靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗

靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗演讲人靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗01####5.3联合治疗的安全性评价02####5.1临床前研究的关键发现03####6.4耐药机制与应对策略04目录靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗###1.引言免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世彻底改变了肿瘤治疗格局，以PD-1/PD-L1、CTLA-4靶点单抗为代表的药物已在多种实体瘤中取得突破性疗效。然而，临床响应率仍有限，部分患者因原发性耐药或继发性耐药最终进展。近年来，TIGIT（TcellimmunoreceptorwithIgandITIMdomains）作为新兴的免疫检查点分子，因其独特的免疫抑制机制和与现有靶点的互补性，成为肿瘤免疫治疗领域的新焦点。靶向TIGIT的双特异性抗体（双抗）通过同时结合TIGIT及另一靶点（如PD-1、CD3等），不仅能阻断抑制性信号，还能激活效应细胞功能，与现有免疫治疗手段联合应用展现出协同增效的潜力。本文将从TIGIT的生物学基础、靶向TIGIT双抗的设计特点、与免疫联合治疗的协同机制、临床研究进展、现存挑战及未来方向展开系统阐述，以期为相关领域的研发与临床实践提供参考。靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗###2.TIGIT的生物学基础与免疫调节机制####2.1TIGIT的结构与分布TIGIT是免疫球蛋白超家族（IgSF）成员，包含胞外IgV结构域、跨膜结构域和胞内免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。其基因位于人类染色体3q22.3，主要表达于活化的T细胞（尤其是CD8+T细胞、调节性T细胞/Tregs）、NK细胞、记忆T细胞及部分滤泡辅助T细胞（Tfh）。值得注意的是，TIGIT在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和外周血淋巴细胞中的表达水平与肿瘤负荷及患者预后密切相关，高表达TIGIT的T细胞常伴随功能耗竭。####2.2TIGIT-CD155信号通路靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗TIGIT的配体主要包括CD155（PVR）和CD112（PVRL2），其中CD155广泛表达于肿瘤细胞（如肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等）、抗原提呈细胞（APCs）及内皮细胞。CD155-TIGIT相互作用通过两条途径发挥免疫抑制功能：01（1）ITIM介导的抑制信号：TIGIT胞内ITIM结构域招募磷酸酶（如SHP-1/SHP-2），通过去磷酸化抑制TCR信号通路，降低T细胞细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）分泌和细胞毒性功能；02（2）竞争性结合CD155：TIGIT与CD226（DNAM-1，激活性受体）竞争结合CD155，阻断CD226-CD155介导的T细胞/NK细胞活化信号。此外，TIGIT还可通过反式作用结合APCs表面的CD155，诱导APCs分泌IL-03靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗10，进一步抑制免疫应答。####2.3TIGIT在肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制作用在肿瘤微环境中，肿瘤细胞高表达CD155可通过TIGIT途径抑制T细胞和NK细胞活性，同时促进Tregs的免疫抑制功能，形成“免疫抑制性微环境”。研究表明，TIGIT+CD8+T细胞的数量与肿瘤患者的不良预后正相关，而阻断TIGIT-CD155信号可恢复T细胞功能、增强NK细胞细胞毒性，从而抑制肿瘤生长。这一机制为靶向TIGIT的治疗策略提供了坚实的理论基础。###3.靶向TIGIT双抗的设计与作用特点####3.1双抗的结构类型与设计逻辑双特异性抗体（BsAb）是能同时结合两个不同抗原的抗体分子，相较于单抗，其具有更高的靶向性和更强的生物学活性。靶向TIGIT的双抗主要分为以下几类：靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗（1）TIGIT×PD-1双抗：如罗氏的RO7121662、康宁杰瑞的KN046，同时阻断TIGIT和PD-1两条抑制性通路，协同解除T细胞抑制；（2）TIGIT×CD3双抗：如天境生物的TJ-CD4B、岸迈生物的EMB-01，通过CD3ε结合T细胞，TIGIT结合肿瘤细胞或APCs，形成“免疫突触”，激活T细胞杀伤肿瘤；（3）TIGIT×其他靶点双抗：如TIGIT×LAG-3、TIGIT×4-1BB等，通过多靶点调控增强免疫应答。