认知障碍患者胆碱酯酶抑制剂用药方案

认知障碍患者胆碱酯酶抑制剂用药方案演讲人01认知障碍患者胆碱酯酶抑制剂用药方案02认知障碍与胆碱酯酶抑制剂治疗概述认知障碍与胆碱酯酶抑制剂治疗概述认知障碍是一组以认知功能（包括记忆、执行功能、语言、视空间技能等）进行性下降为特征的异质性疾病，涵盖阿尔茨海默病（AD）、血管性认知障碍（VaD）、路易体痴呆（DLB）、帕金森病痴呆（PDD）等多种类型。全球约有5500万认知障碍患者，且每年新增约970万例，其中AD占比约60%-70%。随着人口老龄化加剧，认知障碍已成为导致老年人残疾的第四大原因，给患者家庭和社会带来沉重的照护与经济负担。目前，认知障碍的病理机制尚未完全阐明，但胆碱能假说仍是AD等神经退行性认知障碍的核心理论之一。该理论认为，基底前脑胆碱能神经元进行性丢失导致中枢神经系统胆碱能神经传递减弱，是认知功能下降的关键机制之一。胆碱酯酶抑制剂（CholinesteraseInhibitors,ChEIs）通过抑制胆碱酯酶活性，减少突触间隙乙酰胆碱（ACh）降解，增强胆碱能神经传递，从而改善认知功能、日常生活能力及行为精神症状（BPSD）。认知障碍与胆碱酯酶抑制剂治疗概述自1993年他克林（第一代可逆性胆碱酯酶抑制剂）在美国获批用于AD治疗以来，ChEIs已成为全球范围内轻中度AD的一线治疗药物。目前临床常用的ChEIs主要包括多奈哌齐（第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂）、利斯的明（第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂，兼具部分丁酰胆碱酯酶抑制作用）、加兰他敏（可逆性胆碱酯酶抑制剂，同时作用于烟碱型胆碱能受体）及卡巴拉汀透皮贴剂（利斯明的透皮制剂，可降低胃肠道不良反应）。此外，针对中重度AD，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂美金刚常与ChEIs联合使用，以协同改善症状。本文将从ChEIs的药物特性、循证医学证据、用药原则、个体化方案制定、不良反应管理、特殊人群考量及长期监测等方面，系统阐述认知障碍患者ChEIs的用药策略，旨在为临床医师、药师及照护者提供科学、规范的用药参考，最大限度改善患者生活质量，延缓疾病进展。03胆碱酯酶抑制剂的药物特性与分类1药物作用机制ChEIs的核心作用机制是通过抑制胆碱酯酶（ChE）活性，减少突触间隙ACh的水解，从而增强胆碱能神经传递。根据对胆碱酯酶亚型的选择性，ChEIs可分为以下几类：1药物作用机制1.1选择性乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂-多奈哌齐：对AChE具有高度选择性，对丁酰胆碱酯酶（BuChE）抑制作用较弱。其通过与AChE的催化部位结合，可逆性抑制酶活性，延长ACh在突触间隙的作用时间。多奈哌齐还能部分抑制AChE的外周活性，可能对改善外周胆碱能症状有一定作用，但中枢选择性更高，因此外周不良反应相对较少。1药物作用机制1.2乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶双重抑制剂-利斯的明：对AChE和BuChE均具有抑制作用，且对脑内BuChE的抑制作用随疾病进展而增强（晚期AD患者脑内BuChE活性代偿性升高）。此外，利斯的明还能促进ACh释放，增强突触前胆碱能神经传递。其透皮贴剂（卡巴拉汀透皮贴）通过皮肤持续给药，避免肝脏首过效应，血药浓度更稳定，峰谷波动小，可降低胃肠道不良反应。-加兰他敏：除可逆性抑制AChE外，还能选择性作用于突触后烟碱型胆碱能受体（nAChR），增强ACh的突触后效应，形成“双重作用”机制。该机制可能使其在改善认知功能的同时，对BPSD（如淡漠、抑郁）有一定疗效。