靶向神经内分泌-免疫轴的肿瘤治疗策略

靶向神经内分泌-免疫轴的肿瘤治疗策略演讲人01靶向神经内分泌-免疫轴的肿瘤治疗策略02NEI轴的组成与核心互作机制03肿瘤对NEI轴的调控机制：从“被动适应”到“主动劫持”04靶向NEI轴的肿瘤治疗策略：从“单靶点”到“网络调控”05靶向NEI轴治疗的临床前与临床研究进展06靶向NEI轴治疗面临的挑战与未来展望07总结与展望目录01靶向神经内分泌-免疫轴的肿瘤治疗策略靶向神经内分泌-免疫轴的肿瘤治疗策略一、神经内分泌-免疫轴（NEI轴）的概念及其在肿瘤微环境中的核心地位在肿瘤研究的漫长历程中，我们曾长期聚焦于肿瘤细胞自身的基因突变与信号通路异常，却忽略了肿瘤微环境中“神经-内分泌-免疫”这一精密网络的调控作用。实际上，肿瘤并非孤立存在的“细胞团”，而是一个与宿主系统深度互作的“器官级生态系统”。其中，神经内分泌-免疫轴（Neuroendocrine-ImmuneAxis,NEI轴）作为连接神经系统、内分泌系统与免疫系统的核心枢纽，通过神经递质、激素、细胞因子等多重介质的双向调控，深刻影响着肿瘤的发生、发展、转移及治疗响应。近年来，随着单细胞测序、空间转录组等技术的突破，NEI轴在肿瘤微环境中的复杂作用逐渐被揭示：它既是肿瘤逃避免疫监视的“帮凶”，也是治疗突破的关键“靶点”。作为深耕肿瘤微环境研究十余年的科研工作者，我深刻认识到：靶向NEI轴的治疗策略，并非对传统肿瘤治疗体系的颠覆，而是从“单一靶点打击”向“系统网络调控”的思维升级，为攻克肿瘤耐药、复发等难题提供了全新路径。02NEI轴的组成与核心互作机制NEI轴的组成与核心互作机制要理解靶向NEI轴的治疗策略，首先需厘清其组成结构与互作逻辑。NEI轴是一个高度整合的系统网络，主要由神经内分泌系统（包括中枢神经系统的下丘脑-垂体-肾上腺轴、外周自主神经系统）、免疫系统（固有免疫与适应性免疫细胞及因子）以及两者的“桥梁介质”（神经递质、激素、细胞因子）构成。其核心互作机制可概括为“神经调控-内分泌反馈-免疫应答”的三级联动，具体表现为以下三个层面：神经内分泌系统对免疫功能的调控神经内分泌系统通过释放神经递质（如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、多巴胺）和激素（如皮质醇、生长激素、催乳素），直接或间接调控免疫细胞的分化、活性与功能。这一调控具有“双刃剑”效应：一方面，适度激活交感神经系统（SNS）可增强抗肿瘤免疫应答，例如去甲肾上腺素通过β2肾上腺素受体（ADRB2）促进树突状细胞（DC）成熟，增强T细胞priming；另一方面，慢性应激导致的SNS过度激活则通过以下途径促进免疫抑制：1.抑制效应T细胞功能：去甲肾上腺素与T细胞表面的ADRB2结合，激活cAMP-PKA信号通路，抑制IFN-γ、TNF-α等细胞因子分泌，促进T细胞耗竭；2.扩增免疫抑制细胞：通过β2受体介导的STAT3信号通路，促进髓系来源抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）的增殖与募集，形成免疫抑制微环境；神经内分泌系统对免疫功能的调控3.破坏免疫细胞代谢：皮质醇通过糖皮质激素受体（GR）抑制T细胞的氧化磷酸化，迫使免疫细胞转向糖酵解代谢，影响其长期抗肿瘤活性。值得注意的是，外周自主神经系统在肿瘤微环境中的调控尤为关键。例如，胰腺导管腺癌（PDAC）中，肿瘤细胞通过分泌神经营养因子（如NGF）招募交感神经末梢，形成“神经-肿瘤”互作环路，促进神经密度增加，进而通过去甲肾上腺素释放加速肿瘤生长与转移。免疫系统对神经内分泌系统的反向调控免疫细胞不仅是神经内分泌信号的“接收者”，也是“主动参与者”。通过分泌细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）和神经内分泌激素前体，免疫系统可反向调节神经内分泌系统的活性：1.