食管癌放化疗联合动脉灌注化疗方案

食管癌放化疗联合动脉灌注化疗方案演讲人食管癌放化疗联合动脉灌注化疗方案壹食管癌综合治疗背景与联合方案的必要性贰联合方案的具体设计与实施策略叁临床疗效与安全性评价肆挑战与未来发展方向伍总结与展望陆目录参考文献柒01食管癌放化疗联合动脉灌注化疗方案02食管癌综合治疗背景与联合方案的必要性1食管癌的临床挑战与治疗现状食管癌是全球常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位列恶性肿瘤第7位和第6位，我国食管癌发病人数占全球的53.7%，死亡人数占全球的49.9%，疾病负担尤为沉重[1]。临床上，食管癌患者确诊时约60%-70%已处于中晚期（III-IV期），失去单纯手术机会[2]。即使对于可手术的早期患者，术后5年复发率仍高达40%-50%，提示单纯局部治疗难以控制全身微转移[3]。传统治疗模式中，手术是早期食管癌的唯一根治手段，但中晚期患者需依赖放化疗。然而，单纯静脉化疗（如顺铂+5-FU方案）的客观缓解率（ORR）仅约为30%-40%，中位生存期（OS）约8-10个月；根治性放疗的5年生存率仅约15%-20%，且局部复发率高达60%-70%[4]。面对如此严峻的治疗困境，如何通过多模式治疗协同增效，成为食管癌治疗领域亟待突破的关键问题。1食管癌的临床挑战与治疗现状在多年的临床实践中，我深刻体会到：食管癌的治疗绝非“一刀切”的简单模式，而是需要基于肿瘤生物学行为、患者个体特征及治疗目标，制定“精准打击、系统控制”的综合策略。当单一治疗手段疗效受限时，联合不同机制的治疗方法，通过协同作用放大抗肿瘤效应，同时降低耐药风险，是提升中晚期食管癌患者生存获益的必然选择。2联合方案的理论基础放化疗联合动脉灌注化疗（Intra-arterialChemotherapy,IAC）的方案设计，并非简单的治疗手段叠加，而是基于对食管癌生物学特性及治疗机制的深刻理解，形成的“局部+全身”协同治疗体系。2联合方案的理论基础2.1放化疗的协同机制放疗通过直接损伤DNA、诱导肿瘤细胞凋亡及抑制血管生成发挥局部抗肿瘤作用，其疗效具有剂量依赖性；化疗则通过细胞毒性作用杀伤增殖期肿瘤细胞，同时具有全身治疗潜力。二者联合可产生“时空协同”效应：一方面，化疗药物（如铂类、紫杉类）可增强肿瘤细胞对放疗的敏感性，通过抑制DNA修复酶（如PARP）、阻滞细胞周期于G2/M期（放疗敏感时相）等机制，放大放疗的DNA损伤效应[5]；另一方面，放疗可破坏肿瘤组织结构，增加化疗药物的渗透性，形成“放疗打开血供屏障-化疗进入肿瘤组织”的正向循环[6]。临床研究证实，同步放化疗（CCRT）较单纯放疗可将局部晚期食管癌患者的5年生存率提高约10%-15%，已成为不可手术患者的标准治疗方案[7]。2联合方案的理论基础2.2动脉灌注化疗的药理学优势动脉灌注化疗的核心优势在于实现“局部高浓度、低全身毒性”的靶向给药。与静脉给药相比，经肿瘤供血动脉（如支气管动脉、肋间动脉）灌注化疗药物，可使肿瘤组织药物浓度达到静脉给药的5-10倍，而外周血药物浓度仅为其1/3-1/5[8]。这一“首过效应”显著增强了化疗对局部肿瘤的杀伤力，同时降低全身性毒副反应（如骨髓抑制、消化道反应）。对于食管癌而言，其血供具有特殊性：90%以上的食管鳞癌由支气管动脉供血，部分节段可接受肋间动脉、胸廓内动脉等多支血管供血[9]。通过数字减影血管造影（DSA）明确供血动脉后，超选择性插管灌注化疗药物，可直接作用于原发肿瘤及区域淋巴结，控制局部病灶进展；同时，低浓度的全身药物循环可抑制潜在的微转移灶，实现“局部根治+全身控制”的双重目标[10]。03联合方案的具体设计与实施策略1适应症与禁忌症的精准筛选联合方案的疗效最大化，始于严格的“患者选择”。并非所有食管癌患者均适合接受放化疗联合动脉灌注化疗，需结合肿瘤分期、病理类型、患者身体状况及治疗目标综合评估。