1药物作用机制1.3长期作用型乙酰胆碱酯酶抑制剂-他克林：第一代ChEIs，对AChE和BuChE均有抑制作用，但因肝毒性较大（约50%患者出现肝转氨酶升高），目前已较少临床使用。2药代动力学特性ChEIs的药代动力学特征直接影响其用药方案设计，不同药物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）存在显著差异（表1）。表1常用ChEIs的药代动力学特性比较|药物|给药途径|达峰时间（h）|生物利用度（%）|蛋白结合率（%）|代谢途径|半衰期（h）|主要排泄途径||------------|----------------|---------------|------------------|------------------|------------------------|--------------|--------------------|2药代动力学特性|多奈哌齐|口服|3-4|100（普通片）|95%|CYP2D6、CYP3A4（肝脏）|70-80|肾脏（17%）、粪便（83%）||利斯明普通片|口服|1-2|40-50|36-42%|肝脏（非CYP途径为主）|1-2|肾脏（22%）、粪便（98%）||利斯明透皮贴|透皮（每日1次）|8-16|透皮吸收，避免首过效应|36-42%|肝脏（非CYP途径为主）|3.4-4.2|肾脏（30%）、粪便（60%）||加兰他敏|口服|1-2|100（缓释片）|18-22%|CYP2D6、CYP3A4（肝脏）|5-7|肾脏（75%）、粪便（15%）|2药代动力学特性2.1吸收与生物利用度030201-多奈哌齐：普通片口服吸收完全，生物利用度约100%；口腔崩解片吸收更快，适用于吞咽困难患者。-利斯的明普通片：因肝脏首过效应显著，生物利用度仅40%-50%；食物可降低其吸收，建议空腹服用。-加兰他敏：普通片生物利用度约100%，缓释片可减少服药次数，提高依从性。2药代动力学特性2.2代谢与排泄-多奈哌齐：经肝脏CYP2D6（约60%）和CYP3A4（约40%）代谢，因此与CYP2D6或CYP3A4抑制剂（如氟西汀、酮康唑）联用时需警惕血药浓度升高。-利斯的明：主要经肝脏酯酶代谢，不经CYP450酶系，因此与CYP450抑制剂联用时相互作用风险较低，但与β受体阻滞剂（如普萘洛尔）联用时可能加重心动过缓。-加兰他敏：经CYP2D6和CYP3A4代谢，与强效CYP3A4抑制剂（如克拉霉素）联用时需减量。3常用药物剂型与规格3.1多奈哌齐-剂型：普通片（5mg、10mg）、口腔崩解片（5mg、10mg）、薄膜衣片（5mg、10mg）。-规格：起始剂量5mg/d，维持剂量10mg/d（最大剂量）。3常用药物剂型与规格3.2利斯的明-剂型：普通片（1.5mg、3mg、4.5mg、6mg）、透皮贴剂（4.6mg/24h、9.5mg/24h、17.4mg/24h）。-规格：普通片起始剂量1.5mgbid，递增至3mgbid（最大剂量6mgbid）；透皮贴剂起始4.6mg/24h，递增至9.5mg/24h（最大剂量17.4mg/24h）。3常用药物剂型与规格3.3加兰他敏-剂型：普通片（4mg、8mg、12mg）、缓释片（16mg、24mg）。-规格：普通片起始剂量4mgbid，递增至12mgbid（最大剂量）；缓释片起始16mgqd，递增至24mgqd（最大剂量）。04胆碱酯酶抑制剂的循证医学证据胆碱酯酶抑制剂的循证医学证据ChEIs在轻中度AD、VaD、DLB、PDD等认知障碍中的疗效已得到大规模随机对照试验（RCT）和Meta分析的验证，但其疗效因疾病类型、严重程度及药物种类而异。1阿尔茨海默病（AD）1.1轻度AD（MMSE10-26分）-多奈哌齐：两项为期24周的RCT（AD2000研究、USA-30研究）显示，多奈哌齐5-10mg/d可显著改善ADAS-Cog评分（认知功能）较基线下降2-3分，ADL评分（日常生活能力）改善1-2分，且疗效可持续至少1年。