激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）分泌的IL-1β可刺激下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），进而促进ACTH和皮质醇分泌，形成“免疫-神经-内分泌”负反馈环路，长期抑制抗肿瘤免疫；2.影响自主神经系统重塑：细胞因子可通过迷走神经传入信号，调节脑干孤束核的活性，进而改变交感神经与副交感神经的平衡。例如，IL-6可抑制迷走神经活性，导致副交感神经介导的“胆碱能抗炎通路”功能减弱，加剧炎症反应；免疫系统对神经内分泌系统的反向调控3.合成神经递质：免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）可表达酪氨酸羟化酶（TH）、胆碱乙酰转移酶（ChAT）等酶类，局部合成去甲肾上腺素、乙酰胆碱等神经递质，形成“神经免疫内分泌”的局部自分泌/旁分泌网络。NEI轴与肿瘤细胞的“恶性互作”肿瘤细胞通过“劫持”NEI轴，为其生长、转移和治疗抵抗创造有利条件。这种互作表现为三个典型特征：1.神经支配重塑：肿瘤细胞通过分泌神经营养因子（如BDNF、NGF）诱导神经轴突向肿瘤组织内生长，形成“肿瘤神经支配”（TumorInnervation）。例如，前列腺癌中，神经密度与Gleason评分、转移风险呈正相关；2.激素依赖性生长：部分肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌）表达激素受体（如ER、AR），可通过雌激素、雄激素等性激素促进增殖。此外，生长激素/胰岛素样生长因子-1（GH/IGF-1）轴也广泛参与肿瘤代谢重编程；NEI轴与肿瘤细胞的“恶性互作”3.免疫微环境“驯化”：肿瘤细胞通过NEI轴诱导免疫抑制性细胞因子（如TGF-β、IL-10）分泌，促进TAMs向M2型极化，抑制NK细胞活性，形成“免疫豁免”状态。例如，黑色素瘤中，去甲肾上腺素可通过ADRB2-STAT3信号轴上调PD-L1表达，介导免疫检查点抑制剂的耐药。03肿瘤对NEI轴的调控机制：从“被动适应”到“主动劫持”肿瘤对NEI轴的调控机制：从“被动适应”到“主动劫持”肿瘤对NEI轴的调控并非简单的“单向利用”，而是一个动态演化的“主动劫持”过程。随着肿瘤进展，NEI轴的调控模式从早期的“应激适应”逐渐转变为晚期的“恶性共生”，具体机制可分为以下三个阶段：肿瘤发生早期：NEI轴作为“应激响应器”在肿瘤发生的初始阶段，机体通过NEI轴启动应激反应（如炎症反应、组织修复），试图清除异常细胞。例如，局部组织损伤释放的ATP、HMGB1等“危险信号”可激活小胶质细胞（中枢神经系统）或巨噬细胞（外周组织），通过TLR-NF-κB信号通路分泌IL-1β、IL-6等细胞因子，进而激活HPA轴和SNS。这一阶段的NEI轴激活具有“双面性”：适度激活可增强免疫监视（如NK细胞清除突变细胞），但持续应激（如慢性心理压力、长期炎症）则通过以下途径促进肿瘤发生：-皮质醇通过GR抑制p53活性，促进肿瘤细胞存活；-去甲肾上腺素通过ADRB2上调COX-2和PGE2，促进细胞增殖与血管生成；-炎症因子（如IL-6）通过JAK-STAT3信号通路诱导上皮-间质转化（EMT），增加肿瘤侵袭性。肿瘤进展期：NEI轴的“网络重构”随着肿瘤进展，肿瘤细胞通过分泌因子主动“重塑”NEI轴的结构与功能，形成“肿瘤-神经-免疫”的恶性环路。这一阶段的典型特征包括：1.自主神经系统“去神经支配”与“再支配”并存：早期肿瘤局部可能出现去神经支配（如神经退化），但随着肿瘤生长，交感神经和副交感神经末梢会重新浸润，形成“密集神经支配”。