难治性抑郁症肠道菌群代谢产物检测方案

难治性抑郁症肠道菌群代谢产物检测方案演讲人01难治性抑郁症肠道菌群代谢产物检测方案02引言引言难治性抑郁症（Treatment-ResistantDepression,TRD）是精神疾病领域最具挑战性的临床难题之一，指经足量、足疗程（≥6周）两种或以上不同机制抗抑郁药物治疗后仍无明显症状缓解的抑郁症患者，约占抑郁症总人群的30%[1]。这类患者常伴随持续的情绪低落、兴趣减退、认知功能损害，甚至出现自杀观念或行为，不仅严重影响生活质量，也给家庭和社会带来沉重负担。传统抗抑郁药物（如SSRIs、SNRIs）主要通过调节单胺能神经递质（5-HT、NE、DA）发挥作用，但TRD患者对这些治疗反应不佳，提示其发病机制可能涉及更复杂的生物学通路。近年来，肠道菌群-肠-脑轴（Gut-BrainAxis,GBA）研究的深入为TRD的发病机制和诊疗提供了新视角。肠道作为人体最大的“微生物器官”，其菌群组成和代谢产物可通过神经、免疫、代谢等多条途径影响中枢神经系统功能[2]。引言例如，短链脂肪酸（SCFAs）可通过血脑屏障调节小胶质细胞活化；色氨酸代谢产物（如犬尿氨酸、5-HT）直接影响神经递质合成；脂多糖（LPS）等内毒素可诱发系统性炎症，进而导致神经炎症和抑郁样行为。这些发现提示，肠道菌群代谢产物（GutMicrobiota-DerivedMetabolites,GDMs）可能是连接肠道菌群紊乱与TRD症状的关键“桥梁”。然而，当前TRD的菌群代谢产物检测仍面临诸多挑战：样本采集标准化不足、检测技术灵敏度有限、代谢物种类繁多且动态范围大、数据解读缺乏统一标准等。因此，构建一套科学、规范、可重复的TRD肠道菌群代谢产物检测方案，不仅有助于阐明TRD的发病机制，更可能为开发新型生物标志物和精准干预策略提供重要支撑。本文将从理论基础、方案设计、实施流程、结果分析及临床转化等维度，系统阐述TRD肠道菌群代谢产物检测的完整框架。03理论基础：肠道菌群代谢产物与TRD的关联机制1肠道菌群-肠-脑轴的核心通路肠道菌群与中枢神经系统的双向通讯主要通过以下四条实现：-神经通路：迷走神经是肠道与大脑的直接“接线员”，肠道菌群及其代谢产物可激活肠嗜铬细胞释放5-HT，通过迷走神经传入信号至孤束核，进而影响边缘系统和前额叶皮质的情绪调节功能[3]。-免疫通路：肠道菌群失调可导致肠黏膜屏障通透性增加（“肠漏”），使LPS等细菌代谢物入血，激活外周免疫细胞释放促炎因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α），这些因子可通过血脑屏障或主动转运进入中枢，激活小胶质细胞，引发神经炎症，最终导致神经元功能障碍和抑郁样行为[4]。-代谢通路：肠道菌群参与宿主营养物质的代谢（如膳食纤维发酵、胆汁酸修饰、氨基酸代谢），产生多种生物活性分子（如SCFAs、GABA、色氨酸代谢物），这些分子可直接作用于中枢神经系统或通过调节宿主能量代谢影响情绪[5]。1肠道菌群-肠-脑轴的核心通路-内分泌通路：菌群可影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）活性，如SCFAs可降低皮质醇水平，而某些致病菌代谢产物则可能过度激活HPA轴，导致高皮质血症——这是抑郁症患者常见的内分泌异常[6]。2关键代谢产物及其在TRD中的作用2.1短链脂肪酸（SCFAs）SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸等）是膳食纤维经肠道菌群发酵的主要产物，占结肠内容物有机物的60%-70%[7]。其通过以下机制影响TRD：-丁酸：作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），可促进脑源性神经营养因子（BDNF）表达，增强神经元可塑性；同时，丁酸还能调节血脑屏障完整性，减少神经炎症。临床研究显示，TRD患者粪便丁酸水平显著低于健康对照，且与汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分呈负相关[8]。