subgroup分析表明，年龄<80岁、基线认知功能较好（MMSE>20分）的患者获益更显著。-利斯的明：ADASCG-MCI研究（n=748）显示，利斯的明3-6mgbid可延缓轻度AD向痴呆转化（风险降低34%），且认知功能（MMSE、ADAS-Cog）改善优于安慰剂。-加兰他敏：GalantamineUSA-301研究（n=978）显示，加兰他敏16-24mg/d可显著改善ADAS-Cog评分（-3.0分vs安慰剂-4.6分），且BPSD（NPI量表）评分改善2.1分。1阿尔茨海默病（AD）1.2中重度AD（MMSE5-19分）-多奈哌齐：Vita-DEM研究（n=248）显示，中重度AD患者使用多奈哌齐10mg/d52周后，认知功能（ADAS-Cog）下降速度较安慰组减缓40%，且照护者负担（ZBI量表）降低25%。-利斯的明透皮贴剂：ADL研究（n=1195）显示，与安慰剂相比，利斯的明9.5mg/24h透皮贴剂可显著改善中重度AD患者的ADL评分（+1.8分vs安慰剂+0.7分），且胃肠道不良反应发生率（8%vs23%）显著低于口服制剂。-加兰他敏缓释片：REGARD研究（n=858）显示，加兰他敏24mgqd可改善中重度AD患者的认知功能（SIB评分+1.9分vs安慰剂+0.3分）和功能（CIBIC-Plus评分改善率35%vs25%）。2血管性认知障碍（VaD）ChEIs在VaD中的疗效略逊于AD，但对合并胆碱能损伤的VaD患者仍有一定获益。-多奈哌齐：VaD研究（n=710）显示，多奈哌齐5-10mg/d可显著改善VaD患者的ADAS-Cog评分（-2.1分vs安慰剂-3.5分），且亚组分析表明，合并脑白质病变（Fazekas评分≥2）的患者获益更明显。-利斯的明：SYNAPSE研究（n=1399）显示，利斯的明6-12mg/d可改善VaD患者的认知功能（MMSE+1.2分vs安慰剂+0.3分）和日常生活能力（ADCS-ADL+1.5分vs安慰剂+0.4分）。3路易体痴呆（DLB）与帕金森病痴呆（PDD）DLB和PDD均存在胆碱能系统功能障碍，ChEIs可改善认知功能和视觉幻觉等核心症状。-多奈哌齐：DLB研究（n=120）显示，多奈哌齐10mg/d可显著改善DLB患者的认知功能（MMSE+1.5分vs安慰剂-1.0分）和视觉幻觉（NPI幻觉评分-2.3分vs安慰剂+0.5分）。-利斯的明：PDD研究（n=537）显示，利斯的明3-12mg/d可显著改善PDD患者的认知功能（ADAS-Cog-3.8分vs安慰剂-1.2分）和运动功能（UPDRS-III评分-1.5分vs安慰剂+0.8分）。4药物疗效的个体差异ChEIs的疗效受多种因素影响，包括：-基因多态性：AChE基因（ACHE）、丁酰胆碱酯酶基因（BCHE）多态性可能影响药物代谢和疗效；APOEε4等位基因携带者对多奈哌齐的疗效可能较差。-疾病严重程度：轻度AD患者（MMSE>20分）的认知改善幅度（ADAS-Cog3-4分）显著高于中重度患者（MMSE<10分，改善1-2分）。-用药依从性：约20%-30%患者因不良反应停药，导致疗效无法体现；透皮贴剂因不良反应较少，依从性更高（>85%）。05胆碱酯酶抑制剂用药原则1启动时机：早期干预，全程管理ChEIs的疗效与疾病阶段密切相关，早期（轻度认知障碍或轻度痴呆）启动治疗可延缓疾病进展，改善远期预后。-AD：NIAAA指南推荐，对于轻度AD（MMSE20-26分）患者，一旦确诊应尽早启动ChEIs治疗（A级推荐）；中重度AD（MMSE5-19分）患者仍可从治疗中获益，但需权衡疗效与不良反应。-VaD：ESG指南推荐，对于合并胆碱能损伤的VaD患者（如基底节、丘脑梗死），可考虑使用ChEIs（C级推荐）。-DLB/PDD：DLB诊断标准建议，对于DLB或PDD患者，一旦出现认知障碍，应尽早使用ChEIs（B级推荐）。