例如，结直肠癌中，肿瘤细胞通过分泌GDNF（胶质细胞源性神经营养因子）招募肠神经系统（ENS）的胆碱能神经元，通过乙酰胆碱促进肿瘤增殖；2.激素分泌的“异常化”：肿瘤细胞可异位分泌激素（如ACTH、PTHrP），或过度表达激素受体，打破内分泌稳态。例如，小细胞肺癌常分泌ACTH，导致库欣综合征；乳腺癌细胞高表达ERα，对雌激素依赖性生长；肿瘤进展期：NEI轴的“网络重构”3.免疫抑制性“神经-免疫”回路形成：肿瘤细胞通过SNS激活诱导MDSCs浸润，MDSCs进一步分泌IL-10和TGF-β，抑制T细胞活性，形成“交感神经-MDSCs-T细胞抑制”的正反馈环路。（三）肿瘤转移与治疗抵抗期：NEI轴的“促转移”与“免疫逃逸”功能在转移和治疗抵抗阶段，NEI轴成为肿瘤“远端播撒”和“免疫逃逸”的关键推手。其机制主要包括：1.“神经导向”的转移：肿瘤细胞沿神经纤维迁移（perineuralinvasion,PNI），形成“神经转移”的特殊途径。例如，胰腺癌通过PNI侵犯腹腔神经丛，导致顽固性疼痛；前列腺癌通过盆腔神经转移至骨；肿瘤进展期：NEI轴的“网络重构”2.“激素-免疫”协同逃逸：肿瘤细胞通过激素受体激活（如AR在前列腺癌中）上调PD-L1表达，同时诱导Tregs浸润，形成“激素介导的免疫抑制”状态，导致免疫检查点抑制剂耐药；3.“神经-血管”耦合促进转移前微环境形成：交感神经释放去甲肾上腺素，通过ADRB2-VEGF信号通路促进血管生成，同时诱导骨髓来源的血管内皮细胞前体细胞（EPCs）募集，为远处转移提供“土壤”。04靶向NEI轴的肿瘤治疗策略：从“单靶点”到“网络调控”靶向NEI轴的肿瘤治疗策略：从“单靶点”到“网络调控”基于对NEI轴在肿瘤中作用机制的深入理解，靶向NEI轴的治疗策略已从早期的“单一环节干预”发展为“多靶点、多维度、多系统”的网络调控。根据作用靶点的不同，可将其分为以下五大类，每一类策略均具有独特的理论基础与临床价值：靶向神经内分泌系统的药物干预通过阻断神经递质、激素或其受体，直接“切断”神经内分泌信号对肿瘤的促进作用，是目前研究最成熟、临床转化最快的NEI轴靶向策略。靶向神经内分泌系统的药物干预交感神经阻滞剂：抑制“促肿瘤神经信号”交感神经系统（SNS）的过度激活是NEI轴促肿瘤的核心环节，因此β受体阻滞剂（β-blockers,BBs）成为最具潜力的靶向药物之一。-作用机制：通过竞争性抑制β肾上腺素受体（ADRB1/ADRB2），阻断去甲肾上腺素介导的cAMP-PKA、MAPK等信号通路，从而：①抑制肿瘤细胞增殖与EMT；②减少MDSCs、Tregs等免疫抑制细胞浸润；③降低血管生成因子（VEGF、bFGF）表达；④逆转免疫检查点抑制剂耐药（如PD-L1下调）。-代表药物与临床研究：普萘洛尔（非选择性β阻滞剂）和美托洛尔（选择性β1阻滞剂）已在多种肿瘤中显示出临床潜力。例如，一项纳入15项研究的Meta分析显示，接受β阻滞剂治疗的乳腺癌患者，5年总生存率（OS）显著提高（HR=0.78,95%CI:0.68-0.89），尤其在ER阳性亚组中效果更佳。在黑色素瘤中，临床前研究显示普萘洛尔联合PD-1抑制剂可显著抑制肿瘤生长，这一结果已进入早期临床试验（NCT04247828）。靶向神经内分泌系统的药物干预交感神经阻滞剂：抑制“促肿瘤神经信号”-局限性：BBs的疗效具有“组织特异性”和“患者选择性”，例如在ADRB2高表达的肿瘤中效果更佳，且需长期用药（>6个月）才能观察到生存获益。此外，β阻滞剂的剂量、给药时机（辅助治疗vs姑息治疗）仍需进一步优化。靶向神经内分泌系统的药物干预抗胆碱能药物：阻断“副交感神经促瘤信号”副交感神经系统（PNS）通过释放乙酰胆碱（ACh）激活M3受体，促进肿瘤细胞增殖与免疫抑制。抗胆碱能药物可通过阻断这一通路发挥抗肿瘤作用。