-丙酸：可通过激活嗅觉受体78（Olfr78）和GPR41/43受体，调节交感神经活性和免疫细胞功能。动物实验中，补充丙酸可逆转慢性应激诱导的抑郁样行为[9]。2关键代谢产物及其在TRD中的作用2.2色氨酸代谢产物色氨酸是人体必需氨基酸，90%以上由肠道菌群代谢，主要分为两条通路：-5-HT通路：肠道菌群（如嗜乳酸杆菌、肠球菌）表达色氨酸羟化酶（TPH），将色氨酸转化为5-HT，约90%的人体5-HT由肠道合成，参与调节肠道蠕动、情绪和应激反应[10]。TRD患者肠道5-HT水平降低，而中枢5-HT能神经传递不足——这与传统“单胺假说”一致，但提示肠道可能是5-HT缺乏的源头之一。-犬尿氨酸通路（KP）：在吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）作用下，色氨酸沿KP代谢为犬尿氨酸、喹啉酸等产物。其中，犬尿氨酸是NMDA受体拮抗剂，过量可导致神经毒性；喹啉酸则具有兴奋毒性。研究发现，TRD患者血浆犬尿氨酸/色氨酸（K/T）比值升高，且与认知功能损害程度相关[11]。2关键代谢产物及其在TRD中的作用2.2色氨酸代谢产物2.2.3胆汁酸（BileAcids,BAs）胆汁酸由肝脏胆固醇合成，经肠道菌群脱羟基修饰后，通过法尼醇X受体（FXR）和G-TakedaG蛋白偶联受体5（TGR5）发挥生理作用。初级胆汁酸（如胆酸、鹅脱氧胆酸）和次级胆汁酸（如脱氧胆酸、石胆酸）的比例失衡可影响神经递质合成和炎症反应[12]。例如，石胆酸可通过激活小胶质细胞NLRP3炎症体，诱发神经炎症；而熊脱氧胆酸（UDCA）则可能通过FXR受体抗抑郁。临床数据显示，TRD患者血清次级胆汁酸水平显著降低，且与肠道菌群多样性（如产胆汁酸菌减少）相关[13]。2关键代谢产物及其在TRD中的作用2.4其他代谢产物-γ-氨基丁酸（GABA）：中枢神经系统最主要的抑制性神经递质，约5%由肠道菌群（如乳酸杆菌、双歧杆菌）合成。TRD患者粪便GABA水平降低，补充益生菌（如鼠李糖乳杆菌）可增加GABA表达，改善抑郁样行为[14]。-脂多糖（LPS）：革兰阴性菌外膜成分，肠漏时入血可激活TLR4/MyD88信号通路，诱导炎症因子释放。TRD患者血清LPS结合蛋白（LBP）水平升高，且与炎症因子（IL-6、TNF-α）呈正相关[15]。04检测方案设计：科学性与规范性的统一1检测目标与原则1.1检测目标-筛选差异代谢物：识别TRD患者相较于健康对照或非难治性抑郁症（non-TRD）患者的特异性菌群代谢物谱；01-揭示机制关联：通过代谢物与临床症状、炎症指标、菌群组成的关联分析，明确关键代谢通路在TRD发病中的作用；02-探索生物标志物：构建基于代谢物的TRD诊断模型（如联合检测3-5种代谢物），为临床分型和疗效预测提供工具。031检测目标与原则1.2设计原则-系统性：覆盖SCFAs、色氨酸代谢物、胆汁酸、GABA、LPS等多类代谢物，避免单一靶点偏倚；-标准化：统一样本采集、处理、检测和数据分析流程，确保结果可重复；-临床导向：结合TRD患者的临床特征（如病程、共病、用药史），实现代谢物与表型的精准关联；-技术整合：采用高通量代谢组学技术与靶向验证相结合，平衡广度与深度。2样本标准化：数据可靠性的基石2.1受试者筛选与分组-TRD组：符合DSM-5抑郁症诊断标准，经≥2种抗抑郁药物（不同作用机制，如SSRI+SNRI）足量治疗（相当于氯丙嗪≥300mg/d）≥6周，HAMD-17评分≥17分，且蒙哥马利抑郁量表（MADRS）评分≥25分；排除其他精神疾病（如双相障碍、精神分裂症）、严重躯体疾病（如肝肾功能不全、肿瘤）、近3个月使用抗生素/益生菌/微生态制剂者[16]。-对照组：-健康对照（HC）组：年龄、性别、BMI与TRD组匹配，无精神疾病史，HAMD-17<7分，近期无感染或药物使用史；-疾病对照（DC）组：非难治性抑郁症（non-TRD）患者，符合相同诊断标准，但对至少一种抗抑郁药物有效（HAMD-17减分率≥50%），用于区分TRD特异性代谢物改变。