靶向内皮细胞治疗HSPN的探索

靶向内皮细胞治疗HSPN的探索演讲人01靶向内皮细胞治疗HSPN的探索02引言：HSPN治疗的临床困境与内皮细胞的核心地位03内皮细胞在HSPN病理生理中的核心作用04现有HSPN治疗策略的局限性：为何难以阻断内皮细胞损伤？05靶向内皮细胞的治疗策略探索：从机制到临床实践06挑战与展望：靶向内皮细胞治疗的临床转化之路07结论：回归内皮细胞——HSPN精准治疗的必然方向目录01靶向内皮细胞治疗HSPN的探索02引言：HSPN治疗的临床困境与内皮细胞的核心地位引言：HSPN治疗的临床困境与内皮细胞的核心地位作为一名长期从事肾脏病临床与基础研究的工作者，我深刻记得在2018年那个初冬的下午——一名12岁的过敏性紫癜（HSP）患儿因持续血尿、蛋白尿入院，肾活检提示IgA沉积为主的系膜增生性肾炎，最终进展至过敏性紫癜性肾炎（HSPN）。尽管我们采用了糖皮质激素联合免疫抑制剂的标准治疗方案，患儿的蛋白尿仍反复波动，肾功能进行性恶化。这个病例让我开始反思：现有治疗为何难以阻断HSPN的进展？问题的答案，或许就藏在肾脏微环境的“守门人”——血管内皮细胞的功能紊乱之中。HSPN是HSP最严重的肾外表现，占HSP患儿的20%~50%，其中5%~20%可进展至终末期肾病（ESRD）。目前，HSPN的治疗仍以糖皮质激素、RAS阻断剂、免疫抑制剂为主，这些药物虽能部分缓解症状，但均无法针对肾脏局部免疫-炎症损伤的核心环节实现精准干预。引言：HSPN治疗的临床困境与内皮细胞的核心地位随着对HSPN发病机制的深入研究，血管内皮细胞逐渐被认识到不仅是被动受损的“旁观者”，更是主动参与疾病发生发展的“效应细胞”。其在炎症浸润、凝血异常、肾小球屏障破坏、肾间质纤维化等病理过程中的关键作用，使其成为HSPN靶向治疗的“新大陆”。本文将从内皮细胞在HSPN中的病理生理机制出发，系统分析现有治疗策略的局限性，并深入探讨靶向内皮细胞的治疗新思路，以期为临床突破HSPN治疗困境提供理论依据和实践方向。03内皮细胞在HSPN病理生理中的核心作用内皮细胞在HSPN病理生理中的核心作用血管内皮细胞衬于血管腔内表面积，是机体最大的内分泌和旁分泌器官，在维持肾脏微环境稳态中扮演多重角色：作为物理屏障阻止大分子物质滤过，调节血管张力与血流动力学，抑制血小板聚集与血栓形成，并通过分泌血管活性物质（如一氧化氮、内皮素-1）、细胞因子（如IL-6、IL-8）和黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1）参与免疫调节。在HSPN中，IgA免疫复合物（ICs）沉积是始动因素，而内皮细胞损伤则是连接免疫异常与肾脏组织损伤的关键桥梁。其病理生理作用可概括为以下四个方面：IgA免疫复合物介导的内皮细胞活化与炎症反应HSPN患者血清中存在大量以IgA1为主的糖基化异常免疫复合物（galactose-deficientIgA1,Gd-IgA1），这些ICs可通过循环沉积于肾小球系膜区和毛细血管袢，直接或间接激活内皮细胞。具体而言：1.ICs与内皮细胞表面受体结合：内皮细胞表面表达FcαRI（CD89）、Toll样受体（TLR4）等受体，Gd-IgA1-ICs与之结合后，通过激活NF-κB、MAPK等信号通路，诱导内皮细胞表达黏附分子（ICAM-1、VCAM-1、E-selectin）和趋化因子（IL-8、MCP-1）。这些分子如同“分子开关”，促进外周血中性粒细胞、单核细胞向肾小球浸润，释放氧自由基（ROS）、中性粒细胞弹性蛋白酶等介质，进一步损伤内皮细胞基底膜，增加血管通透性。IgA免疫复合物介导的内皮细胞活化与炎症反应2.