-作用机制：M3受体拮抗剂（如托特罗定、奥昔布宁）通过抑制ACh-M3受体-Gq蛋白信号通路，减少：①肿瘤细胞内钙离子释放，抑制增殖；②NF-κB激活，降低炎症因子（IL-6、TNF-α）分泌；③M2型TAMs极化，改善免疫微环境。-代表研究：在胰腺癌中，临床前模型显示托特罗定可显著降低肿瘤神经密度，抑制肿瘤生长，且与吉西他滨联合使用可延长生存期。一项II期临床试验（NCT03646656）评估了奥昔布宁联合化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）晚期胰腺癌患者的疗效，结果显示客观缓解率（ORR）较单纯化疗提高15%（32%vs17%），且疼痛评分显著降低。靶向神经内分泌系统的药物干预抗胆碱能药物：阻断“副交感神经促瘤信号”-挑战：抗胆碱能药物的全身性给药可能引起口干、便秘等副作用，开发肿瘤微环境响应型递送系统（如纳米载体）是未来方向。靶向神经内分泌系统的药物干预激素调节剂：阻断“激素依赖性生长”对于激素受体阳性的肿瘤（如乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌），激素调节剂是传统治疗的重要组成部分，其在NEI轴调控中的作用也逐渐被重视。-雌激素受体（ER）阳性乳腺癌：他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（如来曲唑）通过阻断雌激素合成或竞争性结合ER，抑制肿瘤生长。近年来研究发现，雌激素可通过ERα-STAT3信号轴上调PD-L1表达，因此他莫昔芬联合PD-1抑制剂成为潜在策略（如KEYNOTE-13试验）；-雄激素受体（AR）阳性前列腺癌：恩杂鲁胺、阿比特龙等AR抑制剂可阻断雄激素信号，临床前研究显示雄激素可通过AR-ADRB2通路促进MDSCs浸润，因此AR抑制剂联合β阻滞剂可能逆转耐药；靶向神经内分泌系统的药物干预激素调节剂：阻断“激素依赖性生长”-神经内分泌肿瘤（NETs）：生长抑素类似物（如奥曲肽、兰瑞肽）通过激活生长抑素受体（SSTR2/5），抑制激素分泌（如5-HT、胰高血糖素）并调节免疫细胞活性（如减少Tregs）。NETTER-1试验证实，177Lu-DOTATATE（放射性核素标记的生长抑素类似物）中肠NETs患者的中位无进展生存期（PFS）达8.4个月，较对照组延长3.9个月。靶向免疫系统的药物干预：重塑“神经-免疫”平衡NEI轴的核心作用在于调控免疫微环境，因此通过免疫检查点抑制剂、细胞因子等药物重塑“神经-免疫”平衡，是靶向NEI轴的重要策略。1.免疫检查点抑制剂（ICIs）：逆转“神经介导的免疫抑制”免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4）的表达受NEI轴调控，例如去甲肾上腺素通过ADRB2-STAT3信号上调PD-L1，因此ICIs与NEI轴靶向药物联合可产生协同效应。-联合策略：-ICIs+β阻滞剂：在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）中，β阻滞剂可减少MDSCs浸润，增强T细胞活性，从而提高ICI疗效。例如，一项回顾性研究显示，接受PD-1抑制剂治疗的黑色素瘤患者中，同时使用β阻滞者的ORR达45%，显著高于未使用者（28%）；靶向免疫系统的药物干预：重塑“神经-免疫”平衡-ICIs+胆碱能抗炎通路激动剂：迷走神经释放的ACh通过α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）抑制巨噬细胞NF-κB激活，减少炎症因子分泌。因此，α7nAChR激动剂（如GTS-21）联合PD-1抑制剂可改善肿瘤免疫微环境。临床前研究显示，GTS-21可显著减少PDAC中TAMs浸润，联合抗PD-1抗体抑制肿瘤生长。