2样本标准化：数据可靠性的基石2.2样本类型与采集-粪便样本：反映肠道菌群代谢的主要场所，是核心样本类型。采集前需指导受试者避免高脂、高纤维饮食24小时，禁酒48小时，避免剧烈运动。使用无菌粪便采集盒（含RNA稳定剂，如RNAlater®），采集约2g粪便（取不同部位混合），立即置于-80℃冰箱冻存，避免反复冻融[17]。-血液样本：用于检测循环代谢物（如血清SCFAs、色氨酸代谢物、LPS、炎症因子）。采集空腹静脉血5ml，EDTA抗凝，4℃下3000rpm离心10分钟，分离血浆/血清，分装后-80℃保存。-脑脊液（CSF）样本：若条件允许，可收集部分CSF样本（如腰椎穿刺），检测中枢特异性代谢物（如CSF中5-HT、犬尿氨酸），但需严格评估伦理风险和患者耐受性[18]。2样本标准化：数据可靠性的基石2.3样本处理与储存-粪便样本前处理：称取100mg粪便，加入1mlPBS（pH7.4），涡旋混匀，4℃离心（12000rpm，10分钟），取上清液用于代谢物提取；残留沉淀用于菌群DNA提取（用于后续菌群组成分析，如16SrRNA测序或宏基因组测序）[19]。-血浆/血清前处理：取200μl样本，加入800μl甲醇（含内标，如氘代乙酸-d4、犬尿氨酸-d4），涡旋1分钟，-20℃静置30分钟，4℃离心（15000rpm，15分钟），取上清液氮气吹干，复溶于100μl流动相，用于LC-MS/MS分析[20]。-储存条件：所有样本需在采集后2小时内完成预处理，-80℃保存，保存时间不超过6个月（避免代谢物降解）。3技术平台选择：多组学整合策略3.3.1非靶向代谢组学（UntargetedMetabolomics）-技术原理：无预设代谢物靶点，通过高分辨质谱（如UHPLC-Q-TOF-MS）检测样本中所有可检测代谢物，通过数据库比对（如HMDB、METLIN）鉴定代谢物结构，适用于发现差异代谢物[21]。-优势：覆盖广度大，可同时检测数百种代谢物；-局限：灵敏度相对较低，难以检测低丰度代谢物；-应用场景：TRD患者与健康对照的代谢谱轮廓分析，筛选潜在差异代谢物。3技术平台选择：多组学整合策略3.3.2靶向代谢组学（TargetedMetabolomics）-技术原理：针对预设的特定代谢物（如SCFAs、色氨酸代谢物），采用多重反应监测（MRM）模式，通过同位素内标法定量，实现高灵敏度、高精度的检测[22]。-优势：灵敏度高（可达pg/ml级），线性范围宽，重复性好；-局限：覆盖代谢物数量有限，依赖已知代谢物信息；-应用场景：对非靶向筛选出的差异代谢物进行定量验证，构建生物标志物模型。3技术平台选择：多组学整合策略3.3关键技术平台对比与选择|技术平台|灵敏度（ng/ml）|覆盖代谢物数|重复性（RSD%）|适用场景||----------------|-----------------|--------------|----------------|------------------------||UHPLC-Q-TOF-MS|10-100|500-1000|10-15|非靶向筛选||GC-MS/MS|1-10|100-200|5-10|挥发性/半挥发性代谢物（如SCFAs）|3技术平台选择：多组学整合策略3.3关键技术平台对比与选择010203|LC-MS/MS|0.1-1|50-100|5-8|靶向定量（如色氨酸代谢物）||NMR|1000-10000|20-50|15-20|无创、快速筛查（但灵敏度低）|推荐组合策略：非靶向UHPLC-Q-TOF-MS（广度筛选）+靶向LC-MS/MS（精确定量）+GC-MS/MS（SCFAs专项检测），实现优势互补。4质量控制：数据可靠性的“生命线”4.1实验室质量控制-内标法：在样本处理阶段加入同位素标记内标（如氘代乙酸、氘代亮氨酸），校正样本前处理和仪器分析过程中的损失[23]。-质控样本：制备混合质控样本（PooledQC）：将所有样本等量混合，每10个检测样本插入1个QC样本，监测仪器稳定性。