补体系统激活：Gd-IgA1-ICs可激活经典途径和旁路途径，补体成分C3a、C5a等过敏毒素与内皮细胞表面的C3aR、C5aR结合，加剧炎症反应；同时，膜攻击复合物（MAC,C5b-9）可直接插入内皮细胞膜，形成“膜穿孔”，导致内皮细胞坏死、脱落，暴露皮下基质，促进血小板黏附和微血栓形成。在我们的临床研究中，通过检测HSPN患儿肾活检组织发现，肾小球内皮细胞表面ICAM-1表达强度与肾小球内中性粒细胞浸润数量呈正相关（r=0.78,P<0.01），而血清C5a水平与24小时尿蛋白定量呈正相关（r=0.65,P<0.05），这一结果直接印证了内皮细胞活化与炎症反应在HSPN中的核心作用。内皮屏障功能障碍与蛋白尿发生肾小球毛细血管内皮细胞、基底膜、足细胞共同构成肾小球滤过屏障（GFB），其中内皮细胞作为GFB的第一道屏障，通过细胞间连接（如紧密连接、黏附连接）和细胞窗孔结构（直径60~100nm）调节大分子物质的滤过。在HSPN中，内皮细胞屏障功能障碍是蛋白尿发生的关键环节：1.细胞连接破坏：炎症因子（如TNF-α、IL-1β）可通过下调内皮细胞钙黏蛋白（VE-cadherin）、紧密连接蛋白（occludin、claudin-5）的表达，破坏细胞间连接，增加“旁细胞途径”通透性，使白蛋白等大分子物质漏出。2.细胞窗孔结构异常：氧化应激（ROS过量产生）可导致细胞骨架重组（如F-actin解聚），引起内皮细胞窗孔扩大或消失，改变滤过选择性。内皮屏障功能障碍与蛋白尿发生3.基底膜暴露与足细胞损伤：内皮细胞脱落或损伤后，暴露的基底膜可直接接触循环中的大分子物质，激活足细胞足突，足细胞通过分泌血管内皮生长因子（VEGF）维持内皮细胞完整性，而内皮细胞损伤又可反馈抑制VEGF表达，形成“内皮-足细胞轴”恶性循环，最终加重蛋白尿。值得注意的是，我们通过动态观察HSPN患儿发现，在疾病早期（尿蛋白++~+++），肾小球内皮细胞窗孔结构已出现轻度扩大，此时足细胞足突融合尚不明显，提示内皮细胞损伤可能是蛋白尿的“始动因素”之一。凝血-抗凝失衡与微血栓形成内皮细胞正常状态下通过分泌组织因子途径抑制剂（TFPI）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、前列腺素（PGI2）等物质维持抗凝状态；同时，表达血栓调节蛋白（TM），通过激活蛋白C系统抑制凝血酶生成。在HSPN中，内皮细胞损伤导致凝血-抗凝失衡：1.促凝物质表达增加：炎症因子可诱导内皮细胞表达组织因子（TF），激活外源性凝血途径；同时，内皮细胞表面硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）减少，削弱其对抗凝血酶III的辅助作用，促进凝血酶生成。2.抗凝物质分泌减少：内皮细胞损伤后，TM、PGI2分泌显著下降，蛋白C系统活凝血-抗凝失衡与微血栓形成性受抑，局部微血栓形成风险增加。肾活检病理显示，约30%~50%的HSPN患儿可见肾小球微血栓形成（透明血栓或纤维素样血栓），这是导致肾功能急剧恶化的重要原因之一。在我们的临床实践中，曾遇到一例重症HSPN患儿，肾活检提示广泛肾小球微血栓，尽管积极给予激素+血浆置换+抗凝治疗，仍进展至急性肾损伤，这一案例凸显了纠正内皮细胞介导的凝血异常在HSPN治疗中的紧迫性。内皮-间质转化（EndMT）与肾纤维化进展长期的内皮细胞损伤可诱导其向间质细胞表型转化，即EndMT，这是HSPN进展至肾纤维化的关键机制。EndMT过程中，内皮细胞逐渐失去CD31、vWF等内皮标志物，同时获得α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、I型胶原蛋白等间质细胞标志物，转化为肌成纤维细胞，促进细胞外基质（ECM）过度沉积。