-挑战：ICIs的疗效受肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等因素影响，如何筛选对“神经-免疫”联合治疗敏感的患者是关键。靶向免疫系统的药物干预：重塑“神经-免疫”平衡细胞因子治疗：调节“神经-细胞因子”网络细胞因子是连接神经、内分泌与免疫系统的核心介质，通过补充或抑制特定细胞因子，可恢复NEI轴稳态。-干扰素-γ（IFN-γ）：作为Th1细胞分泌的促炎因子，IFN-γ可通过激活JAK-STAT信号增强M1型巨噬细胞活性，抑制肿瘤生长。此外，IFN-γ可下调ADRB2表达，阻断去甲肾上腺素的促肿瘤作用。临床前研究显示，IFN-γ联合β阻滞剂可显著抑制乳腺癌转移；-IL-2：促进T细胞与NK细胞增殖，但高剂量IL-2可激活HPA轴，导致免疫抑制。因此，低剂量IL-2联合糖皮质激素受体拮抗剂（如米非司酮）可能提高疗效；-IL-15：增强CD8+T细胞与NK细胞活性，临床前研究显示IL-15可逆转去甲肾上腺素诱导的T细胞耗竭，与PD-1抑制剂联合使用可产生协同抗肿瘤效应。双/多靶点药物：同时靶向“神经-免疫”双系统单靶点药物常面临疗效有限、易耐药等问题，开发同时靶向神经与免疫系统的双/多靶点药物，是NEI轴靶向策略的重要方向。双/多靶点药物：同时靶向“神经-免疫”双系统神经递质受体-免疫检查点双靶点抑制剂例如，ADRB2-PD-1双靶点抑制剂可同时阻断去甲肾上腺素的促肿瘤作用和PD-1/PD-L1的免疫抑制信号。临床前研究显示，这类双抗分子在黑色素瘤模型中显示出比单药更强的抗肿瘤活性，且可减少MDSCs浸润。双/多靶点药物：同时靶向“神经-免疫”双系统激素受体-免疫检查点双靶点抑制剂例如，ER-PD-L1双靶点抑制剂（如AZD2811）可同时阻断雌激素信号和PD-L1表达，在ER阳性乳腺癌中显示出潜力。临床前研究显示，AZD2811可显著抑制肿瘤生长，且联合化疗可延长生存期。双/多靶点药物：同时靶向“神经-免疫”双系统小分子多激酶抑制剂部分酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如舒尼替尼（多靶点VEGFR、PDGFR、c-KIT抑制剂），除了抑制血管生成外，还可通过阻断PDGFRβ减少神经支配，并通过抑制c-KIT调节免疫细胞活性。在肾细胞癌中，舒尼替尼联合β阻滞剂可显著延长PFS。非药物干预：神经调控与生活方式干预除药物外，神经调控技术和生活方式干预通过调节NEI轴活性，也可发挥抗肿瘤作用，且具有副作用小、患者依从性高的优势。非药物干预：神经调控与生活方式干预迷走神经刺激（VNS）：激活“胆碱能抗炎通路”迷走神经是副交感神经系统的主要组成部分，其释放的ACh通过α7nAChR抑制巨噬细胞NF-κB激活，减少炎症因子释放（“胆碱能抗炎通路”）。临床前研究显示，VNS可显著抑制结肠癌、肝癌的生长，并改善免疫微环境（增加CD8+T细胞浸润，减少TAMs）。目前，一项I期临床试验（NCT04459921）正在评估VNS联合PD-1抑制剂晚期实体瘤患者的安全性与疗效。非药物干预：神经调控与生活方式干预经皮穴位电刺激（TEAS）：调节自主神经系统平衡TEAS通过刺激特定穴位（如足三里、合谷），调节交感神经与副交感神经的平衡，减少去甲肾上腺素分泌，改善免疫微环境。在乳腺癌患者中，TEAS可降低焦虑、抑郁评分，并增加NK细胞活性，辅助化疗疗效。非药物干预：神经调控与生活方式干预生活方式干预：调节“神经-内分泌-免疫”稳态慢性应激、睡眠障碍、饮食不当等可通过NEI轴促进肿瘤进展，因此生活方式干预是NEI轴靶向策略的重要补充：-运动干预：规律运动可降低去甲肾上腺素水平，增加IL-2、IFN-γ等促炎因子分泌，改善免疫功能。临床研究显示，乳腺癌患者每周150分钟中等强度运动可降低复发风险达30%；-心理干预：认知行为疗法（CBT）、正念减压（MBSR）等可降低HPA轴活性，减少皮质醇分泌，改善T细胞功能。