QC样本的代谢物峰面积变异系数（RSD）应<15%，否则需重新校准仪器[24]。-空白对照：包括方法空白（不含样本的溶剂）和试剂空白，排除背景干扰。4质量控制：数据可靠性的“生命线”4.2数据分析质量控制-代谢物鉴定：需满足以下标准：①精确质量误差<5ppm；②二级质谱匹配度>80%；③与标准品保留时间偏差<0.2min[25]。-数据预处理：采用XCMS、ProgenesisQI等软件进行峰对齐、归一化（内标归一化或总峰面积归一化）和缺失值填充（如KNN算法），确保数据可比性[26]。4质量控制：数据可靠性的“生命线”4.3标准化操作流程（SOP）制定《TRD肠道菌群代谢产物检测SOP》，涵盖受试者招募、样本采集、运输、处理、检测、数据分析等全流程，确保不同实验室间结果的一致性。05实施流程：从样本到数据的标准化路径1受试者招募与伦理审批-伦理审批：方案需通过医院伦理委员会审查，受试者签署知情同意书（明确样本用途、数据保密、隐私保护等）。-样本量计算：根据预实验结果，采用PASS软件计算样本量。假设TRD组与对照组某代谢物差异量为1.5倍，标准差为0.5，α=0.05，β=0.2，则每组需纳入30-40例[27]。-基线资料收集：人口学信息（年龄、性别、BMI）、临床特征（病程、发作次数、HAMD/MADRS评分、既往用药史）、生活方式（饮食、运动、吸烟饮酒）、实验室指标（血常规、肝肾功能、炎症因子）。2样本采集与运输-现场采集：由经过培训的研究护士指导受试者采集粪便样本，使用带刻度的无菌采便盒，记录采集时间（精确到分钟）、样本性状（根据Bristol粪便分型量表）。-冷链运输：样本采集后立即放入干冰（-20℃）或液氮（-196℃）中，6小时内转运至实验室-80℃冰箱冻存，运输过程温度需持续监测（使用温度记录仪）。3实验室检测4.3.1非靶向代谢组学检测（UHPLC-Q-TOF-MS）-色谱条件：色谱柱：AcquityUPLCHSST3（2.1×100mm,1.8μm）；流动相：A相（0.1%甲酸水），B相（乙腈）；梯度洗脱：0-2min5%B,2-15min5%-95%B,15-18min95%B,18-20min5%B；流速：0.3ml/min；柱温：40℃；进样量：5μl[28]。-质谱条件：电喷雾离子源（ESI），正/负离子切换模式；扫描范围：m/z50-1500；毛细管电压：3.0kV（正离子）/2.5kV（负离子）；源温度：120℃；脱溶剂温度：500℃；脱溶剂气流：800L/h[29]。3实验室检测3.2靶向代谢组学检测（LC-MS/MS）-色谱条件：色谱柱：WatersACQUITYUPLCBEHAmide（2.1×100mm,1.7μm）；流动相：A相（10mM甲酸铵水+0.1%甲酸），B相（乙腈）；梯度洗脱：0-1min95%B,1-10min95%-60%B,10-12min60%B,12-15min95%B；流速：0.3ml/min；柱温：35℃[30]。-质谱条件：三重四极杆质谱，ESI正/负离子模式；MRM监测，每个代谢物优化去簇电压（DP）和碰撞能量（CE）；采用内标法定量（如氘代代谢物）[31]。3实验室检测3.3SCFAs检测（GC-MS/MS）-样本衍生化：取100μl粪便上清液，加入50μl内标（2-乙基丁酸，10μg/ml），200μl甲醇，涡混1min，4℃离心（15000rpm,10min）；取上清液100μl，加入50μlMSTFA（N-甲基-N-三甲基硅基三氟乙酰胺），70℃衍生30min[32]。-色谱条件：色谱柱：DB-5MS（30m×0.25mm×0.25μm）；程序升温：60℃（2min）→10℃/min→280℃（5min）；载气：氦气，流速1.0ml/min；进样口温度：250℃；进样量：1μl[33]。4数据分析4.1非靶向数据分析-峰提取与鉴定：使用ProgenesisQI软件进行峰对齐、去卷积，通过HMDB、METLIN数据库鉴定代谢物，保留系数变异（CV）<30%的代谢物[34]。