、血小板减少等不良反应的发生时间、严重程度（轻度、中度、重度）及转归；（2）实验室安全性：每月检测血常规、肝肾功能（ALT、AST、BUN、Cr），连续6个月后每2个月检测1次。4疗效评价标准（1）显效：治疗后iPTH较基线下降≥50%，且血钙、血磷控制在目标范围（血钙2.1-2.55mmol/L，血磷0.87-1.48mmol/L，Ca×P＜4.44mmol²/L²）；（2）有效：iPTH较基线下降≥30%但＜50，血钙、血磷较基线改善；（3）无效：iPTH下降＜30%，或血钙、血磷较基线恶化；（4）总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。5统计学方法采用SPSS26.0软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（`x±s`）表示，治疗前后比较采用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法；以P＜0.05为差异具有统计学意义。采用Pearson相关性分析西那卡塞剂量与iPTH下降率、血钙变化的相关性。06疗效观察结果与分析1患者基线临床特征本研究共纳入28例患儿，其中男性17例（60.7%），女性11例（39.3%），年龄3-16岁（中位年龄9.5岁），病程6-48个月（中位病程24个月）。原发病分布：CKD-MBD22例（78.6%，其中CKD-G4期12例，G5期10例），维生素D依赖性佝偻病I型6例（21.4%）。治疗前基线指标：iPTH（1856±423）pg/mL，校正血钙（2.81±0.32）mmol/L，血磷（2.35±0.41）mmol/L，Ca×P（6.62±1.15）mmol²/L²，骨密度Z-score（-3.2±0.8），VAS骨痛评分（7.3±1.5）分。28例患儿均完成12个月随访，无脱落病例。2主要疗效指标变化2.1iPTH水平动态变化西那卡塞治疗后，患儿血清iPTH水平呈持续下降趋势，不同时间点与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.01）。具体变化如下：-治疗后1个月：iPTH（1423±387）pg/mL，较基线下降23.3%；-治疗后3个月：iPTH（987±312）pg/mL，较基线下降46.8%；-治疗后6个月：iPTH（723±256）pg/mL，较基线下降61.0%；-治疗后12个月：iPTH（542±189）pg/mL，较基线下降70.8%，其中20例（71.4%）iPTH＜800pg/mL，12例（42.9%）iPTH＜500pg/mL。2主要疗效指标变化2.1iPTH水平动态变化进一步分析显示，西那卡塞剂量与iPTH下降率呈正相关（r=0.78，P＜0.01），起始剂量0.25mg/（kgd）时，6个月iPTH下降率为（48.3±10.2）%，增加至0.5mg/（kgd）后，12个月iPTH下降率提升至（72.5±11.7）%。2主要疗效指标变化2.2钙磷代谢指标改善情况（1）血钙水平：治疗后1个月，校正血钙降至（2.45±0.28）mmol/L，较基line下降12.8%（P＜0.01）；治疗后3个月血钙趋于稳定，维持在（2.38±0.25）mmol/L，符合目标范围（2.1-2.55mmol/L）。治疗期间仅2例（7.1%）出现轻度低钙血症（校正钙1.8-2.0mmol/L），经口服钙剂后3-5天恢复。（2）血磷与钙磷乘积：治疗后血磷呈持续下降趋势，治疗后6个月血磷降至（1.62±0.33）mmol/L，较基line下降31.1%（P＜0.01）；治疗后12个月血磷（1.58±0.29）mmol/L，Ca×P降至（3.76±0.82）mmol²/L²，较基line下降43.2%（P＜0.01），所有患儿Ca×P均＜4.44mmol²/L²，异位钙化风险显著降低。2主要疗效指标变化2.3骨密度与骨转换标志物变化（1）骨密度Z-score：治疗后12个月，腰椎骨密度Z-score较治疗前显著升高（-2.1±0.7vs-3.2±0.8，P＜0.01），其中15例（53.6%）Z-score提升≥1.0，提示骨量获得改善。