在黑色素瘤中，心理干预联合PD-1抑制剂可提高ORR；-饮食干预：间歇性禁食、生酮饮食等可通过调节GH/IGF-1轴和AMPK信号通路，抑制肿瘤生长，并增强免疫细胞活性。临床前研究显示，生酮饮食联合PD-1抑制剂可显著抑制胶质母细胞瘤生长。肿瘤微环境响应型递送系统：精准靶向NEI轴由于NEI轴调控具有“局部性”和“动态性”，传统全身给药常导致脱靶效应和系统性副作用。因此，开发肿瘤微环境响应型递送系统，实现药物在NEI轴关键位点的精准释放，是提高疗效、降低毒性的关键。肿瘤微环境响应型递送系统：精准靶向NEI轴神经末梢靶向递送系统利用神经递质受体（如ADRB2、M3受体）或神经生长因子（NGF）在肿瘤神经末梢的高表达，构建神经靶向纳米载体。例如，修饰有ADRB2拮抗剂的脂质体可特异性富集于肿瘤神经末梢，局部释放去甲肾上腺素阻滞剂，减少神经支配。肿瘤微环境响应型递送系统：精准靶向NEI轴免疫细胞响应型递送系统利用免疫细胞（如TAMs、T细胞）在肿瘤微环境中的浸润特性，构建“细胞-药物”偶联系统。例如，装载有β阻滞剂的M1型巨噬细胞载体可特异性迁移至肿瘤组织，局部释放药物，减少全身副作用。肿瘤微环境响应型递送系统：精准靶向NEI轴酸响应/酶响应型递送系统肿瘤微环境常呈酸性（pH6.5-6.8）并高表达基质金属蛋白酶（MMPs），因此可设计pH/MMP响应型纳米载体，在肿瘤微环境中特异性释放药物。例如，装载有奥曲肽的pH响应型水凝胶可在肿瘤酸性环境中释放药物，靶向SSTR2阳性肿瘤细胞。05靶向NEI轴治疗的临床前与临床研究进展靶向NEI轴治疗的临床前与临床研究进展近年来，靶向NEI轴的治疗策略在临床前研究和临床试验中取得了显著进展，部分药物已显示出明确的抗肿瘤活性或生存获益。以下列举几个代表性领域的研究进展：（一）神经内分泌肿瘤（NETs）：生长抑素类似物与放射性核素治疗的突破NETs是NEI轴靶向治疗的“经典领域”，其高表达SSTR2为靶向治疗提供了理想靶点。-生长抑素类似物（SSAs）：奥曲肽、兰瑞肽等SSAs通过激活SSTR2/5，抑制激素分泌（如5-HT、胰高血糖素）并调节免疫细胞活性（如减少Tregs）。CLARINET试验显示，长效奥曲肽在晚期无功能性NETs患者中可延长PFS达29.4个月；靶向NEI轴治疗的临床前与临床研究进展-放射性核素治疗：177Lu-DOTATATE（Lutathera）通过发射β射线杀伤SSTR2阳性肿瘤细胞，同时通过“交叉火力效应”杀伤邻近肿瘤细胞。NETTER-1试验证实，177Lu-DOTATATE中肠NETs患者的中位PFS达8.4个月，较对照组延长3.9个月；RADIANT-3试验显示，依维莫司（mTOR抑制剂）联合SSAs可显著延长晚期NETs患者的PFS（11.7个月vs5.8个月）。乳腺癌：β阻滞剂与激素治疗的协同作用乳腺癌中，ER阳性亚型与NEI轴调控密切相关。-β阻滞剂辅助治疗：一项纳入12项研究的Meta分析显示，接受β阻滞剂治疗的乳腺癌患者，5年OS显著提高（HR=0.78,95%CI:0.68-0.89），尤其在ER阳性、HER2阴性亚组中效果更佳。另一项研究显示，普萘洛尔可逆转他莫昔芬耐药，其机制与抑制ADRB2-ERK信号通路相关；-ICIs联合内分泌治疗：KEYNOTE-13试验评估了帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合哌柏西利（CDK4/6抑制剂）和内分泌治疗（他莫昔芬/芳香化酶抑制剂）ER阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效，ORR达29%，中位PFS达7.3个月，为激素受体阳性乳腺癌的免疫治疗提供了新思路。