-多元统计分析：-无监督学习：主成分分析（PCA）观察样本整体分布，识别离群值；-监督学习：偏最小二乘判别分析（PLS-DA）和正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）寻找TRD组与对照组的差异代谢物，置换检验（Permutationtest）验证模型可靠性（R²Y>0.4,Q²>0.3）[35]。-差异代谢物筛选：变量重要性投影（VIP）>1.0，t检验P<0.05（经FDR校正）[36]。4数据分析4.2靶向数据分析-定量计算：使用MassLynx软件，以内标/待测物峰面积比值为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线（线性范围r>0.99），计算样本中代谢物浓度[37]。-统计分析：采用SPSS26.0软件，组间比较采用独立样本t检验（正态分布）或Mann-WhitneyU检验（非正态分布），相关性分析采用Pearson或Spearman相关，P<0.05为差异有统计学意义[38]。4数据分析4.3通路分析-数据库工具：使用MetaboAnalyst5.0进行代谢通路富集分析，基于KEGG和Reactome数据库，识别TRD患者异常的代谢通路（富集因子>1.5，P<0.05）[39]。-整合分析：结合16SrRNA测序数据（如菌群组成与代谢物的相关性）和临床数据（如代谢物与HAMD评分的相关性），构建“菌群-代谢物-临床表型”网络图（Cytoscape软件），揭示核心调控通路[40]。06结果解读与临床意义1生物标志物筛选与验证1.1单一代谢物标志物通过非靶向和靶向分析，筛选出在TRD患者中显著改变的代谢物，如粪便丁酸（降低）、血浆犬尿氨酸（升高）、血清LPS（升高）等。这些代谢物可能作为TRD的“候选生物标志物”，需进一步验证其诊断效能。1生物标志物筛选与验证1.2联合代谢物模型单一代谢物的诊断价值有限（如AUC通常0.6-0.7），需通过机器学习算法（如随机森林、支持向量机）构建联合模型。例如，一项纳入120例TRD患者和100例HC的研究发现，联合检测粪便丁酸、血浆犬尿氨酸和血清IL-6，AUC可达0.85，特异性和敏感性分别为82%和79%[41]。1生物标志物筛选与验证1.3外部验证需在独立队列（如多中心样本）中验证模型的泛化能力，避免过拟合。例如，在发现队列（n=150）中构建的联合模型，需在验证队列（n=100）中测试其AUC、敏感性、特异性[42]。2机制关联分析通过代谢物与临床表型的关联分析，揭示TRD的潜在发病机制：-代谢物-症状关联：如粪便丁酸水平与HAMD评分呈负相关（r=-0.52,P<0.01），提示丁酸缺乏可能参与TRD的情绪低落；-代谢物-炎症关联：血清LPS水平与IL-6水平呈正相关（r=0.61,P<0.001），支持“肠漏-炎症-神经炎症”通路在TRD中的作用；-代谢物-菌群关联：产丁酸菌（如Faecalibacteriumprausnitzii）丰度与粪便丁酸水平呈正相关（r=0.58,P<0.01），提示菌群功能改变是代谢物异常的源头[43]。3转化医学价值3.1TRD精准分型基于代谢物谱特征，可将TRD分为不同亚型（如“炎症型”“代谢型”“菌群失调型”），为个体化治疗提供依据。例如，“炎症型”TRD患者可能对抗炎治疗（如米诺环素、NSAIDs）更敏感；“代谢型”患者可能需联合代谢调节剂（如二甲双胍）[44]。3转化医学价值3.2疗效预测与监测检测治疗前后的代谢物变化，可预测治疗反应。例如，基线血浆犬尿氨酸水平较高的TRD患者，对电休克治疗（ECT）的反应较差，而基线丁酸水平较高者可能对益生菌干预更有效[45]。3转化医学价值3.3新药研发靶点关键代谢物（如丁酸、犬尿氨酸）可作为药物研发的靶点。例如，丁酸衍生物（如丁酸钠）或可成为TRD的新型抗抑郁药物；IDO抑制剂（如Epacadostat）可能通过调节犬尿氨酸通路改善抑郁症状[46]。07挑战与展望1当前面临的挑战1.1样本异质性肠道菌群受饮食、地域、遗传、生活方式等多种因素影响，不同地区TRD患者的代谢物谱可能存在差异。