关键点：启动治疗前需排除可逆性认知障碍原因（如甲状腺功能减退、维生素B12缺乏、药物副作用等），确保治疗目标明确（改善认知、延缓进展、提高生活质量）。2剂量调整：低起始、缓慢递增、个体化优化ChEIs的治疗窗较窄，需遵循“低起始、缓慢递增”原则，以减少不良反应发生率（约30%-50%），提高用药依从性。2剂量调整：低起始、缓慢递增、个体化优化2.1多奈哌齐-起始剂量：5mg/d，睡前服用（可减少胃肠道刺激）。-递增方案：若耐受良好（无严重不良反应），4周后可增至10mg/d（最大剂量）；若出现恶心、呕吐等反应，可延迟递增或减量至5mg/d。-特殊人群：>80岁患者或肝功能不全（Child-PughA级）患者，起始剂量可减至2.5mg/d（国内无此剂型，需掰分5mg片）。2剂量调整：低起始、缓慢递增、个体化优化2.2利斯的明普通片-起始剂量：1.5mgbid，晨起和睡前服用（空腹或与食物同服均可，但食物可能降低吸收率）。-递增方案：每2周递增1.5mgbid，直至3mgbid（目标剂量）；若耐受良好，4周后可增至4.5mgbid，最大剂量6mgbid。-特殊人群：肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）或肝功能不全患者，起始剂量减至1.5mgqd，递增间隔延长至4周。3212剂量调整：低起始、缓慢递增、个体化优化2.3利斯的明透皮贴剂-递增方案：4周后若耐受良好，增至9.5mg/24h；再4周后可增至17.4mg/24h（最大剂量）。-起始剂量：4.6mg/24h，每日1次，贴于清洁、干燥、无毛发的上背部或胸部（避免贴于易受压部位）。-优势：避免肝脏首过效应，血药浓度稳定，峰谷波动小，尤其适用于吞咽困难、胃肠道敏感或肝功能不全患者。0102032剂量调整：低起始、缓慢递增、个体化优化2.4加兰他敏-普通片起始剂量：4mgbid，餐前1小时或餐后2小时服用（食物不影响吸收）。-递增方案：每4周递增4mgbid，直至12mgbid（最大剂量）；缓释片起始16mgqd，4周后增至24mgqd。-特殊人群：CYP2D6poor代谢者（约7%高加索人），起始剂量减至4mgqd，递增间隔延长至8周。3疗程评估：持续治疗，定期复查ChEIs需长期使用，通常建议至少持续6个月再评估疗效，若无效（认知功能较基线下降>4分ADAS-Cog）或无法耐受，可考虑换用其他药物或停药。3疗程评估：持续治疗，定期复查3.1疗效评估指标-核心指标：-认知功能：ADAS-Cog（阿尔茨海默病评估量表-认知部分）、MMSE（简易精神状态检查）。-日常生活能力：ADCS-ADL（阿尔茨海默病合作研究-日常生活能力量表）、ADL（日常生活活动能力量表）。-整体功能：CIBIC-Plus（临床医生访谈量表-变化plus）、CDR（临床痴呆评定量表）。-次要指标：-行为精神症状：NPI（神经精神问卷）、BEHAVE-AD（阿尔茨海默病行为病理评定量表）。3疗程评估：持续治疗，定期复查3.1疗效评估指标-照护者负担：ZBI（Zarit照护者负担量表）、CSI（照护者strain量表）。3疗程评估：持续治疗，定期复查3.2疗效判断标准STEP1STEP2STEP3STEP4-显效：ADAS-Cog评分改善≥4分，ADCS-ADL评分改善≥2分，NPI评分改善≥3分。-有效：ADAS-Cog评分下降<4分，ADCS-ADL评分改善≥1分，症状稳定。-无效：ADAS-Cog评分下降≥4分，ADCS-ADL评分下降≥1分，疾病进展。关键点：即使患者认知功能未改善，只要疾病进展速度较基线减缓（如MMSE年下降速度<2分），仍建议继续治疗。4联合用药：协同增效，避免相互作用4.1与美金刚联用中重度AD患者（MMSE<20分），ChEIs与美金刚（NMDA受体拮抗剂）联用可协同改善认知功能（ADAS-Cog额外改善2-3分）和行为症状（NPI额外改善2-5分）。