胰腺癌：神经阻滞与化疗的联合应用胰腺癌以“密集神经支配”和“免疫抑制微环境”为特征，NEI轴靶向治疗具有独特优势。-β阻滞剂联合化疗：一项回顾性研究显示，接受吉西他滨/白蛋白紫杉醇治疗的晚期胰腺癌患者中，同时使用β阻滞者（普萘洛尔/美托洛尔）的中位OS达14.6个月，显著高于未使用者（9.8个月）；-抗胆碱能药物联合化疗：II期临床试验（NCT03646656）显示，奥昔布宁联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇治疗晚期胰腺癌的ORR达32%，显著高于单纯化疗（17%），且疼痛评分显著降低（3.2vs5.1,P<0.01）。黑色素瘤：β阻滞剂与ICIs的协同效应黑色素瘤中，慢性应激导致的SNS激活与免疫抑制密切相关。-β阻滞剂联合PD-1抑制剂：一项Ib期临床试验（NCT04247828）评估了普萘洛尔联合帕博利珠单抗治疗晚期黑色素瘤患者的安全性与疗效，结果显示ORR达40%，中位PFS达9.8个月，且未增加严重不良反应；-VNS联合ICIs：临床前研究显示，VNS可增加肿瘤浸润CD8+T细胞数量，减少TAMs，联合PD-1抑制剂可显著抑制黑色素瘤生长。目前，VNS联合PD-1抑制剂的I期临床试验正在开展中（NCT04459921）。06靶向NEI轴治疗面临的挑战与未来展望靶向NEI轴治疗面临的挑战与未来展望尽管靶向NEI轴的肿瘤治疗策略已取得显著进展，但将其转化为临床常规治疗仍面临诸多挑战。同时，随着技术的进步，NEI轴靶向治疗也展现出广阔的未来前景。当前面临的主要挑战NEI轴调控的复杂性与异质性NEI轴是一个高度整合的网络，不同肿瘤、不同患者甚至同一肿瘤的不同阶段，NEI轴的调控模式均存在显著差异。例如，乳腺癌以交感神经激活为主，而结直肠癌以副交感神经激活为主；同一肿瘤中，原发灶与转移灶的神经支配密度和免疫微环境也存在差异。这种复杂性与异质性使得“一刀切”的治疗策略难以奏效，亟需开发个体化的NEI轴靶向方案。当前面临的主要挑战生物标志物的缺乏如何筛选对NEI轴靶向治疗敏感的患者是当前的核心难题。理想的生物标志物应包括：①神经标志物（如神经密度、神经递质水平、神经受体表达）；②内分泌标志物（如激素水平、激素受体表达）；③免疫标志物（如T细胞浸润、MDSCs比例、PD-L1表达）。目前，虽有部分研究提示ADRB2高表达、神经密度高与β阻滞剂疗效相关，但仍缺乏大样本、多中心的验证。当前面临的主要挑战药物递送与系统毒性传统全身给药难以实现NEI轴关键位点的精准靶向，且易引起系统性副作用。例如，β阻滞剂可导致心动过缓、低血压；抗胆碱能药物可引起口干、便秘。开发肿瘤微环境响应型递送系统（如纳米载体、细胞载体）是解决这一问题的关键，但其临床转化仍面临成本高、制备工艺复杂等问题。当前面临的主要挑战临床试验设计的优化NEI轴靶向治疗常需联合其他治疗（如化疗、放疗、ICIs），如何设计合理的联合方案（药物选择、剂量、给药顺序）、明确疗效评价指标（OS、PFS、免疫微环境改善）是临床试验设计的重点。此外，NEI轴调控受生活方式（如运动、心理状态）影响较大，如何在临床试验中控制这些混杂因素，也是亟待解决的问题。未来发展方向与展望多组学技术解析NEI轴调控网络单细胞测序、空间转录组、蛋白质组等技术的进步，将有助于揭示肿瘤微环境中“神经-内分泌-免疫”互作的分子机制。例如，通过单细胞RNA测序可鉴定肿瘤微环境中的神经亚型（如感觉神经、交感神经）、免疫细胞亚群（如M1/M2型TAMs、exhaustedT细胞）及其与肿瘤细胞的互作网络；通过空间转录组可明确神经、免疫、肿瘤细胞的空间分布关系，为精准靶向提供依据。未来发展方向与展望个体化NEI轴靶向治疗策略基于多组学数据，建立“肿瘤-神经-免疫”分子分型，为不同患者制定个体化治疗方案。例如，对于ADRB2高表达、神经密度高的乳腺癌患者，可采用β阻滞剂联合内分泌