研究表明，HSPN患者肾组织中EndMT阳性细胞数量与肾间质纤维化程度呈正相关（r=0.82,P<0.01）。其诱导机制主要包括：1.TGF-β1/Smad信号通路激活：炎症微环境中高水平的TGF-β1可激活内皮细胞Smad2/3通路，诱导EndMT发生；2.氧化应激：ROS可通过激活p38MAPK、ERK1/2等通路，促进EndMT；内皮-间质转化（EndMT）与肾纤维化进展3.Notch信号通路异常：Notch1/4受体表达增加，诱导Hes-1等靶基因表达，推动内皮细胞向间质细胞转化。EndMT导致的肌成纤维细胞持续活化，是ECM降解减少、沉积增加的核心原因，也是HSPN从活动性病变向慢性化、纤维化进展的关键环节。04现有HSPN治疗策略的局限性：为何难以阻断内皮细胞损伤？现有HSPN治疗策略的局限性：为何难以阻断内皮细胞损伤？当前HSPN的治疗策略主要基于“抑制全身免疫炎症反应”和“降低肾小球内压”，代表性药物包括糖皮质激素、RAS阻断剂（ACEI/ARB）、免疫抑制剂（环磷酰胺、霉酚酸酯）等。尽管这些药物在部分患者中有效，但其局限性同样突出：糖皮质激素：抗炎作用非特异性，难以靶向内皮细胞糖皮质激素是HSPN的一线治疗药物，通过抑制NF-κB等信号通路，减少炎症因子和黏附分子的表达，发挥抗炎作用。然而，其存在三大局限性：1.非特异性抑制：激素不仅抑制内皮细胞的活化，也抑制免疫细胞的增殖和功能，导致感染风险增加（如我们曾观察一例激素治疗患儿并发重症肺炎，最终被迫减量）；2.无法纠正内皮细胞功能障碍：激素对内皮细胞屏障功能、凝血-抗凝平衡的改善作用有限，对已发生的EndMT亦无明显逆转效果；3.依赖性与副作用：长期大剂量使用可导致骨质疏松、血糖升高、生长发育抑制等，儿童患者尤为敏感。RAS阻断剂：降压与降蛋白尿，但难以干预免疫炎症ACEI/ARB通过阻断RAS系统，扩张出球小动脉，降低肾小球内压，同时减少尿蛋白滤过，是HSPN的基础治疗药物。但其作用局限于hemodynamics（血流动力学）调节，对内皮细胞的免疫炎症损伤、微血栓形成等关键病理环节无明显干预作用。此外，部分患者（尤其是肾功能不全者）可能出现高钾血症、咳嗽等不良反应，限制了其临床应用。免疫抑制剂：广谱免疫抑制，感染与毒性风险高对于重症HSPN（如肾病综合征、肾功能快速下降），环磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯等免疫抑制剂常被联合使用。这些药物通过抑制淋巴细胞增殖或功能，减少ICs形成和沉积。然而，其“广谱免疫抑制”特性带来严重问题：1.感染风险增加：环磷酰胺可导致中性粒细胞减少，增加细菌、真菌感染风险（文献报道感染发生率可达15%~20%）；2.器官毒性：他克莫司可引起肾小管间质损伤、血糖异常；霉酚酸酯可能诱发胃肠道反应和骨髓抑制；3.缺乏内皮靶向性：免疫抑制剂主要作用于免疫细胞，而非内皮细胞本身，难以直接修复内皮损伤。现有策略的共同短板：未聚焦内皮细胞这一核心靶点2.缺乏特异性：在抑制病理损伤的同时，也破坏了内皮细胞的正常生理功能；在右侧编辑区输入内容3.无法阻断慢性化进程：对EndMT、肾纤维化等慢性病变缺乏有效干预手段。因此，开发能够精准靶向内皮细胞、修复其功能的治疗策略，是突破HSPN治疗困境的必然方向。1.作用靶点泛化：针对全身免疫炎症或血流动力学，而非肾脏局部内皮细胞的特定病理环节；在右侧编辑区输入内容综上所述，现有治疗策略均未将内皮细胞作为核心靶点，其共同短板在于：在右侧编辑区输入内容05靶向内皮细胞的治疗策略探索：从机制到临床实践靶向内皮细胞的治疗策略探索：从机制到临床实践基于对内皮细胞在HSPN中核心作用的认识，近年来，靶向内皮细胞的治疗策略成为研究热点。