例如，西方饮食高脂高糖，SCFAs水平普遍低于东方饮食人群，这可能导致代谢物标志物的普适性受限[47]。1当前面临的挑战1.2技术标准化不足不同实验室采用的样本采集方法、检测平台、数据分析流程存在差异，导致研究结果难以重复。例如，粪便样本的保存温度（-80℃vs-20℃）可显著影响SCFAs的稳定性[48]。1当前面临的挑战1.3机制复杂性菌群代谢物与TRD的关联多为“相关性”，而非“因果性”。例如，TRD患者菌群失调是导致代谢物异常的原因，还是抑郁症状（如食欲减退、运动减少）的结果，尚需动物模型（如无菌小鼠粪菌移植实验）进一步验证[49]。1当前面临的挑战1.4临床转化瓶颈目前发现的代谢物标志物多停留在研究阶段，尚未形成标准化临床检测产品。同时，检测成本较高（单样本代谢组学检测约2000-3000元），限制了其在基层医院的推广应用[50]。2未来发展方向2.1多组学整合分析整合代谢组学（代谢物）、宏基因组学（菌群功能）、转录组学（宿主基因表达）、蛋白组学（炎症因子）数据，构建“多维度-多层次”TRD分子图谱，全面揭示发病机制[51]。2未来发展方向2.2动态监测与个体化基线建立TRD患者的动态代谢监测体系（如定期检测粪便/血液代谢物），结合个体化基线（如治疗前代谢谱），实现“一人一策”的精准干预[52]。2未来发展方向2.3技术创新与成本控制开发便携式代谢检测设备（如基于微流控芯片的MS检测），降低检测成本；利用人工智能（AI）算法优化数据分析流程，提高标志物筛选效率[53]。2未来发展方向2.4临床试验验证开展基于代谢物标志物的干预临床试验（如“丁酸+益生菌”联合治疗），验证其改善TRD症状的有效性，推动研究成果向临床转化[54]。08总结总结难治性抑郁症肠道菌群代谢产物检测是一项多学科交叉的系统工程，涉及微生物学、代谢组学、临床医学等多个领域。本文提出的检测方案，从理论基础出发，通过样本标准化、技术平台整合、质量控制、实施流程优化，构建了一套覆盖“样本采集-检测分析-结果解读-临床转化”的完整框架。该方案不仅有助于阐明TRD的发病机制，筛选特异性生物标志物，更可能为TRD的精准分型、疗效预测和个体化治疗提供新的突破口。然而，当前检测仍面临样本异质性、技术标准化、机制复杂性等挑战，未来需通过多组学整合、技术创新、临床试验等多维度努力，推动TRD菌群代谢产物检测从“实验室研究”走向“临床应用”。作为一名精神科临床研究者，我深切体会到TRD患者的痛苦与无奈，而菌群代谢产物的检测，或许能为这些“被遗忘的患者”点亮一盏希望之灯。让我们以科学为笔，以临床为墨，共同书写TRD精准诊疗的新篇章。09参考文献参考文献[1]RushAJ,TrivediMH,WisniewskiSR,etal.Acuteandlonger-termoutcomesindepressedoutpatientsrequiringoneorseveraltreatmentsteps:aSTARDreport[J].AmericanJournalofPsychiatry,2006,163(11):1905-1917.[2]DinanTG,CryanJF.Gutmicrobiotaanddepression:frompathophysiologytotreatment[J].CNSDrugs,2023,37(3):201-215.参考文献[3]YanoJM,YuK,DonaldsonGP,etal.Indigenousbacteriafromthegutmicrobiotaregulatehostserotoninbiosynthesis[J].Cell,2015,161(2):264-276.[4]KellyJR,BorreY,O'BrienC,etal.Transferringtheblues:depression-associatedgutmicrobiotainduceneurobehaviouralcha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