儿童性早熟临床诊治标准操作手册

儿童性早熟临床诊治标准操作手册前言儿童性早熟是儿科内分泌临床实践中常见的生长发育异常性疾病。近年来，其发病率有逐渐上升的趋势，已成为影响儿童身心健康的重要问题之一。本手册旨在为儿科临床医师提供关于儿童性早熟规范化诊断与治疗的实践指导，以期提高诊疗水平，改善患儿预后。本手册内容基于当前国内外最新的临床研究证据、指南共识及专家经验，并力求简明扼要、实用易行。一、定义与分类1.1定义性早熟（PrecociousPuberty）是指女童在8岁前、男童在9岁前出现第二性征发育的异常性疾病。1.2分类1.2.1中枢性性早熟（CentralPrecociousPuberty,CPP）亦称真性性早熟，是由于下丘脑-垂体-性腺轴（Hypothalamic-Pituitary-GonadalAxis,HPGA）功能提前启动，促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲分泌增强所致。其性发育的程序与正常青春期发育基本一致，并具有一定的生育潜能。1.2.2外周性性早熟（PeripheralPrecociousPuberty,PPP）亦称假性性早熟，是由于内源性或外源性性激素水平升高，促使第二性征提前出现，但无性腺的成熟和生育潜能。1.2.3不完全性性早熟属于正常青春期发育的变异形式，又称部分性性早熟，包括单纯乳房早发育、单纯阴毛早现和单纯早初潮等。二、诊断流程与评估2.1临床表现与识别2.1.1中枢性性早熟*女孩：通常首先出现乳房增大（单侧或双侧），继而出现阴毛、腋毛生长，最后月经初潮。*男孩：首先表现为睾丸容积增大（≥4ml），随后阴茎增长增粗，出现阴毛、腋毛、胡须生长，声音变粗，并可能出现遗精。*伴随症状：身高和体重增长加速，骨龄超前。2.1.2外周性性早熟*临床表现取决于所接触的性激素种类和剂量，可表现为同性性早熟，也可表现为异性性早熟（如女性男性化，男性女性化）。*无性腺的成熟表现，如男孩睾丸不增大，女孩卵巢无发育。2.1.3不完全性性早熟*单纯乳房早发育：常见于女孩，多为单侧或双侧乳房增大，不伴其他性征发育，生长速度正常，骨龄一般不超前。*单纯阴毛早现：女孩多见，仅出现阴毛或腋毛发育，无其他性征表现。2.2病史采集*现病史：详细询问第二性征出现的时间、顺序、进展速度；身高增长情况；有无头痛、呕吐、视力改变等颅内高压或占位症状；有无误服药物（尤其是含性激素的药物、补品）或接触环境内分泌干扰物史。*出生史：出生体重、身长，有无难产、窒息史。*既往史：有无中枢神经系统感染、外伤、手术史。*家族史：父母青春期发育年龄，家族中有无性早熟或生长发育异常疾病史。2.3体格检查*一般检查：身高、体重测量，计算身高标准差评分（SDS）、体重SDS、体重指数（BMI）。观察营养状况、精神状态、有无特殊面容或畸形。*第二性征检查：*女孩：乳房发育按Tanner分期（B1-B5）；阴毛发育按Tanner分期（P1-P5）。检查乳晕、乳头大小，有无溢乳。*男孩：睾丸容积测量（使用Prader睾丸计），按Tanner分期（G1-G5）；阴茎长度、直径；阴毛发育按Tanner分期（P1-P5）。*其他检查：腹部触诊注意有无肿块；甲状腺检查；神经系统检查（眼底、视野、肌力、肌张力等）。2.4辅助检查2.4.1骨龄测定*拍摄左手（包括腕、掌、指骨）正位X线片，按照Greulich-Pyle（GP）法或TW3法进行骨龄评估。骨龄超前是诊断性早熟的重要依据之一，也是判断病情严重程度和预测成年身高的关键指标。2.4.2性激素水平检测*基础促黄体生成素（LH）、促卵泡生成素（FSH）：基础LH水平升高对CPP的诊断有一定提示意义，但在疾病早期可能正常。*促性腺激素释放激素（GnRH）激发试验：是诊断CPP的金标准。*方法：静脉注射GnRH（或其类似物如亮丙瑞林），于注射前（0分钟）和注射后30、60、90分钟（部分中心仅测30、60分钟）分别采血测定LH和FSH水平。*诊断标准：以激发后LH峰值≥某一数值（如3.3-5.0IU/L，各实验室有自己的参考范围），且LH/FSH峰值比值>0.6-1.0可诊断为CPP。2.4.3盆腔/睾丸超声检查*女孩：观察子宫、卵巢大小、形态，卵泡数量及最大卵泡直径。CPP患儿可见子宫增大（长径>3.5cm，内膜增厚），卵巢容积增大，可见多个直径≥4mm的卵泡。*男孩：观察睾丸大小、实质回声，排除睾丸肿瘤。2.4.4头颅影像学检查*对于所有男孩CPP患者、6岁以下或疾病进展迅速的女孩CPP患者，均建议行头颅MRI检查，以排除下丘脑-垂体区域的器质性病变（如肿瘤、发育异常等）。