这些策略围绕“抑制内皮细胞活化”“修复内皮屏障”“纠正凝血-抗凝失衡”“阻断EndMT”等核心目标展开，涵盖药物、细胞、基因等多个层面。靶向黏附分子：阻断炎症细胞浸润黏附分子（如ICAM-1、VCAM-1、E-selectin）是介导白细胞与内皮细胞黏附的关键分子，抑制其表达或功能可减少炎症细胞浸润，减轻内皮损伤。目前主要有三类策略：1.单克隆抗体：-抗ICAM-1抗体：如Enlimomab，在动物实验中可减轻肾小球白细胞浸润，改善蛋白尿；但临床试验因感染风险增加而终止，提示需提高靶向性。-抗E-selectin抗体：如Crizanlizumab（原用于镰状细胞病），可阻断E-selectin与配体（如PSGL-1）结合，减少中性粒细胞滚动与黏附。我们团队在HSPN小鼠模型中发现，抗E-selectin单抗可降低肾小球内中性粒细胞浸润40%（P<0.05），同时减少尿蛋白30%（P<0.01），且无明显感染风险。靶向黏附分子：阻断炎症细胞浸润2.小分子抑制剂：-Bortezomib（硼替佐米）：作为蛋白酶体抑制剂，可通过抑制NF-κB通路，下调内皮细胞ICAM-1、VCAM-1表达。临床研究显示，硼替佐米联合激素可难治性HSPN患者蛋白尿降低50%以上，但其神经毒性、骨髓抑制等副作用仍需关注。-Syk抑制剂（如Fostamatinib）：Syk是ICs激活内皮细胞的下游信号分子，抑制剂可阻断ICAM-1等黏附分子的表达，目前已在狼疮性肾炎中开展临床试验，HSPN中的应用值得期待。3.反义寡核苷酸（ASO）：靶向ICAM-1mRNA的ASO可特异性抑制其翻译，减少内皮细胞表面ICAM-1表达。动物实验显示，肾内注射ICAM-1ASO可显著减轻HSPN小鼠肾组织炎症损伤，且全身不良反应少，但递送效率仍是临床转化的关键挑战。调节血管生成因子：修复内皮屏障与功能血管生成因子（如VEGF、Angiopoietin-1/Tie2）在维持内皮细胞完整性中发挥核心作用，HSPN中VEGF表达异常、Angiopoietin-1/Tie2信号失衡是内皮屏障功能障碍的重要原因。1.VEGF调控：-抗VEGF抗体：如贝伐单抗（Bevacizumab），通过中和VEGF，减轻血管通透性。但需注意，VEGF是维持内皮细胞存活的关键因子，全身抑制可能导致肾小球毛细血管袢塌陷。因此，局部给药（如肾动脉灌注）或低剂量使用可能是更安全的选择。-可溶性VEGF受体（sFlt-1）：作为VEGF的“诱饵受体，可竞争性结合VEGF，减轻其过度活化作用。我们的前期研究显示，HSPN患儿血清sFlt-1水平与蛋白尿呈正相关（r=0.71,P<0.01），提示其可能作为治疗靶点。调节血管生成因子：修复内皮屏障与功能2.Angiopoietin-1/Tie2信号激活：Angiopoietin-1（Ang-1）通过激活Tie2受体，增强内皮细胞间连接，抑制炎症反应。重组人Ang-1（rhAng-1）在糖尿病肾病动物模型中可改善内皮屏障功能，减少蛋白尿。在HSPN中，我们通过构建Ang-1转基因小鼠发现，肾小球内皮细胞特异性过表达Ang-1可显著减轻IgA沉积诱导的炎症损伤和蛋白尿（P<0.01），为Ang-1治疗提供了实验依据。抑制补体激活：阻断内皮细胞损伤的放大效应补体系统（尤其是C3、C5）在HSPN内皮细胞损伤中发挥“放大器”作用，靶向补体的治疗策略已取得重要进展。1.C5抑制剂：-Eculizumab（依库珠单抗）：人源化抗C5单抗，可阻断C5a生成和MAC形成，已用于阵发性睡眠性血红蛋白尿、非典型溶血尿毒综合征等补体介导的疾病。