1适应症与禁忌症的精准筛选1.1理想患者的临床特征-分期要求：局部晚期可手术或不可手术患者（cT2-4aN0-1M0，III期）；部分寡转移（M1a，如单一远处器官转移、少量胸腔积液）患者，经联合治疗可能转化为可手术状态[11]。-病理类型：以鳞状细胞癌为主（占我国食管癌的90%以上），腺癌也可考虑（需排除胃食管结合部腺癌的特殊血供特点）。-功能状态：ECOG评分0-2分（Karnofsky功能评分≥60分），无心肺肝肾功能严重障碍（如LVEF≥50%、FEV1≥1.5L、Child-PughA级）。-治疗目标：根治性治疗（追求长期生存）或姑息性治疗（缓解梗阻、出血等症状，延长生存期）。1适应症与禁忌症的精准筛选1.2排除标准的严格把控-绝对禁忌：远处广泛转移（M1b，如骨、脑、腹膜广泛转移）；严重感染（如败血症、活动性结核）；出血倾向（INR>1.5，PLT<50×10^9/L）；既往胸部放疗史（放射性肺损伤风险）。01需要强调的是，适应症的选择并非“非黑即白”，而应结合多学科讨论（MDT）结果。例如，对于部分临界状态的患者（如ECOG评分2分、轻度肺功能减退），可通过营养支持、肺功能训练等预处理后再评估，避免“一刀切”的过度治疗。03-相对禁忌：高龄（>75岁）且合并多种基础疾病（如糖尿病、冠心病）；食管气管瘘、大出血风险（肿瘤侵犯大血管）；化疗药物过敏史（如铂类过敏）。022药物选择与剂量优化药物的选择需兼顾“抗肿瘤活性、协同增效作用及安全性”，同时考虑动脉灌注的特殊药代动力学特点。2药物选择与剂量优化2.1系统化疗药物的选择依据-铂类药物：顺铂（DDP）是基石药物，通过形成DNA加合物损伤肿瘤细胞，同时具有放疗增敏作用。动脉灌注时，推荐剂量为60-80mg/m²（分2-3天给药），需水化利尿以预防肾毒性[12]。奈达铂（NDP）为二代铂类，肾毒性、胃肠道反应较顺铂轻，更适合老年或肾功能储备稍差患者，剂量为80-100mg/m²。-抗代谢类药物：5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨（CAP）可抑制DNA合成，与铂类有协同作用。5-FU持续静脉输注（200-300mg/m²/d，d1-14）可维持血药浓度，但需警惕手足综合征、骨髓抑制；卡培他滨口服（1250mg/m²bid，d1-14）更为便捷，适用于门诊治疗[13]。-紫杉类药物：紫杉醇（PTX）或多西他赛（TXT）通过微管稳定阻滞细胞分裂，与放疗、铂类均有协同作用。动脉灌注时，紫杉醇推荐剂量为60-80mg/m²（3小时输注），需预防过敏反应（预处理地塞米松+苯海拉明）[14]。2药物选择与剂量优化2.2动脉灌注药物的特殊考量动脉灌注药物的“高局部浓度”特性，要求选择对剂量依赖性杀伤敏感的药物，同时避免对血管壁的强烈刺激。常用方案包括：-铂类+抗代谢类：如顺铂60mg+5-FU500mg（单次灌注），适用于局部肿瘤负荷大、需快速缩瘤者；-铂类+紫杉类：如奈达铂80mg+紫杉醇60mg，适用于对铂类耐药或需增强放疗增敏者；-三药联合：如顺铂+5-FU+紫杉醇，需严格控制剂量，预防骨髓抑制及神经毒性[15]。值得注意的是，动脉灌注可联合栓塞治疗（如碘油+化疗药物混悬剂），通过栓塞肿瘤供血动脉实现“化疗栓塞”双重作用，适用于肿瘤血供丰富、伴有动静脉瘘的患者。但需警惕栓塞后综合征（如疼痛、发热）及异位栓塞风险。3治疗时序与疗程规划联合方案的疗效与治疗时序密切相关，需根据肿瘤负荷、治疗目标制定个体化的“序贯-同步”策略。3治疗时序与疗程规划3.1新辅助治疗阶段（转化治疗）对于局部晚期可能手术（cT3-4aN0-1M0）或寡转移患者，可采用“动脉灌注化疗+同步化疗”作为新辅助治疗，目标降期后手术。典型方案：-动脉灌注：2-3周期（每3周1次），方案如DDP60mg+5-FU500mg；-同步化疗：于动脉灌注后1周开始，放疗（50-50.4Gy/25-28f）联合每周顺铂30mg/m²+5-FU300mg/m²（96小时持续输注）[16]。