6岁以上女孩CPP患者，若病程进展缓慢、促性腺激素水平不高，可酌情考虑是否行MRI检查。2.4.5其他检查*甲状腺功能：排除甲状腺功能异常（如甲减可导致中枢性性早熟）。*肾上腺功能检查：如血17-羟孕酮、脱氢表雄酮sulfate（DHEA-S）等，以排除先天性肾上腺皮质增生症等肾上腺疾病所致外周性性早熟。*血、尿HCG：排除生殖细胞肿瘤。*染色体检查：对于矮身材女孩或有畸形者，应行染色体核型分析，排除特纳综合征等。2.5诊断与鉴别诊断*CPP的诊断标准：1.第二性征提前出现（女孩<8岁，男孩<9岁）。2.生长加速，骨龄超前（骨龄超过实际年龄≥1岁）。3.性腺增大：女孩卵巢容积≥1ml，并可见多个直径≥4mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4ml。4.GnRH激发试验示LH峰值达到青春期水平（如LH峰值≥5.0IU/L，且LH/FSH峰值比值>0.6）。5.排除其他疾病。*鉴别诊断：主要与外周性性早熟、不完全性性早熟相鉴别。重点在于区分中枢性与外周性，明确病因。三、治疗原则与方法3.1治疗目标*抑制过早或过快的性发育，防止或缓解患儿因性早熟所致的心理问题和社会适应困难。*改善因骨骺提前闭合而导致的成年身高受损。*对于由器质性疾病引起的性早熟，应同时进行病因治疗。3.2治疗指征并非所有CPP患儿都需要治疗。主要治疗指征包括：*性发育进展迅速，骨龄超前明显（骨龄-实际年龄>2岁）。*预测成年身高受损（预测成年身高<靶身高下限，或<相应年龄、性别正常儿童平均身高-2SD）。*出现与性早熟相关的心理行为问题或社会适应困难。*由中枢神经系统器质性病变所致的CPP。3.3治疗方法3.3.1中枢性性早熟的药物治疗目前国内外公认的首选治疗药物是促性腺激素释放激素类似物（GnRHagonists,GnRHa）。*作用机制：GnRHa与垂体GnRH受体高亲和力结合，初始可短暂刺激LH、FSH释放（激发期），随后持续占据受体，使垂体对GnRH的敏感性降低，LH、FSH分泌受抑制，从而抑制性腺发育，延缓骨骺闭合。*常用药物：国内常用的有曲普瑞林和亮丙瑞林的缓释剂型。*给药方式：多为皮下注射或肌肉注射，每月一次（部分长效制剂可每3个月一次）。*剂量调整：初始治疗剂量应个体化，根据患儿的反应（性征变化、性激素水平、生长速度、骨龄进展）进行调整。治疗过程中需定期监测，以维持青春期前的性激素水平和适当的生长速度。*治疗疗程：一般建议治疗至骨龄11-12岁（女孩）或12-13岁（男孩）。停药后，青春期会自然启动。*副作用与监测：GnRHa总体安全性较好。可能出现的短期副作用包括注射部位局部反应、初始刺激阶段的短暂性阴道出血（女孩）。长期使用需关注生长减速、骨密度等问题。治疗期间应定期随访身高、体重、第二性征、性激素水平、骨龄等。3.3.2生长激素联合治疗对于GnRHa治疗后生长速度明显减慢（每年生长<4cm）或预测成年身高仍不理想的CPP患儿，在排除禁忌证后，可考虑联合应用生长激素（GH）治疗，以改善成年身高。其有效性和安全性需在严密监测下评估。3.3.3外周性性早熟的治疗主要针对病因治疗。如：*停止接触含性激素的药物或食物。*治疗肾上腺疾病（如先天性肾上腺皮质增生症采用糖皮质激素替代治疗）。*切除分泌性激素的肿瘤。*甲状腺功能减退者补充甲状腺素。3.3.4不完全性性早熟的处理*单纯乳房早发育：一般无需特殊治疗，应定期随访观察，注意与CPP鉴别。避免过度检查和不必要的治疗。*单纯阴毛早现：主要是排除肾上腺疾病，如无异常，定期随访即可。3.4非药物治疗与健康管理*心理支持与教育：关注患儿及家长的心理状态，提供必要的心理咨询和健康教育，帮助他们正确认识疾病，减轻心理压力，避免焦虑和自卑情绪。*营养指导：均衡饮食，避免营养过剩或营养不良，限制高糖、高脂食物摄入，避免盲目服用保健品、滋补品（尤其是成分不明者）。*运动指导：鼓励患儿进行适当的体育锻炼，如跳绳、篮球、游泳等有助于身高增长的运动，保证充足睡眠。四、长期随访与管理*随访频率：治疗初期建议每1-3个月随访一次，病情稳定后可每3-6个月随访一次。停药后仍需定期随访，观察青春期启动及生长情况。*随访内容：*身高、体重测量，计算生长速度。*第二性征发育情况评估（Tanner分期）。*血清性激素水平（如雌二醇、睾酮）测定。*每6-12个月复查骨龄，评估骨龄进展和预测成年身高。*女孩需注意有无阴道出血情况。*监测药物副作用。*心理行为评估与指导。*停药时机的选择：根据骨龄、预测成年身高、患儿及家长意愿综合决定。一般在骨龄达到上述目标年龄