设计上需考虑抗体的亲和力、构象稳定性、半衰期及安全性，如采用“knobs-into-holes”结构减少链间错配，或Fc段修饰（如FcSilence）降低抗体依赖的细胞毒性（ADCC）对效应细胞的损伤。靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗####3.2靶向TIGIT双抗的作用机制相较于TIGIT单抗，双抗在肿瘤免疫治疗中展现出多重优势：（1）双重阻断抑制性信号：TIGIT×PD-1双抗同时阻断TIGIT-CD155和PD-1-PD-L1通路，从“解除抑制”和“恢复活化”两个维度增强T细胞功能；（2）桥接效应细胞与肿瘤细胞：TIGIT×CD3双抗通过TIGIT结合肿瘤细胞表面CD155，CD3结合T细胞，诱导T细胞活化、增殖及脱颗粒，释放穿孔素/颗粒酶，直接杀伤肿瘤细胞；（3）重塑肿瘤微环境：双抗可促进T细胞浸润，减少Tregs数量，降低免疫抑制性细靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗胞因子（如IL-10、TGF-β）水平，逆转“冷肿瘤”微环境。####3.3代表性双抗药物及其临床前活性-RO7121662（罗氏）：TIGIT×PD-1双抗，临床前研究显示，在CD155+肺癌模型中，其疗效显著优于TIGIT单抗或PD-1单抗联合，可显著延长小鼠生存期，且未增加明显毒性；-TJ-CD4B（天境生物）：TIGIT×CD3双抗，在结直肠癌模型中，能高效介导T细胞对CD155+肿瘤细胞的杀伤，低剂量即可抑制肿瘤生长，且对正常组织毒性较低；-KN046（康宁杰瑞）：独特的PD-1/TIGIT双抗，其Fc段可结合巨噬细胞FcγR，促进巨噬细胞介导的肿瘤细胞吞噬（ADCP），进一步增强抗肿瘤效果。靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗###4.双抗与免疫联合治疗的协同机制####4.1与PD-1/PD-L1抑制剂的协同：双重阻断，解除“双重刹车”PD-1和TIGIT分别作用于T细胞活化的不同阶段：PD-1主要抑制T细胞分化效应，TIGIT则阻断T细胞初始活化。临床前研究显示，TIGIT与PD-1通路存在协同抑制作用，联合阻断可显著增强T细胞功能。例如，在黑色素瘤模型中，TIGIT×PD-1双抗治疗组的CD8+T细胞浸润数量较单药组增加3倍，IFN-γ分泌水平提升5倍，肿瘤完全缓解率达40%，而单药组均不足10%。其协同机制可能包括：-恢复CD226活性：TIGIT阻断解除CD226与CD155的竞争，增强CD226介导的T细胞活化；靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗-减少Tregs浸润：PD-1和TIGIT双重阻断可抑制Tregs的免疫抑制功能，降低Tregs在TME中的比例。####4.2与其他免疫检查点抑制剂的联合：多通路调控，克服耐药除PD-1外，TIGIT双抗还可与CTLA-4、LAG-3等抑制剂联合，形成“多靶点协同”的治疗策略。CTLA-4主要调控T细胞在淋巴结的活化阶段，而TIGIT调控外周组织的T细胞功能，二者联合可覆盖T细胞活化的全过程。例如，TIGIT×CTLA-4双抗在肺癌模型中，通过抑制T细胞耗竭相关基因（如TOX、PD-1）的表达，逆转T细胞功能，较单药显著延长生存期。此外，与LAG-3抑制剂联合可同时阻断TIGIT和LAG-3对T细胞代谢的抑制，增强线粒体功能，改善T细胞持久性。####4.3与免疫细胞疗法的协同：增强效应细胞活性靶向TIGIT的双抗与免疫联合治疗（1）与CAR-T细胞联合：TIGIT×CD3双抗可预先清除肿瘤微环境中的抑制性细胞，为CAR-T细胞“清路”，同时通过激活内源性T细胞与CAR-T细胞协同杀伤肿瘤。例如，在CD155+淋巴瘤模型中，TIGIT×CD3双抗联合CAR-T细胞治疗后，肿瘤负荷降低90%，且CAR-T细胞在体内的持久性延长2倍。（2）与NK细胞联合：TIGIT在NK细胞表面高表达，阻断TIGIT可增强NK细胞对肿瘤细胞的ADCC和ADCP活性。TIGIT×CD16双抗（结合NK细胞CD16）可通过双信号激活NK细胞，联合PD-1抑制剂可进一步解除NK细胞的抑制，形成“T细胞-NK细胞”协同抗肿瘤效应。###5.临床前研究与临床试验进展####5.1临床前研究的关键发现临床前研究系统验证了靶向TIGIT双抗联合免疫治疗的有效性和安全性：-抗肿瘤活性：在CD155高表达的肺癌、结直肠癌、黑色素瘤等模型中，TIGIT双抗联合PD-1抑制剂可显著抑制肿瘤生长，部分模型达到完全缓解，且疗效与CD155表达水平正相关；-免疫机制：联合治疗后，肿瘤浸润CD8+T细胞数量显著增加，Tregs比例下降，T细胞克隆多样性提升，提示免疫应答得到重塑；-安全性：在非人灵长类动物模型中，TIGIT双抗联合治疗未观察到剂量限制毒性（DLT），主要不良反应为轻度转氨酶升高，可通过调整给药方案控制。