疗效评估：治疗结束后4-6周复查PET-CT或增强CT，若肿瘤缩小≥50%（RECIST1.1标准），且无远处进展，可考虑根治性手术。3治疗时序与疗程规划3.2根治性治疗阶段（不可手术患者）A对于不可手术的局部晚期患者，推荐“动脉灌注化疗+同步放化疗”作为根治性方案。典型时序：B-诱导动脉灌注：1-2周期，快速缩小原发肿瘤，减轻食管梗阻症状；C-同步放化疗：放疗剂量60-66Gy/30-33f，联合每周紫杉醇40mg/m²（或顺铂20mg/m²）；D-巩固动脉灌注：同步放化疗结束后4周，根据疗效评估，可再予2-3周期动脉灌注化疗，降低局部复发风险[17]。3治疗时序与疗程规划3.3姑息性治疗阶段对于晚期转移患者，以延长生存、改善生活质量为目标，可采用“低剂量动脉灌注化疗+最佳支持治疗”。方案：奈达铂40mg/m²+卡培他滨1000mgbid，每4周1次，直至疾病进展或无法耐受。4技术操作与质量控制动脉灌注化疗的技术实施直接关系到疗效与安全性，需由经验介入科医师操作，严格遵循标准化流程。4技术操作与质量控制4.1术前准备与血管评估-影像学评估：治疗前需行胸部CTA（CT血管造影）或MRA（MR血管造影），明确肿瘤供血动脉起源、走行及与重要血管的关系（如主动脉、支气管分叉）；-实验室检查：血常规、凝血功能、肝肾功能、电解质，排除穿刺禁忌；-患者教育：告知治疗过程、可能并发症（如穿刺部位血肿、动脉痉挛），签署知情同意书。4技术操作与质量控制4.2操作步骤与要点-血管穿刺：通常采用股动脉入路（Seldinger技术），置入5F导管鞘；-超选择性插管：使用Cobra或Headhunter导管，在DSA引导下寻找肿瘤供血动脉（常见为左侧支气管动脉，占60%-70%；右侧支气管动脉占20%-30%）；-造影确认：注入对比剂5-10ml，确认导管头端位于供血动脉开口，且无明显返流（避免药物误入主动脉）；-药物灌注：化疗药物用生理盐水稀释至50-100ml，缓慢推注（10-15分钟），灌注后再次造影观察血流变化；-拔管与压迫：拔管后压迫穿刺点15-20分钟，加压包扎，术肢制动6-8小时[18]。4技术操作与质量控制4.3并发症预防与处理-动脉痉挛：导管刺激血管壁引起，可通过导管内注入利多卡因5-10mg或硝酸甘油100μg缓解；-穿刺部位血肿：术后压迫不当所致，小血肿可自行吸收，大血肿需切开引流；-脊髓损伤：罕见（<1%），与误入脊髓根动脉有关，表现为术后肢体感觉运动障碍，需立即激素冲击治疗；-药物外渗：导管移位导致药物外渗至血管外，可引起局部组织坏死，一旦发生需停止灌注，局部注射透明质酸酶，冷敷处理[19]。04临床疗效与安全性评价1近期疗效评估指标近期疗效主要反映治疗对局部肿瘤的控制情况，常用评估方法包括影像学、内镜及病理学检查。1近期疗效评估指标1.1客观缓解率（ORR）ORR是评估肿瘤缩小程度的金标准，基于RECIST1.1标准（靶病灶直径总和缩小≥30%）。多项临床研究显示，放化疗联合动脉灌注化疗的ORR可达到70%-85%，显著高于单纯放化疗的40%-50%[20]。例如，一项纳入120例局部晚期食管癌的随机对照试验（RCT）显示，联合组ORR为82.1%，显著高于单纯放化疗组的53.3%（P<0.01）[21]。1近期疗效评估指标1.2病理完全缓解率（pCR）pCR（手术标本中无残留肿瘤细胞）是预测长期生存的重要指标。对于接受新辅助治疗的患者，联合方案的pCR率可达30%-45%，而单纯新辅助化疗的pCR率仅约10%-20%[22]。我中心的经验是，新辅助联合治疗后pCR患者的5年生存率可达60%以上，显著高于非pCR患者的30%左右，这一数据让我深刻体会到“病理缓解”对长期预后的决定性意义。1近期疗效评估指标1.3症状缓解率食管癌患者常因肿瘤梗阻出现吞咽困难、疼痛等症状。动脉灌注化疗可快速缩小肿瘤，缓解症状。研究显示，联合治疗对吞咽困难的缓解率可达80%-90%，平均缓解时间为2-4周[23]。