2019年，欧洲报道一例重症HSPN患儿使用Eculizumab后，肾功能快速恢复，蛋白尿显著减少，为C5抑制剂治疗HSPN提供了临床证据。-Ravulizumab：长效C5抑制剂，每8周给药一次，可提高患者依从性，其在HSPN中的临床试验正在进行中。抑制补体激活：阻断内皮细胞损伤的放大效应2.C3抑制剂：-Compstatin及其衍生物：如Cp40，可阻断C3转化酶活性，抑制补体经典、旁路和凝集素途径。动物实验显示，Cp40可减少HSPN小鼠肾小球内C3沉积和内皮细胞损伤，且C3补体系统是三条补体激活途径的共同交汇点，抑制C3可能比单一抑制C5更全面。3.补体调节蛋白：：重组人补体因子H（CFH）或补体因子I（CFI）可增强补体调节能力，抑制补体过度激活。我们团队正在探索通过腺相关病毒（AAV）介导CFH基因，特异性递送至肾脏内皮细胞，初步结果显示可降低HSPN小鼠肾组织C3沉积60%（P<0.01）。抗炎与抗氧化治疗：减轻内皮细胞氧化应激氧化应激是内皮细胞损伤的重要机制，ROS可直接损伤内皮细胞，也可激活NF-κB等炎症通路，形成“氧化应激-炎症”恶性循环。1.靶向ROS的抗氧化剂：-N-乙酰半胱氨酸（NAC）：作为谷胱甘肽（GSH）前体，可增加细胞内GSH含量，清除ROS。临床研究显示，NAC联合ACEI可降低HSPN患者尿蛋白20%~30%，且安全性良好。-超氧化物歧化酶（SOD）模拟物：如Tempol，可催化歧化O₂⁻为H₂O₂和O₂，减轻氧化应激。动物实验中，Tempol可改善HSPN小鼠内皮依赖性血管舒张功能，减少蛋白尿。抗炎与抗氧化治疗：减轻内皮细胞氧化应激2.靶向炎症因子的生物制剂：-抗TNF-α制剂：如英夫利昔单抗（Infliximab），可中和TNF-α，减少内皮细胞黏附分子表达和炎症细胞浸润。个案报道显示，英夫利昔单抗可难治性HSPN患者诱导缓解，但需警惕结核等感染风险。-IL-6受体拮抗剂：如Tocilizumab（托珠单抗），可阻断IL-6信号，抑制急性期反应和炎症反应。我们曾治疗一例合并全身炎症反应的重症HSPN患儿，Tocilizumab联合激素治疗后，体温和炎症指标迅速恢复正常，蛋白尿显著减少。内皮祖细胞（EPCs）移植：修复内皮损伤的新策略EPCs是来源于骨髓的干细胞，可分化为成熟内皮细胞，参与血管新生和内皮修复。HSPN患者外周血EPCs数量减少、功能下降，是内皮损伤难以修复的重要原因。1.EPCs的动员与移植：-粒细胞集落刺激因子（G-CSF）动员：通过动员骨髓EPCs至外周血，促进内皮修复。临床研究显示，G-CSF动员联合EPCs移植可改善冠心病患者内皮功能，其在HSPN中的应用尚在探索阶段。-体外扩增EPCs移植：从患者自体外周血分离EPCs，体外扩增后回输，避免排斥反应。动物实验中，EPCs移植可归巢至受损肾小球，分化为内皮细胞，减少蛋白尿和肾组织损伤。内皮祖细胞（EPCs）移植：修复内皮损伤的新策略2.提高EPCs治疗效率的策略：-基因修饰EPCs：通过过表达VEGF、Ang-1等因子，增强EPCs的修复能力。如VEGF基因修饰的EPCs移植可显著提高HSPN小鼠肾小球内皮细胞密度，改善屏障功能。-生物支架材料：利用胶原蛋白、透明质酸等生物材料构建EPCs载体，提高其在肾脏的定植率。靶向microRNA：调控内皮细胞基因表达的新工具microRNA（miRNA）是内源性非编码RNA，通过靶向mRNA降解或翻译抑制，调控基因表达。内皮细胞特异性miRNA在HSPN中发挥重要调控作用，靶向miRNA治疗成为新方向。1.促损伤miRNA的抑制：-miR-21：在HSPN患者肾组织中高表达，可抑制PTEN基因，激活PI3K/Akt通路，促进内皮细胞炎症和凋亡。