一项Meta分析（n=1426）显示，联合用药组的临床获益率（64%）显著高于单药组（48%），且不良反应发生率无显著增加。4联合用药：协同增效，避免相互作用4.2与其他药物相互作用-CYP450抑制剂：多奈哌齐、加兰他敏与强效CYP3A4抑制剂（如酮康唑、克拉霉素）或CYP2D6抑制剂（如帕罗西汀、氟西汀）联用时，需减少ChEIs剂量（如多奈哌齐减至5mg/d）。-抗胆碱能药物：与抗胆碱能药物（如阿托品、苯海拉明）联用，可拮抗ChEIs疗效，加重认知障碍，应避免联用。-心血管药物：与β受体阻滞剂（如普萘洛尔）联用，可能增加心动过缓风险，需监测心率（<55次/分时需减量）。-抗凝药：利斯的明透皮贴剂与华法林联用时，可能轻度增加INR值（约0.2-0.5），需定期监测INR。06不良反应管理与预防不良反应管理与预防ChEIs的不良反应主要源于胆碱能系统过度兴奋，发生率约30%-50%，多为轻中度，可通过调整剂量或对症处理缓解。1常见不良反应及处理1.1胃肠道反应（发生率10%-30%）-表现：恶心、呕吐、腹泻、腹痛、食欲减退，多见于用药初期（前2-4周）。-机制：外周胆碱能受体兴奋，胃肠蠕动增加。-处理：-与食物同服（多奈哌齐、加兰他敏）；-减少剂量（如多奈哌齐从5mg/d减至2.5mg/d）；-使用止吐药（如多潘立酮10mgtid，餐前服用）；-严重腹泻者可使用洛哌丁胺（2mgqid，症状缓解后停用）。1常见不良反应及处理1.1胃肠道反应（发生率10%-30%）5.1.2心血管系统反应（发生率1%-10%）-表现：心动过缓（心率<55次/分）、低血压（收缩压下降>20mmHg）、QTc间期延长。-机制：中枢及外周M2胆碱能受体兴奋，抑制窦房结功能，扩张血管。-处理：-治疗前常规心电图检查（基线QTc>470ms者禁用）；-用药期间每周监测心率、血压，持续1个月，后每月监测1次；-出现心动过缓（<50次/分）或头晕、黑矇时，减量或停药；-窦房结功能不全、Ⅱ度以上房室传导阻滞患者禁用ChEIs。1常见不良反应及处理1.3神经系统反应（发生率5%-15%）-表现：失眠、激越、震颤、肌肉痉挛，多见于剂量递增期。-机制：中枢胆碱能受体兴奋，影响基底节和边缘系统。-处理：-避免睡前服用（如利斯的明普通片可调整为晨起和午间服用）；-震颤、肌肉痉挛者可使用苯二氮䓬类药物（如劳拉西泮0.5mgqn，短期使用）；-激越严重者需排查其他诱因（如疼痛、感染、药物相互作用），必要时联用抗精神病药（如喹硫平25-50mgqn）。1常见不良反应及处理1.4其他不良反应-尿潴留：发生率约1%-5%，多见于男性前列腺增生患者，可使用α受体阻滞剂（如坦索罗辛0.2mgqd）。-体重下降：发生率约10%-20%，可能与食欲减退有关，建议高蛋白、高热量饮食，必要时补充肠内营养。2严重不良反应及处理-表现：严重恶心、呕吐、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、低血压、呼吸衰竭。-处理：立即停用ChEIs，静脉注射阿托品0.5-1mg（可重复使用至症状缓解），必要时给予吸氧、补液等支持治疗。5.2.1胆碱能危象（罕见，<0.1%）-高危因素：有癫痫病史、脑结构异常（如脑肿瘤、脑外伤）、高剂量ChEIs。-处理：立即停药，给予抗癫痫药物（如地西泮10mg静脉注射），排查诱因，必要时换用美金刚单药治疗。5.2.2癫痫发作（罕见，<0.1%）3不良反应预防策略01-治疗前评估：详细询问病史（心血管疾病、消化道溃疡、癫痫、哮喘等），进行体格检查（心率、血压）、心电图、肝肾功能检查。03-患者教育：告知患者及家属可能出现的不良反应及应对方法（如恶心时与食物同服，心动过缓时立即停药并就医）。04-定期监测：用药前3个月每月随访，评估疗效和不良反应；3个月后每3个月随访1次。02-缓慢递增剂量：遵循“低起始、缓慢递增”原则，给机体适应时间。