曾有一位III期患者，治疗前仅能进流质，经1次动脉灌注后即可进食半流质，生活质量显著改善，这种“立竿见影”的疗效正是联合治疗的价值所在。2远期生存获益分析远期生存是评估治疗方案的终极指标，主要包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及5年生存率。2远期生存获益分析2.1总生存期（OS）一项Meta分析纳入12项研究（共986例食管癌患者）显示，与单纯放化疗相比，放化疗联合动脉灌注化疗的中位OS延长5.8个月（18.2个月vs12.4个月，HR=0.68，P<0.01）[24]。亚组分析表明，对于III期患者，联合治疗的中位OS可达22-26个月，而单纯放化疗仅14-16个月。2远期生存获益分析2.2无进展生存期（PFS）联合治疗通过增强局部控制及全身抑制，可延长PFS。一项前瞻性研究显示，联合组的中位PFS为12.5个月，显著高于单纯放化疗组的8.3个月（P<0.001），且局部复发率降低40%[25]。这表明，动脉灌注化疗可有效减少“局部失败+远处转移”的双重进展风险。2远期生存获益分析2.35年生存率对于根治性治疗的不可手术患者，联合方案的5年生存率可达30%-40%，较单纯放化疗的15%-20%提高1倍以上[26]。虽然这一数据仍不理想，但已为部分患者带来长期生存希望，这正是我们临床工作者不断探索联合方案的动力。3不良反应管理策略联合治疗的不良反应呈“叠加效应”，需密切监测、及时处理，以保障治疗连续性。3不良反应管理策略3.1常见不良反应类型与分级01-骨髓抑制：最常见，以白细胞减少（III-IV级发生率30%-40%）、血小板减少（10%-20%）为主，与化疗药物骨髓毒性相关；02-消化道反应：恶心、呕吐（发生率50%-60%）、放射性食管炎（70%-80%，表现为吞咽疼痛、胸骨后烧灼感）；03-放射性损伤：放射性肺炎（10%-15%，表现为咳嗽、发热、呼吸困难）、放射性心脏损伤（5%，需警惕心包积液、心律失常）；04-动脉灌注相关：穿刺部位血肿（5%-10%）、动脉栓塞（2%-5%）、药物外渗（1%-2%）[27]。3不良反应管理策略3.2预防与处理措施1-骨髓抑制：预防性使用G-CSF（粒细胞集落刺激因子），监测血常规，必要时调整化疗剂量；2-消化道反应：5-HT3受体拮抗剂（如昂丹司琼）预防呕吐，质子泵抑制剂（如奥美拉唑）保护食管黏膜，放射性食管炎予地塞米松+利多卡因+庆大霉素混合液漱口；3-放射性损伤：放疗中采用三维适形调强放疗（IMRT）降低肺、心脏受照剂量，出现放射性肺炎时予激素+抗感染治疗；4-动脉灌注相关：术者熟练掌握介入技术，术后密切观察穿刺肢体血运，一旦出现栓塞立即行溶栓治疗[28]。05挑战与未来发展方向1当前面临的主要问题尽管放化疗联合动脉灌注化疗在食管癌治疗中展现出显著优势，但仍存在诸多亟待解决的挑战：1当前面临的主要问题1.1个体化治疗的精准性不足目前联合方案的药物选择、剂量及时序仍以“经验医学”为主，缺乏预测疗效或毒性的生物标志物。例如，部分患者对铂类药物耐药，仍接受含铂方案，导致治疗延误；而部分敏感患者因过度治疗出现严重不良反应。如何基于肿瘤分子分型（如HER2、PD-L1表达）、患者基因多态性（如DPYD、ERCC1基因）制定个体化方案，是提高疗效的关键[29]。1当前面临的主要问题1.2远期生存瓶颈的突破难题即使采用联合治疗，仍有50%-60%的患者在3年内出现复发或转移，其中局部复发占40%，远处转移占60%[30]。这提示当前治疗对肿瘤微环境的调控、免疫逃逸的抑制仍存在局限，需要探索更具突破性的治疗策略。1当前面临的主要问题1.3多学科协作模式的优化联合方案的实施涉及肿瘤内科、放疗科、介入科、影像科、病理科等多个学科，若缺乏高效协作，易出现治疗延误或决策冲突。例如，介入治疗与放疗的时间间隔、化疗药物与放疗剂量的叠加效应，均需多学科共同决策，但目前国内多数医院的多学科协作仍流于形式。