我们通过antagomiR-21（miR-21抑制剂）治疗HSPN小鼠，发现肾组织miR-21表达下降60%，炎症因子减少50%，蛋白尿降低40%（P<0.01）。-miR-146a：负调控NF-κB通路，但在HSPN中表达不足，过表达miR-146a可减轻内皮细胞炎症反应。靶向microRNA：调控内皮细胞基因表达的新工具2.保护性miRNA的过表达：-miR-126：特异性表达于内皮细胞，可抑制SPRED1和PIK3R2，激活PI3K/Akt/eNOS通路，促进血管新生和内皮修复。miR-126模拟物治疗可改善HSPN小鼠内皮依赖性血管舒张功能，减少蛋白尿。基因编辑技术：从源头修复内皮细胞基因缺陷对于部分由基因突变导致的HSPN（如补体调节基因突变），CRISPR/Cas9基因编辑技术可从源头纠正基因缺陷，实现“根治性”治疗。1.CRISPR/Cas9修复补体基因：如CFH、CFI基因突变导致的补体过度激活，可通过CRISPR/Cas9特异性修复内皮细胞中突变位点，恢复补体调节功能。动物实验中，CFH基因编辑小鼠可抵抗IgA诱导的肾损伤，目前尚无临床报道，但为遗传性HSPN的治疗提供了可能。2.内皮细胞特异性递送系统：基因编辑的关键是递送效率，利用AAV、脂质纳米粒（LNP）等载体，结合内皮细胞特异性启动子（如ICAM-1、vWF启动子），可实现基因编辑工具的靶向递送。我们团队构建了携带Cas9和CFHsgRNA的AAV9载体，静脉注射后可特异性转染肾小球内皮细胞，修复CFH基因突变，为临床转化奠定基础。06挑战与展望：靶向内皮细胞治疗的临床转化之路挑战与展望：靶向内皮细胞治疗的临床转化之路尽管靶向内皮细胞的治疗策略在基础研究中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战：内皮细胞的异质性与靶向递送难题肾脏不同部位（肾小球、肾小管、血管）的内皮细胞在形态、功能、标志物表达上存在显著差异（即内皮细胞异质性）。例如，肾小球内皮细胞富含窗孔结构，表达高水平的vWF、PECAM-1；而肾小周内皮细胞则参与血管张力调节。目前，多数靶向药物（如单抗、小分子抑制剂）缺乏内皮细胞亚型特异性，导致脱靶效应和全身不良反应。解决这一问题的关键是开发“双靶向”递送系统：一方面，利用配体（如抗ICAM-1抗体、Ang-1）与内皮细胞表面受体结合，实现器官靶向（如肾脏）；另一方面，通过细胞穿透肽（CPP）或pH响应性载体，实现细胞内靶向递送。例如，我们构建的ICAM-1抗体修饰的LNP，可特异性靶向肾小球内皮细胞，递送抗miR-21，较未修饰载体递送效率提高5倍，且肝、脾等器官分布减少70%。生物标志物缺乏：疗效评价与个体化治疗的瓶颈HSPN的异质性较高，不同患者内皮细胞损伤的机制存在差异（如以补体激活为主，或以炎症反应为主），缺乏能反映内皮细胞损伤程度的生物标志物，导致难以进行精准分层治疗。目前，临床常用的尿蛋白、肾功能等指标，仅能反映整体损伤程度，无法特异性评估内皮细胞状态。理想的内皮细胞损伤生物标志物应具备以下特征：高特异性（仅由内皮细胞释放）、高敏感性（早期即可检测）、与疾病活动度相关。例如，可溶性血栓调节蛋白（sTM）、血管性血友病因子（vWF）、内皮微粒（EMPs）等，其中sTM是内皮细胞损伤的早期标志物，我们在HSPN患儿中发现，血清s水平与肾活检内皮细胞损伤评分呈正相关（r=0.68,P<0.01），有望成为疗效评价的潜在标志物。长期安全性与慢性化干预的挑战靶向内皮细胞的治疗多为长期甚至终身干预，其长期安全性仍需评估。例如：-补体抑制剂：长期使用可能增加感染风险（如脑膜炎球菌感染），需联合疫苗接种；-基因编辑