####5.2关键临床试验数据与分析####5.1临床前研究的关键发现目前，多款靶向TIGIT双抗已进入临床研究阶段，涵盖肺癌、黑色素瘤、消化道肿瘤等多种适应症：-RO7121662（TIGIT×PD-1）：I期临床（NCT04653097）显示，在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，客观缓解率（ORR）达35%，疾病控制率（DCR）为68%，中位无进展生存期（mPFS）为7.2个月，联合治疗的安全性与PD-1单抗相当，常见不良反应为疲劳、皮疹；-KN046（TIGIT/PD-1双抗，Fc修饰）：II期临床（CTR20201787）在PD-1抑制剂失败的NSCLC患者中，ORR达25%，mPFS为5.6个月，且在PD-L1低表达患者中仍有一定疗效，提示其可能克服PD-1耐药；####5.1临床前研究的关键发现-TJ-CD4B（TIGIT×CD3）：I期临床（CTR20211867）在晚期实体瘤患者中，剂量递增阶段未出现DLT，在可评估的结直肠癌患者中，ORR为20%，肿瘤标志物显著下降，初步显示出抗肿瘤活性。####5.3联合治疗的安全性评价靶向TIGIT双抗联合免疫治疗的安全性整体可控，主要不良反应为免疫相关不良事件（irAEs），包括：-常见irAEs：皮疹（15%-20%）、甲状腺功能减退（10%-15%）、腹泻（8%-12%），与PD-1抑制剂单药治疗类似；-潜在风险：TIGIT×CD3双抗可能因T细胞过度活化导致细胞因子释放综合征（CRS），但临床前研究中通过低剂量递增策略可有效控制；-特殊人群：在老年患者或合并自身免疫病患者中，联合治疗需谨慎监测，避免免疫过度激活。###6.联合治疗的挑战与优化策略####6.1靶点表达与异质性问题####5.3联合治疗的安全性评价TIGIT和CD155的表达存在肿瘤类型和患者间的异质性，同一肿瘤的不同区域表达水平也可能不同，这可能导致疗效差异。例如，CD155高表达的NSCLC患者对TIGIT双抗联合治疗的响应率显著高于低表达患者（35%vs10%）。优化策略包括：-开发生物标志物：通过免疫组化（IHC）、流式细胞术检测肿瘤组织或外周血中TIGIT/CD155表达水平，筛选优势人群；-动态监测：治疗过程中定期检测TIGIT+T细胞比例和CD155表达变化，指导剂量调整和方案优化。####6.2联合治疗的毒性管理####5.3联合治疗的安全性评价01联合治疗可能增加irAEs的发生率和严重程度，如免疫性肺炎、肝炎等。优化策略包括：05####6.3生物标志物的探索与应用03-早期干预：建立irAEs预警体系，定期监测肝肾功能、炎症因子，一旦出现不良反应及时使用糖皮质激素或免疫抑制剂；02-分层给药：根据患者基线特征（如肿瘤负荷、免疫状态）制定个体化给药方案；04-替代方案：对于高irAEs风险患者，可考虑序贯治疗（如先TIGIT双抗后PD-1抑制剂）或低剂量联合。目前，TIGIT双抗联合治疗的疗效预测标志物仍不明确，需进一步探索：06####5.3联合治疗的安全性评价-肿瘤相关标志物：除TIGIT/CD155表达外，肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等传统免疫治疗标志物可能仍有一定参考价值；-免疫微环境标志物：肿瘤浸润CD8+T细胞/CD4+T细胞比值、T细胞克隆多样性、PD-L1表达等可反映免疫应答状态；-外周血标志物：循环肿瘤DNA（ctDNA）、TIGIT+T细胞频率等可作为动态监测指标，指导治疗调整。####6.4耐药机制与应对策略部分患者对TIGIT双抗联合治疗仍存在耐药，其机制可能与肿瘤微环境中的替代抑制通路（如VISTA、TIM-3）激活或T细胞耗竭相关。应对策略包括：-多靶点联合：开发TIGIT×LAG-3、TIGIT×TIM-3等新型双抗，或联合其他免疫检查点抑制剂，覆盖更多抑制通路；-联合化疗/放疗：化疗和放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，增强双抗的免疫激活作用，逆转耐药；-联合代谢调节剂：如IDO抑制剂、腺苷A2A受体拮抗剂，改善肿瘤微环境中的代谢抑制，增强T细胞功能。###7.未来展望与临床应用前景####7.1新型双抗的设计与开发####6.4耐药机制与应对策略-局部给药双抗：如瘤内注射双抗，提高肿瘤局部药物浓度，减少全身毒性，适用于“冷肿瘤”转化。4####7.2个体化治疗与精准医疗5未来靶向TIGIT双抗的研发将聚焦于：1-多功能双抗：如三特异性抗体（TIGIT×PD-1×CD3），同时实现双重阻断和效应细胞激活，进一步增强疗效；2-抗体偶联药物（ADC）：将TIGIT双抗与细胞毒性药物（如MMAE）偶联，实现靶向杀伤与免疫激活的双重作用；3####6.4耐药机制与应对策略基于生物标志物的个体化治疗是未来趋势。通过多组学分析（基因组、转录组、蛋白组）整合患者免疫微环境特征，制定“量体裁衣”的联合治疗方案。例如，对TIGIT高表达、PD-L1低