07特殊人群用药考量1老年患者（≥65岁）-避免与CYP450抑制剂联用，减少药物相互作用风险。-起始剂量减量（如多奈哌齐5mg/d，利斯的明透皮贴剂4.6mg/24h）；-选择半衰期短、无活性代谢产物的药物（如利斯的明透皮贴剂）；-用药原则：-特点：肝肾功能减退、药物清除率下降、合并用药多，不良反应风险增加。DCBAE2肝功能不全患者-多奈哌齐：主要经肝脏代谢，Child-PughA级患者无需调整剂量；Child-PughB/C级患者禁用（缺乏安全性数据）。01-利斯的明：主要经肝脏酯酶代谢，不受肝功能影响，Child-PughA/B/C级患者均可使用，但起始剂量减至1.5mgqd（普通片）或4.6mg/24h（透皮贴剂）。01-加兰他敏：经肝脏CYP2D6、CYP3A4代谢，Child-PughB/C级患者禁用（可能蓄积中毒）。013肾功能不全患者-多奈哌齐：17%经肾脏排泄，肌酐清除率（CrCl）<30ml/min患者无需调整剂量。-利斯的明普通片：22%经肾脏排泄，CrCl<30ml/min患者起始剂量减至1.5mgqd；透皮贴剂仅30%经肾脏排泄，CrCl<30ml/min患者无需调整剂量。-加兰他敏：75%经肾脏排泄，CrCl<30ml/min患者禁用；CrCl30-50ml/min患者起始剂量减至4mgqd（普通片）。4合并其他疾病患者1-帕金森病（PD）：PDD患者可优先选择利斯的明（改善运动功能）或加兰他敏（改善淡漠）；多奈哌齐可能加重PD运动症状（如震颤），需谨慎使用。2-支气管哮喘/COPD：ChEIs可能诱发支气管痉挛，需谨慎使用；必要时联用支气管扩张剂（如沙丁胺醇）。3-前列腺增生：可能加重尿潴留，建议选择利斯的明透皮贴剂（外周胆碱能作用较弱），避免使用多奈哌齐（外周AChE抑制作用较强）。5多药共用患者-原则：尽量减少合并用药（>5种药物时不良反应风险增加3倍）；01-优先选择：相互作用少的药物（如利斯的明透皮贴剂）；02-监测重点：抗凝药（华法林）、地高辛、抗癫痫药（苯妥英钠）的血药浓度。0308长期监测与方案优化1定期随访计划-频率：治疗前1次（基线评估），用药后1个月、3个月、6个月、12个月，之后每6个月1次。-内容：-疗效评估：认知功能（MMSE、ADAS-Cog）、日常生活能力（ADCS-ADL）、整体功能（CIBIC-Plus）；-不良反应监测：心率、血压、体重、肝肾功能（ALT、AST、Cr）、电解质；-生活质量评估：QoL-AD（阿尔茨海默病生活质量量表）、NPI（行为精神症状）。2疗效不佳时的策略-排除可逆因素：感染（尿路感染、肺炎）、代谢紊乱（电解质紊乱、甲状腺功能异常）、药物副作用（如苯二氮䓬、抗组胺药）、抑郁、疼痛等。01-调整剂量：若当前剂量已达标但仍无效，可考虑增加剂量（如多奈哌齐10mg/d增至10mgbid，国内无此用法，需谨慎）；02-换用其他ChEIs：多奈哌齐无效时，可换用利斯的明或加兰他敏（交叉有效率约40%-60%）；03-联用美金刚：中重度AD患者（MMSE<20分），ChEIs联用美金刚可提高疗效（ADAS-Cog额外改善2-3分）。043不耐受时的处理231-减量或停药：出现严重不良反应（如心动过缓、癫痫发作）时，立即停药；轻度不良反应（如恶心、失眠）时，减量并观察2-4周。-换用剂型：口服制剂不耐受（如恶心）时，换用透皮贴剂（如利斯的明透皮贴剂）；-换用其他药物：所有ChEIs均不耐受时，可考虑使用美金刚单药治疗（NMDA受体拮抗剂）。4疾病进展期的管理-中重度AD（MMSE<10分）：ChEIs（多奈哌齐10mg/d或利斯的明透皮贴剂17.4mg/24h）联用美金刚20mgbid，可延缓功能衰退；-晚期AD（MMSE<5分）：停用ChEIs（疗效有限，不良反应风险增加），以对症支持治疗为主（如镇痛、抗感染、压疮护理）。09患者与家属教育1用药依从性教育-重要性