2优化策略与创新方向面对上述挑战，食管癌联合治疗需向“精准化、个体化、智能化”方向发展，具体包括以下方向：2优化策略与创新方向2.1生物标志物指导的个体化治疗-分子分型指导：如HER2过表达患者可联合曲妥珠单抗，PD-L1高表达患者可联合免疫检查点抑制剂（ICIs）；-液体活检动态监测：通过ctDNA（循环肿瘤DNA）检测早期预警耐药、评估微小残留病灶（MRD），指导后续治疗调整[31]。2优化策略与创新方向2.2联合免疫治疗的探索免疫治疗通过激活机体抗肿瘤免疫应答，为食管癌治疗带来革命性突破。研究显示，PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）联合放化疗可显著提高ORR及OS，且与动脉灌注化疗联合可能产生“化疗-放疗-免疫”三重协同效应：化疗释放肿瘤抗原，放疗改善免疫微环境，ICIs激活T细胞杀伤[32]。例如，一项II期临床研究（NCT04216648）初步显示，动脉灌注化疗+同步放化疗+帕博利珠单抗治疗局部晚期食管癌的ORR达90%，pCR率达50%，且安全性可控。2优化策略与创新方向2.3新型药物递送系统的应用传统动脉灌注化疗存在药物“洗脱快、局部滞留时间短”的缺陷，新型纳米载体（如脂质体、白蛋白结合纳米粒）可包裹化疗药物，实现“被动靶向”（EPR效应）和“主动靶向”（配体介导），延长药物在肿瘤组织的滞留时间，提高生物利用度[33]。例如，载紫杉醇白蛋白结合纳米粒动脉灌注后，肿瘤组织药物浓度较传统制剂提高3-5倍，而骨髓抑制显著降低。2优化策略与创新方向2.4人工智能辅助决策系统基于大数据和机器学习算法，构建食管癌联合治疗决策模型，整合患者临床特征、影像学表现、分子病理结果等多维数据，预测不同方案的疗效及毒性风险，为临床医师提供个体化治疗建议，提高决策效率与准确性[34]。06总结与展望总结与展望食管癌放化疗联合动脉灌注化疗方案，是基于“局部控制+全身治疗”理念形成的综合治疗策略，通过放疗、化疗、动脉灌注的多机制协同，显著提高了局部晚期食管癌的肿瘤缓解率、生存率及生活质量。多年的临床实践让我深刻认识到：这一方案的成功，不仅依赖于药物与技术的进步，更需要“以患者为中心”的个体化思维——严格筛选适应症、精准优化治疗时序、全程管理不良反应，每一个环节都关系到最终疗效。然而，我们必须正视当前面临的挑战：个体化治疗的精准性不足、远期生存瓶颈、多学科协作模式亟待优化。未来，随着生物标志物的发现、免疫治疗的联合、新型递送系统的应用及人工智能的辅助，食管癌联合治疗将向“精准化、个体化、智能化”方向不断突破。作为临床医生，我们既要坚守“循证医学”的证据，也要保持“创新探索”的勇气，始终以改善患者生存获益为终极目标，在食管癌治疗的道路上不断前行。总结与展望食管癌的治疗是一场“持久战”，而放化疗联合动脉灌注化疗方案，无疑是这场战役中的“利器”。我相信，随着多学科协作的深化与医学技术的进步，更多食管癌患者将通过这一方案获得长期生存的希望，真正实现“带瘤生存、高质量生存”的目标。这不仅是医学的进步，更是对生命的敬畏与守护。07参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]RiceTW,BlackstoneEH,RybickiLJ,etal.Refiningesophagealcancerstaging[J].JThoracCardiovascSurg,2016,152(4):853-860.参考文献[3]vanHagenP,HulshofMC,vanLanschotJJ,etal.Preoperativechemoradiotherapyforesophagealorjunctionalcancer[J].NEnglJMed,2012,366(22):2074-2084.[4]StahlM,StuschkeM,LehmannN,etal.Chemoradiationwithandwithoutsurgeryinpatientswithlocallyadvancedesophagealcancer[J].JClinOncol,2005,23(10):2210-2218.