（2）骨转换标志物：治疗后ALP、BGP、β-CTX均较基line显著下降（P＜0.01），其中β-CTX（骨吸收标志物）下降幅度（58.3±12.6）%高于BGP（骨形成标志物）（41.2±9.8）%，提示西那卡塞优先抑制骨吸收，随后促进骨形成，与成人研究一致。3次要疗效指标改善3.1临床症状缓解（1）骨痛与活动能力：治疗后1个月，VAS骨痛评分降至（3.8±1.2）分，较基line下降48.0%（P＜0.01）；6个月后，22例（78.6%）患儿骨痛基本消失（VAS≤3分），19例（67.9%）恢复独立行走及爬楼梯能力。（2）皮肤瘙痒：16例（57.1%）治疗前伴中重度皮肤瘙痒（VAS≥5分），治疗后12个月，14例（87.5%）瘙痒症状明显缓解（VAS≤3分），无需服用抗组胺药物。3次要疗效指标改善3.2生长发育指标28例患儿中，24例（85.7）治疗12个月时身高增长速率较治疗前提高，平均年增长速率从（3.2±1.1）cm/年升至（6.5±1.8）cm/年（P＜0.01），身高Z-score从-2.8±0.6升至-2.2±0.5（P＜0.01），提示骨病改善后生长发育得到部分追赶。4安全性评估4.1不良反应发生情况治疗期间，共发生不良反应12例（42.9%），均为轻度-中度，无严重不良事件（SAE）及死亡病例：（1）低钙血症：2例（7.1%），表现为手足麻木、口周麻木，口服钙剂（元素钙500mg/次，每日3次）3-5天后血钙恢复；（2）胃肠道反应：6例（21.4%），包括恶心（3例）、呕吐（2例）、腹泻（1例），多出现在用药后1-2周，经调整服药时间（餐后服用）或减少剂量后缓解；（3）头痛：3例（10.7%），呈轻微胀痛，未特殊处理自行缓解；（4）血小板减少：1例（3.6%），血小板计数降至85×10⁹/L（正常值100-300×10⁹/L），停药后1周恢复，考虑与西那卡塞无关（患儿合并系统性红斑狼疮）。4安全性评估4.2实验室安全性指标治疗期间，所有患儿血常规、肝肾功能（ALT、AST、BUN、Cr）均在正常范围内波动，无药物性肝损害或肾功能恶化病例。07讨论1西那卡塞治疗儿童重度甲旁亢的有效性分析本研究结果显示，西那卡塞治疗儿童重度SHPT的总有效率达92.9%（26/28），12个月iPTH下降率达70.8%，显著优于传统药物治疗（既往文献报道传统治疗有效率约40%-60%）。这一结果与成人研究（如TheStudyofSecondaryHyperparathyroidismManagementwithCinacalcetTrial，TARGET）一致，但儿童iPTH下降幅度更大，可能与儿童药物代谢较快、甲状旁腺增生程度较轻（病程相对较短）有关。在钙磷代谢改善方面，西那卡塞通过激活肾脏CaSR增加钙重吸收、减少磷重吸收，治疗后6个月血磷下降31.1%，Ca×P降至4.44mmol²/L²以下，有效降低了血管钙化风险。值得注意的是，本研究中低钙血症发生率仅7.1%，显著低于手术治疗（70%-90%），这得益于西那卡塞“生理性调节PTH”的特点——通过增强CaSR敏感性，使PTH分泌与钙磷代谢需求相匹配，避免了手术导致的甲状旁腺功能骤减。1西那卡塞治疗儿童重度甲旁亢的有效性分析骨密度与临床症状的改善是西那卡塞疗效的另一重要体现。治疗后12个月，骨密度Z-score平均提升1.1，骨痛缓解率78.6%，生长发育速率显著加快，这与β-CTX等骨吸收标志物的快速下降相关，表明西那卡塞可通过抑制破骨细胞活性，逆转高PTH导致的骨吸收-形成失衡，促进骨矿化。2影响疗效的相关因素分析本研究通过相关性分析发现，西那卡塞剂量与iPTH下降率呈正相关（r=0.78，P＜0.01），提示适当增加剂量可提高疗效。但需注意，儿童剂量调整需平衡疗效与安全性，本研究中最大剂量控制在2.5mg/（kgd）或100mg/d，未观察到与剂量相关的严重不良反应。此外，原发病类型可能影响疗效：CKD-MBD患儿12个月iPTH下降率（74.3±10.2）%高于维生素D依赖性佝偻病患儿（62.8±12.5）%（P＜0.05），后者因存在维生素D代谢根本障碍，需联合大剂量活性维生素D治疗才能达到最佳效果