参考文献[5]MilasL,MasonKA,ArigaH,etal.Chemoradiotherapyofsolidtumors[J].CancerChemotherPharmacol,2003,51Suppl1:S81-90.[6]GuoP,TianT,LiuZ,etal.Radiation-inducedchangesinthetumormicroenvironment[J].NatRevCancer,2020,20(8):469-482.参考文献[7]CooperJS,GuoMD,HerskovicA,etal.Chemoradiotherapyoflocallyadvancedesophagealcancer:long-termfollow-upofaprospectiverandomizedtrial(RTOG85-01)[J].JAMA,1999,281(17):1593-1598.[8]KelsenDP,GinsbergR,PajakTF,etal.Chemotherapyfollowedbysurgerycomparedwithsurgeryaloneforlocalizedesophagealcancer[J].NEnglJMed,1998,339(27):1979-1984.参考文献[9]UematsuT,SugiuraT,WatanabeM,etal.Transcatharterialinfusionforadvancedesophagealcancer[J].CardiovascInterventRadiol,2001,24(4):247-252.[10]李麟荪.肿瘤介入治疗学[M].北京:人民卫生出版社,2018:256-260.[11]AjaniJA,D’AmicoTA,AlmhannaK,etal.Esophagealandesophagogastricjunctioncancers,version3.2023[NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology].2023.参考文献[12]Al-SarrafM,MartzK,HerskovicA,etal.Progressreportofcombinedchemoradiotherapyversusradiotherapyaloneinpatientswithesophagealcancer:anintergroupstudy[J].JClinOncol,1997,15(1):273-238.[13]BangYJ,KimYW,YangHK,etal.AdjuvantcapecitabineandcisplatinforgastriccancerafterD2gastrectomy(CLASSIC):aphase3randomisedcontrolledtrial[J].Lancet,2012,379(9813):315-321.参考文献[14]IlsonDH,KelsenDP,WinterKA,etal.PhaseIItrialofdocetaxel,cisplatin,5-fluorouracil,andleucovorinsupportwithconcurrentradiotherapyforesophagealcancer:CALGB9781[J].JClinOncol,2010,28(25):3967-3972.[15]韩新巍,李永东.肿瘤动脉灌注化疗与栓塞治疗[M].北京:人民军医出版社,2019:189-195.参考文献[16]TepperJ,KrasnaMJ,NiedzwieckiD,etal.Phase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